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1、(10)授权公告号 CN 103028147 B (45)授权公告日 2014.04.16 CN 103028147 B (21)申请号 201110302890.8 (22)申请日 2011.10.09 A61L 29/06(2006.01) A61L 29/14(2006.01) B29C 53/14(2006.01) (73)专利权人 上海市儿童医院 地址 200040 上海市静安区北京西路 1400 弄 24 号 专利权人 东华大学 (72)发明人 陈方 王璐 尚亚峰 王文祖 周君梅 王富军 (74)专利代理机构 上海天翔知识产权代理有限 公司 31224 代理人 王裕 (54) 发明。
2、名称 一种纤维基非编织生物降解输尿管支架管及 其制备方法 (57) 摘要 本发明属于生物工程学技术领域， 具体 涉及一种纤维基非编织生物降解输尿管支架 管及其制备方法。本发明公开了一种纤维基 非编织生物降解输尿管支架管， 其特征在于 其 为 30-100dtex/8-24f 的 PGA 复 丝 纤 维 和 30-100dtex/8-24f 的 PLGA 复丝纤维构成的 3D 网 格状结构。 本发明的优点是制备工艺简单， 具有较 高的经济效益， 产品同一性好。 支架管的生物相容 性和力学性能好， 降解过程是按时间变化逐步降 解， 降解产物小于 0.1mm3， 可自行排出体外。 (51)Int.C。
3、l. 审查员 唐敏健 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 (10)授权公告号 CN 103028147 B CN 103028147 B 1/1 页 2 1. 一种纤维基非编织生物降解输尿管支架管， 其特征在于其为 30-100dtex/8-24f 的 PGA 复丝纤维和 30-100dtex/8-24f PLGA 复丝纤维构成的 3D 网格状结构， 其中 PLGA 中 PGA 和PLA的比例从95:5到60:40， 所述3D网格状结构为由2-10层30-100dtex/8-24f的PL。
4、GA 复丝纤维和 30-100dtex/8-24f 的 PGA 复丝纤维以 1:1 到 1:10 比例平行缠绕而成的缠绕层 和在缠绕层各层之间纵向排列的不少于 2 根 30-100dtex/8-24f 的 PLGA 复丝纤维组成。 2. 如权利要求 1 所述的纤维基非编织生物降解输尿管支架管， 其特征在于所述纤维基 非编织生物降解输尿管支架管的外径为 1.2mm-6.0mm， 内径 1.0-5.8mm， 壁厚为 80-150 微 米， 长度为 10-65mm。 3. 如权利要求 1 所述的纤维基非编织生物降解输尿管支架管， 其特征在于所述纤维基 非编织生物降解输尿管支架管含有至少有一个末端为环。
5、状结构。 4. 如权利要求 3 所述的纤维基非编织生物降解输尿管支架管， 其特征在于所述环状结 构为猪尾状、 单圈环状或多圈环状。 5. 如权利要求 3 所述的纤维基非编织生物降解输尿管支架管， 其特征在于所述环状结 构直径为 1.0-4.0cm。 6. 如权利要求 3 所述的纤维基非编织生物降解输尿管支架管， 其特征在于所述环状结 构采用了 1.0-4.0wt% 壳聚糖浆液涂覆处理。 7. 如权利要求 1 所述的纤维基非编织生物降解输尿管支架管， 其特征在于所述 PGA 复 丝纤维和/或PLGA复丝纤维含有硫酸钡、 氧化锆、 碳酸铋中之一或它们的任何组合， 其重量 百分比 10%-60%。 。
6、8. 一种权利要求 1 所述纤维基非编织生物降解输尿管支架管的制备方法， 包括下列步 骤 ： a) 纤维原料的准备 ： PGA 和 PLGA 切片原料， 其中 PLGA 中 PGA 和 PLA 的比例从 95:5 到 60:40， 经熔融纺丝工艺制备 30-100dtex/8-24f 的 PGA 复丝纤维和 30-100dtex/8-24f 的 PLGA 复丝纤维 ； b)支架管的制备 ： 缠丝机或静电纺丝缠绕法， 将步骤a） 的30-100dtex/8-24f的PGA复 丝纤维和 30-100dtex/8-24f 的 PLGA 复丝纤维以 1:1 到 1:10 比例平行缠绕于芯模上， 缠绕 。
7、层数为 2-10 层， 在缠绕层各层之间纵向排列不少于 2 根 30-100dtex/8-24f 的 PLGA 复丝纤 维 ； c) 支架管的定型 ： 在 110-280真空烘箱中定型 30-1800 秒， 将支架管从芯模上退下， 支架管的两端或一端分别插入直径小于支架管内径的小段芯模， 绕直径为 1.0-4.0cm 的聚 四氟乙烯实心棒一圈， 110-280真空烘箱中定型 30-1800 秒， 使支架管两端保持圆环形 状， 完成后用 1.0-4.0wt% 壳聚糖浆液涂覆两环状末端， 自然晾干， 在 -50中冷冻干燥 2-3 小时。 9. 如权利要求 8 所述的制备方法， 其特征在于所述步骤 。
8、b 中芯模直径为 1.0-5.8mm。 权 利 要 求 书 CN 103028147 B 2 1/4 页 3 一种纤维基非编织生物降解输尿管支架管及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于生物工程学技术领域， 具体涉及一种纤维基非编织生物降解输尿管支 架管及其制备方法。 背景技术 0002 目前应用的输尿管支架管的主要成分是不可吸收的聚氨甲酸乙酯、 硅橡胶和金属 材料， 在术后需要再次手术取出， 组织相容性差。容易形成结石、 感染、 出血和组织损伤。如 果支架管长期放置会造成严重的后果， 如肾功能丧失甚至需要切除肾脏。并且需要二次手 术去除留置的支架管。给患者造成身体、 精神、 经济上的多重。
9、损害， 特别是儿童病人需要行 全麻后拔出。 0003 输尿管支架管设计的重点是原材料、 表面特性、 外形设计等方面， 理想的输尿管支 架应该具备的特性有以下几点 ： 生物学相容性良好 ； 具有一定的抗压和抗拉伸特性， 能够 抵抗输尿管的压力和蠕动， 保持输尿管通畅 ； 质地柔软， 表面光滑不易结石沉积 ； 可以自行 吸收或排出， 不需二次手术拔出支架。 因此， 研制一种不需要拔管而能自行降解的支架管具 有重要的临床应用价值。目前国内外已经有很多相关支架管的报道。但是由于输尿管的具 体特性， 目前为止， 尚没有一种可以应用到临床的可降解支架管。 0004 通过查找国内和国际相关专利发现国内和国际。
10、有一些相关的可降解输尿管支架 管的专利。主要制作工艺可分为非编织型和编织型两种。其中 Lumiaho 等用聚乳酸 (PLA) 制成的自膨胀、 螺旋形输尿管支架进行原位植入实验， 发现支架在保证尿流通畅的前提下 避免了膀胱输尿管返流， 未发现被感染区域， 疗效优于传统的双 J 管。该支架具有良好的生 物相容性， 但是降解时间过慢， 在动物体内降解 12 周时， 输尿管和膀胱内仍存在支架碎片。 0005 Ben Chow(WO 2010093427) 优化以 PLGA 为主要成分支架管壁设计， 将整个管壁分 成三层， 分别采用不同的降解材料， 在动物实验中取得了比较满意的效果， 术后没有发现输 尿。
11、管梗阻。 但是制作过程复杂， 制作工艺的重复性差， 制成的输尿管支架管物理化学特性差 别较大， 有些支架管在植入体内一周即完全降解， 而有些支架管六周后尚未完全降解。 0006 侯宇川将PLGA(8020)材料制备成管形支架， 并进行输尿管支架植入动物实验， 支架材料降解并随尿流排出体外， 输尿管局部炎症可消退， 支架引流效果好， 未对肾脏排 泄、 分泌功能及输尿管的动力学性能造成影响。 但是支架管管壁的结构无法达到统一， 制备 的输尿管支架管的管壁厚度和材料密度不均匀， 在降解时可能会出现较大的碎片或者断裂 为数个较大的片段， 对输尿管的通畅造成影响。 0007 还有其他一些专利都是在输尿管。
12、支架管原料组成上进行轻微变化， 用挤出或其他 加工方法加工成为输尿管支架管， 整体设计和侯宇川相似。美国朴利美帝有限公司 2006 年 的专利涉及了可降解纤维， 但是他们只是简单的将可降解纤维编织成网状， 由于材料的机 械性能差， 所以又加用相应的可吸收材料进行涂覆， 不能克服可降解支架管的传统弊病， 降 解过程不受控制， 可能造成输尿管的梗阻， 引起输尿管病变。 0008 陈南梁等以 PGA 为材料采用编织方法制备管形支架 (CN 101695582A)， 具有仿生 说 明 书 CN 103028147 B 3 2/4 页 4 输尿管的表观形态， 支架降解完全。编织支架内径为 3.05mm，。
13、 管壁具有良好通透性， 同时具 有良好生物相容性， 有利于细胞的粘附和生长。但支架在修复过程中由于降解材料单一， 降解速度一致使管道整体降解导致输尿管支架解体进而形成较大的支架碎片， 造成新的堵 塞。 发明内容 0009 本发明所要解决的技术问题是针对现有可降解输尿管支架管所存在的降解造成 的输尿管梗阻问题。 0010 为此， 本发明公开了一种纤维基非编织生物降解输尿管支架管， 其特征在于其为 30-100dtex/8-24f 的 PGA 复丝纤维和 30-100dtex/8-24f 的 PLGA 复丝纤维构成的 3D 网格 状结构， 其中 PGA 和 PLA 的比例从 95 5 到 60 4。
14、0。 0011 在一些实施例中， 所述 3D 网格状结构为由 2-10 层 30-100dtex/8-24f 的 PGA 复丝 纤维和 30-100dtex/8-24f 的 PLGA 复丝纤维以 1 1 到 1 10 比例平行缠绕而成的缠绕 层和在缠绕层各层之间纵向排列的不少于 2 根 30-100dtex/8-24f 的 PLGA 复丝纤维组成。 0012 在一些实施例中， 所述纤维基非编织生物降解输尿管支架管的外径为 1.2mm-6.0mm， 内径 1.0-5.8mm， 壁厚为 80-150 微米， 长度为 10-65mm。 0013 在一些实施例中， 所述纤维基非编织生物降解输尿管支架管。
15、含有至少有一个末端 为环状结构， 以固定输尿管支架管， 防止其出现移位。所述环状结构为猪尾状、 单圈环状或 多圈环状。环状结构直径为 1.0-4.0cm。 0014 在一些实施例中， 所述环状结构采用了 1.0-4.0wt壳聚糖浆液涂覆处理， 以有利 于细胞的粘附和生长。 0015 在一些实施例中， 所述 PGA 复丝纤维和 / 或 PLGA 复丝纤维含有硫酸钡、 氧化锆、 碳 酸铋或可吸收磷酸盐玻璃材料中之一或它们的任何组合， 其重量百分比 10 -30， 以作 为 X 线显影材料， 便于手术和观察。 0016 另一方面， 本发明还公开了一种纤维基非编织生物降解输尿管支架管的制备方 法， 包。
16、括下列步骤 ： 0017 a) 纤 维 原 料 的 准 备 ： PGA 和 PLGA 切 片 原 料，经 熔 融 纺 丝 工 艺 制 备 PGA(30-100dtex/8-24f) 和 PLGA(30-100dtex/8-24f) 复 丝 纤 维 ； 纺 丝 在 微 型 纺 织 机 进行， 纺丝温度是 255。支架管的制备 ： 缠丝机或静电纺丝缠绕法， 将步骤 a) 的 30-100dtex/8-24f 的 PGA 复丝纤维和 30-100dtex/8-24f 的 PLGA 复丝纤维以 1 1 到 1 10 比例平行缠绕芯模上， 缠绕层数为 2-10 层， 在缠绕层各层之间纵向排列不少于 2 。
17、根 30-100dtex/8-24f 的 PLGA 复丝纤维 ； 0018 b) 支架管的定型 ： 在 110-280真空烘箱中定型 30-1800 秒， 将支架管从芯模上 退下， 支架管的两端或一端分别插入直径小于支架管内径的小段芯模， 绕直径为 1.0-4.0cm 的聚四氟乙烯实心棒一圈， 110-280真空烘箱中定型 30-1800 秒， 使支架管两端保持圆环 形状， 完成后用 1.0-4.0wt壳聚糖浆液涂覆两环状末端， 自然晾干， 在 -50中冷冻干燥 2-3 小时 ； 0019 在一些实施例中， 所述芯模直径为 1.0-5.8mm。 0020 本发明的有益效果 ： 说 明 书 CN。
18、 103028147 B 4 3/4 页 5 0021 (1)支架管的降解随时间呈现梯度降解， 是一个逐步梯度降解。 不同降解时间的纤 维先后开始降解， 避免了同时降解造成的输尿管梗阻的可能。通过调整不同降解时间纤维 的比例和编织密度可以使降解过程可控和程序性 ； 0022 (2) 由于采用纤维材料编织所以降解产物取决于纤维的直径和密度， 本发明支架 管的降解产物小于 0.1mm3； 0023 (3) 由于采用特殊的结构和工艺， 支架管的管壁厚度明显薄于传统的可降解管， 壁 厚为 80-150 微米。传统的支架管壁厚为 300-450 微米。壁厚决定于编织结构及使用材料 的多少， 较少的材料降。
19、解产物更少， 带来的并发症更少。 同时此编织工艺研制的支架管具有 一定的抗压和抗拉伸特性， 能够抵抗输尿管的压力和蠕动 ； 0024 (4)PGA、 PLGA 材料有商业产品可以在市场购买， 支架管的制备工艺简单， 具有较高 的经济效益， 产品的同一性好 ； 0025 产品制备使用的 PGA 和 PLGA 纤维临床应用已经 30 多年， 生物相容性好， 已经得到 美国 FDA 的认证。 附图说明 0026 图 1 为纤维基非编织生物降解输尿管支架管整体示意图。 0027 图 2 为支架管的一种结构， 其中黑色为 PLGA 纤维复丝， 灰色为 PGA 纤维复丝。 0028 图3为支架管横截面结构。
20、示意图， 其中1为纵轴PLGA纤维复丝， 2、 3为纤维复丝缠 绕层。 具体实施方式 0029 以下结合具体实施例， 进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用 于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件或按 照制造厂商所建议的条件。除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟 练人员所熟悉的意义相同。此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于 本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 0030 实施例 1 0031 纤维原料的准备 ： PGA 和 PLGA(PGA PLA 90 10) 切片原料， 经熔融纺丝。
21、工艺 制备PGA(30-100dtex/8-24f)复丝纤维和PLGA(30-100dtex/8-24f)复丝纤维 ； 纺丝在微型 纺织机进行， 纺丝温度是 255。 0032 先将PLGA(30dtex/8f)和PGA(30dtex/8f)复丝纤维以13平行排列， 如图2、 3， 平行缠绕在直径为 1.0mm 的芯棒上， 然后再纵轴方向每隔 120放置一根 PLGA 纤维复丝， 在其外层再按上述方法缠绕一层。总长度为 16.0cm ； 在 210真空烘箱中定型 1min， 然后 将支架管层从芯模上褪下 ； 在初步定型好的支架管的两端分别插入直径小于支架管内径， 长度为3.0cm的芯模， 绕直。
22、径为1.0cm的聚四氟乙烯实心棒一圈， 再进行第二次热定型后退 出， 定型温度 110使支架管两端保持圆环形状。完成后用 1.5wt壳聚糖浆液涂覆两环状 末端， 自然晾干， 在 -50冷冻干燥 2 小时。 0033 获得支架管的内径为 1.0mm， 长度为 11.0cm， 管壁厚度为 0.095mm。压缩支架管直 径 50时的强力为 180.8cN。拉伸断裂强力为 84.5N， 断裂伸长率为 103.5。 说 明 书 CN 103028147 B 5 4/4 页 6 0034 对支架管进行的降解实验， 2 周时拉伸强力保持率为 73.9， 6 周时完全降解， 降 解产物小于 1mm3。 003。
23、5 实施例 2 0036 纤 维 原 料 的 准 备 ： PGA 和 PLGA(PGA PLA 95 5) 切 片 原 料 ( 其 中 加 入质量比为 10-20的硫酸钡 )， 经熔融纺丝工艺制备 PGA(30-100dtex/8-24f) 和 PLGA(30-100dtex/8-24f) 复丝纤维 ； 纺丝在微型纺织机进行， 纺丝温度是 255。先将 PLGA(30dtex/8f) 和 PGA(30dtex/8f) 复丝纤维以 1 5 平行排列， 如图 2、 3， 平行缠绕在 直径为 3.0mm 的芯棒上， 然后再纵轴方向每隔 90放置一根 PLGA 纤维复丝， 在其外层再按 上述方法缠绕一。
24、层。总长度为 44.0cm ； 在 210真空烘箱中定型 15min， 然后将支架管层从 芯模上褪下 ； 在初步定型好的支架管的两端分别插入直径小于支架管内径， 长度为 9.5cm 的芯模， 绕直径为 2.5cm 的聚四氟乙烯实心棒一圈， 再进行第二次热定型后退出， 定型温度 110使支架管两端保持圆环形状。完成后用 2.5wt壳聚糖浆液涂覆两环状末端， 自然晾 干， 在 -50冷冻干燥 2 小时。 0037 获得支架管的内径为 3.0mm， 长度为 27.5cm， 管壁厚度为 0.095mm。压缩支架管直 径 50时的强力为 191.2cN。拉伸断裂强力为 96.1N， 断裂伸长率为 105。
25、.4。 0038 对支架管进行的降解实验， 2 周时拉伸强力保持率为 79.5， 6 周时完全降解， 降 解产物小于 1mm3。 0039 实施例 3 0040 纤 维 原 料 的 准 备 ： PGA 和 PLGA(PGA PLA 60 40) 切 片 原 料 ( 其 中 加 入 质 量 比 为 30 的 硫 酸 钡 )， 经 熔 融 纺 丝 工 艺 制 备 PGA(30-100dtex/8-24f) 和 PLGA(30-100dtex/8-24f) 复丝纤维 ； 纺丝在上海天清生物材料有限公司自制的微型纺织 机进行， 纺丝温度是 255。 0041 先在编织机上将 PLGA(30dtex/8。
26、f) 和 PGA(30dtex/8f) 复丝纤维以 1 5 平行排 列， 如图 2、 3， 平行缠绕在直径为 5.8mm 的芯棒上， 然后再纵轴方向每隔 90放置一根 PLGA 纤维复丝， 在其外层再按上述方法缠绕一层。 然后安装上述方法共缠绕4层纤维复丝。 总长 度为 65.0cm ； 在 210真空烘箱中定型 30min， 然后将支架管层从芯模上褪下 ； 在初步定型 好的支架管的两端分别插入直径小于支架管内径， 长度为 12.5cm 的芯模， 绕直径为 4.0cm 的聚四氟乙烯实心棒一圈， 再进行第二次热定型后退出， 定型温度 110使支架管两端保持 圆环形状。完成后用 2.5wt壳聚糖浆。
27、液涂覆两环状末端， 自然晾干， 在 -50冷冻干燥 3 小时。 0042 获得支架管的内径为 5.8mm， 长度为 44cm， 管壁厚度为 0.153mm。压缩支架管直径 50时的强力为 297.5cN。拉伸断裂强力为 150.3N， 断裂伸长率为 103.7。 0043 对支架管进行的降解实验， 2 周时拉伸强力保持率为 80.5， 6 周时完全降解， 降 解产物小于 1mm3。 0044 本发明的范围不受所述具体实施方案的限制， 所述实施方案只作为阐明本发明各 个方面的单个例子， 本发明范围内还包括功能等同的方法和组分。 实际上， 除了本文所述的 内容外， 本领域技术人员参照上文的描述和附图可以容易地掌握对本发明的多种改进。所 述改进也落入所附权利要求书的范围之内。 上文提及的每篇参考文献皆全文列入本文作为 参考。 说 明 书 CN 103028147 B 6 1/3 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103028147 B 7 2/3 页 8 图 2 说 明 书 附 图 CN 103028147 B 8 3/3 页 9 图 3 说 明 书 附 图 CN 103028147 B 9 。