基于酰腙键的可注射高分子水凝胶、其制备方法及高分子水凝胶注射剂.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810203162.3 (22)申请日 2018.03.13 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 李自伊 李志勇 陈永明 刘利新 林思羽 梁家升 (74)专利代理机构 北京集智东方知识产权代理 有限公司 11578 代理人 陈亚斌 关兆辉 (51)Int.Cl. A61L 27/26(2006.01) A61L 27/52(2006.01) A61L 27/20(2006.01) A61L 27/18(2006。

2、.01) A61L 27/16(2006.01) (54)发明名称 基于酰腙键的可注射高分子水凝胶、 其制备 方法及高分子水凝胶注射剂 (57)摘要 本发明涉及水凝胶制备领域， 特别是涉及基 于酰腙键的可注射高分子水凝胶、 其制备方法及 高分子水凝胶注射剂。 基于酰腙键的可注射高分 子水凝胶原料包括： 修饰酰肼基的多糖类聚合物 得到的组分一， 和修饰醛基的聚乙烯醇、 端羟基 聚乙二醇、 和/或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧 化乙烯得到的组分二； 组分一和组分二的添加质 量比例满足： 酰肼基取代度/醛基取代度的范围 为20-80， 水溶剂余量。 本发明组分一与组分二 预聚物混合好的几分钟内， 具有。

3、非常高的流动 性， 可立即注射到特定模具或位置成型； 若将组 分一和组分二的预聚物混合凝胶化以后， 仍然具 有可注射性； 组分一和组分二均具有非常优秀的 组织相容性； 组分一和组分二混合后呈现一定的 流动性。 权利要求书1页 说明书9页 附图2页 CN 108478867 A 2018.09.04 CN 108478867 A 1.一种基于酰腙键的可注射高分子水凝胶， 其特征在于， 其原料包括： 修饰酰肼基的多 糖类聚合物得到的组分一， 和修饰醛基的聚乙烯醇、 端羟基聚乙二醇、 和/或聚氧化乙烯-聚 氧化丙烯-聚氧化乙烯得到的组分二； 所述组分一和所述组分二的添加质量比例满足： 酰肼 基取代度。

4、/醛基取代度的范围为20-80， 水溶剂余量。 2.如权利要求1所述的基于酰腙键的可注射高分子水凝胶， 其特征在于， 所述组分一中 酰肼基的取代度为1.0-100。 3.如权利要求1所述的基于酰腙键的可注射高分子水凝胶， 其特征在于， 所述多糖类聚 合物包括： 海藻酸钠、 纤维素、 淀粉、 透明质酸， 所述透明质酸为由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙 酰葡糖胺组成的酸性粘多糖。 4.如权利要求1所述的基于酰腙键的可注射高分子水凝胶， 其特征在于， 在组分二中， 所述醛基取代聚乙烯醇的羟基； 和/或， 在组分二中， 所述醛基取代端羟基聚乙二醇的端羟 基； 和/或， 在组分二中， 所述醛基取代所述聚氧化。

5、乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯端基的羟 基。 5.如权利要求4所述的基于酰腙键的可注射高分子水凝胶， 其特征在于， 所述醛基的取 代度为1.0-100。 6.如权利要求1-5任一项所述的基于酰腙键的可注射高分子水凝胶， 其特征在于， 所述 可注射高分子水凝胶的固含量为2-22。 7.如权利要求6所述的基于酰腙键的可注射高分子水凝胶， 其特征在于， 所述水溶剂包 括生理盐水、 缓冲溶液、 组织培养液或体液。 8.一种权利要求1-7任一项所述的基于酰腙键的可注射高分子水凝胶的制备方法， 其 特征在于， 包括： 通过化学修饰的方法多糖类聚合物引入酰肼基的得到的组分一； 通过化学改性的方法聚乙烯醇、 端。

6、羟基聚乙二醇、 和/或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧 化乙烯中引入醛基得到组分二； 常温下， 按预设比例将所述组分一和所述组分二分别与水溶剂混合得到混合物一、 混 合物二； 将混合物一和混合物二混合、 搅拌均匀凝胶化。 9.如权利要求8所述的制备方法， 其特征在于， 所述多糖类聚合物包括： 海藻酸钠 (Alg)、 纤维素、 淀粉、 透明质酸， 所述透明质酸为由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成 的酸性粘多糖。 10.一种高分子水凝胶注射剂， 其特征在于， 其包括权利要求1-7任一项所述的基于酰 腙键的可注射高分子水凝胶。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108478867 A 2 。

7、基于酰腙键的可注射高分子水凝胶、 其制备方法及高分子水 凝胶注射剂 技术领域 0001 本发明涉及水凝胶制备领域， 特别是涉及基于酰腙键的可注射高分子水凝胶、 其 制备方法及高分子水凝胶注射剂。 背景技术 0002 可注射型高分子水凝胶， 一般指的是高分子水凝胶的一个特殊的种类， 常具有剪 切变稀的性质， 在受到外力时可以流动， 而在消除外力后具有一定机械性能。 可注射水凝胶 仍具有高分子水凝胶的基本特点。 可注射型高分子水凝胶的组分包括海藻酸、 透明质酸， 壳 聚糖、 纤维素、 淀粉、 胶原、 明胶、 聚赖氨酸等天然高分子组分， 或聚乙二醇、 聚乙烯醇、 聚丙 烯酸、 聚丙烯酰胺、 亲水改性。

8、聚己内酯、 聚乳酸等合成高分子组分， 或多种组分的复合物， 经 动态共价键或物理交联(一般不包含共价键)制备， 经水溶胀后具有一定的机械强度与弹 性。 但更方便应用于临床医疗， 比如作为注射到患者的受损组织并作为植入物(包括心脏瓣 膜， 结缔组织， 软骨， 角膜， 眼球玻璃体等软组织或器官的修复或替代物)， 也可以用于药物 传输与载体， 或外用医疗材料如组织工程皮肤、 敷料与皮肤护理等。 0003 目前高分子水凝胶在软组织修复中的应用受到广泛关注与研究， 但其成分与结构 复杂， 也存在机械强度、 结构与综合性能等无法统一与共同提高等挑战， 且流动性较差。 发明内容 0004 (一)要解决的技术。

9、问题 0005 本发明的目的是提供基于酰腙键的可注射高分子水凝胶、 其制备方法及高分子水 凝胶注射剂， 解决上述至少一个技术问题。 0006 (二)技术方案 0007 为了解决上述技术问题， 本发明提供一种基于酰腙键的可注射高分子水凝胶， 其 原料包括： 修饰酰肼基的多糖类聚合物得到的组分一， 和修饰醛基的聚乙烯醇、 端羟基聚乙 二醇、 和/或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯得到的组分二； 所述组分一和所述组分二 的添加质量比例满足： 酰肼基取代度/醛基取代度的范围为20-80， 水溶剂余量。 0008 本方案中， 酰腙键为可逆动态共价键， 基于可逆动态共价键制备的水凝胶交联点 的化学动力学。

10、在反应物与产物间转换并达到化学平衡状态， 使得制备的水凝胶具有自愈合 的特性。 聚乙烯醇是一种多羟基亲水聚合物， PEG是一种端羟基多臂聚乙二醇， 泊洛沙姆是 一种端羟基的聚氧化乙烯(PEO)-聚氧化丙烯(PPO)-聚氧化乙烯(PEO)三嵌段共聚物， 聚乙 烯醇、 多臂PEG与泊洛沙姆端基可以经化学改性生成醛基。 以聚氧化乙烯(PEO)-聚氧化丙烯 (PPO)-聚氧化乙烯(PEO)为例， 其为三嵌段共聚物， 各嵌段分子链可以调整， PEO链段亲水易 溶于水， PPO链段疏水难溶于水， 该组分在水中易自组装形成胶束。 使得该水凝胶具有良好 的快速原位成型特性， 更有利于贴合各种不规则的伤口， 该。

11、水凝胶所具有的特殊结构使得 其对于组织修复具有良好的效果。 说 明 书 1/9 页 3 CN 108478867 A 3 0009 在一些实施例中， 优选为， 所述组分一中酰肼基的取代度为1.0-100。 0010 在本方案中， 透明质酸的化学结构上含有大量羟基与羧基， 通过化学修饰的方法 引入酰肼基。 0011 在一些实施例中， 优选为， 多糖类聚合物包括： 海藻酸钠(Alg)、 纤维素、 淀粉、 透明 质酸， 所述透明质酸为由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的酸性粘多糖。 以透明质 酸为例， 其为由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的酸性粘多糖。 在本方案中， 透明质 酸为天然高。

12、分子多糖透明质酸， 具有特殊的保水作用， 是自然界中保湿性最好的物质， 具有 促进创伤愈合的作用。 可以提高产品的保水作用和创伤自愈效果。 0012 在一些实施例中， 优选为， 在组分二中， 所述醛基取代聚乙烯醇的羟基； 和/或， 在 组分二中， 所述醛基取代端羟基聚乙二醇的端羟基； 和/或， 在组分二中， 所述醛基取代所述 聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯端基的羟基。 0013 在一些实施例中， 优选为， 所述醛基的取代度为1.0-100。 0014 在一些实施例中， 优选为， 所述可注射高分子水凝胶的固含量为2-22。 在规定条 件下烘干后剩余部分占总量的质量百分数为2-22。 0015。

13、 在一些实施例中， 优选为， 所述水溶剂包括生理盐水、 缓冲溶液、 组织培养液或体 液。 增加高分子水凝胶的使用场合和使用方式。 0016 本发明还提供了一种所述基于酰腙键的可注射高分子水凝胶的制备方法， 其包 括： 通过化学修饰的方法多糖类聚合物引入酰肼基的得到的组分一； 通过化学改性的方法 聚乙烯醇、 端羟基聚乙二醇、 和/或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯中引入醛基得到组 分二； 常温下， 按预设比例将所述组分一和所述组分二分别与水溶剂混合得到混合物一、 混 合物二； 将混合物一和混合物二混合、 搅拌均匀凝胶化。 0017 在本方案中， 组分一、 组份二与水溶剂预混后的几分钟内具有非常。

14、高的流动性， 可 立即注射到特定模具或位置成型。 若将组分一、 组份二的预混物混合凝胶化后仍然具备可 注射性。 凝胶化的可注射高分子水凝胶可经注射器、 针头注射到患者皮肤创面慢慢成胶。 0018 在一些实施例中， 优选为， 多糖类聚合物包括： 海藻酸钠(Alg)、 纤维素、 淀粉、 透明 质酸， 所述透明质酸为由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的酸性粘多糖。 0019 本发明还提供了一种高分子水凝胶注射剂， 其包括所述的基于酰腙键的可注射高 分子水凝胶。 0020 (三)有益效果 0021 本发明提供的技术方案， 酰腙键作为一种新颖、 典型的动态共价键， 在特定条件 下， 具有非常优秀的。

15、可注射性。 将天然酸性粘多糖与生物相容性优秀的合成高分子(PVA， PEG， 以及伯洛沙姆等)通过酰腙键结合所制备的复合水凝胶， 非常适宜于临床医学应用。 0022 组分一与组分二预聚物混合好的几分钟内， 具有非常高的流动性， 可立即注射到 特定模具或位置成型； 若将组分一和组分二的预聚物混合凝胶化以后， 仍然具有可注射性； 组分一和组分二均具有非常优秀的组织相容性； 组分一和组分二混合后呈现一定的流动 性。 附图说明 0023 图1为本发明实施例17的所述HAHZ/PFAH水凝胶的凝胶强度随时间变化的流变学 说 明 书 2/9 页 4 CN 108478867 A 4 谱图； 0024 图2。

16、为本发明实施例18所述的酰肼化透明质酸和醛基化的三臂聚乙二醇水凝胶在 37条件下经过不同的应变循环下测得的的流变学图谱； 0025 图3为本发明实施例19所述的动物皮肤烧伤实验H&E病理染色结果。 具体实施方式 0026 下面结合附图和实施例， 对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。 以下实例 用于说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。 0027 本发明提供了一种基于酰腙键的可注射高分子水凝胶， 其原料包括： 修饰酰肼基 的多糖类聚合物得到的组分一， 和修饰醛基的聚乙烯醇、 端羟基聚乙二醇、 和/或聚氧化乙 烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯得到的组分二； 组分一和组分二的添加质量比例满足： 酰肼。

17、基 取代度/醛基取代度的范围为20-80， 优选40-65， 水溶剂余量。 酰肼基对多糖类聚合物 的羟基和羧基取代， 醛基对聚乙烯醇的羟基、 端羟基聚乙二醇的端羟基、 聚氧化乙烯-聚氧 化丙烯-聚氧化乙烯PFAH端羟基进行取代。 0028 酰腙键作为一种新颖、 典型的动态共价键， 在特定条件下， 具有非常优秀的可注射 性。 将天然酸性粘多糖与生物相容性优秀的合成高分子(PVA， PEG， 以及伯洛沙姆等)通过酰 腙键结合所制备的复合水凝胶， 非常适宜于临床医学应用。 0029 组分一与组分二预聚物混合好的几分钟内， 具有非常高的流动性， 可立即注射到 特定模具或位置成型； 若将组分一和组分二的。

18、预聚物混合凝胶化以后， 仍然具有可注射性； 组分一和组分二均具有非常优秀的组织相容性； 组分一和组分二混合后呈现一定的流动 性。 0030 同时， 以PEO-PPO-PEO三嵌段聚合物为例， 在常温下能够自组装成胶束， 赋予了该 高分子水凝胶更加优异的力学性能， 并且温敏性的PEO-PPO-PEO三嵌段聚合物的引入使得 该水凝胶具有较好的温度响应性， 凝胶的强度随温度的提升有显著的增加， 使得该水凝胶 具有良好的快速原位成型特性， 更有利于贴合各种不规则的伤口， 该水凝胶所具有的特殊 结构使得其对于组织修复具有良好的效果。 PEO-PPO-PEO三嵌段聚合物是一类合成高分子， 分子链非常柔软、。

19、 无毒且生物安全性较好的聚醚。 因此， 该水凝胶所选材料具有优秀的生物 相容性， 普遍应用于临床应用， 安全性高。 0031 本技术得到的基于酰腙键的可注射高分子水凝胶,酰腙键处于形成-破坏的动态 平衡中， 因此， 在特定条件下， 材料具有一定的可注射性。 组分一与组分二均具有非常优秀 的组织相容性； 酰肼基改性的多糖类聚合物与醛基改性的聚乙烯醇或其衍生物混合后呈现 一定的流动性， 可以直接注射到受损组织， 很快变为具有一定强度的材料， 起到类似于植入 物的作用。 0032 组分一中酰肼基的取代度为1.0-100， 优选为1-50， 或20-70。 多糖类聚合物 包括： 海藻酸钠(Alg)、 。

20、纤维素、 淀粉、 透明质酸。 0033 以多糖类聚合物中的透明质酸为例， 透明质酸(hyaluronic acid， HA)是一种天然 大分子葡萄氨基多糖， 是由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖， 具有特殊 的保水作用， 是目前发现的自然界中保湿性最好的物质， 被称为理想的天然保湿因子 (Natural moisturizing factor， NMF， 具有促进创伤愈合的作用。 皮肤中也含有大量的透 说 明 书 3/9 页 5 CN 108478867 A 5 明质酸。 人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化。 此外， 它含有 羧基和羟基， 易于进行各种反。

21、应， 可灵活合成出各种衍生物。 其化学结构上含大量羟基与羧 基， 可以通过化学修饰的方法引入酰肼基。 0034 组分二中醛基的取代度为1.0-100。 优选10-35、 或55-85， 或40-80等。 0035 该可注射高分子水凝胶固含量为2-22， 水溶剂作为余量， 水溶剂可选自生理盐 水、 缓冲溶液、 组织培养液或体液等， 所有原料的质量浓度百分比之和为100。 0036 针对现有技术的不足， 本发明旨在提供一种基于酰腙键的可注射高分子水凝胶， 优势如下： 0037 (1)酰腙键处于形成-破坏的动态平衡中， 因此， 在特定条件下， 材料具有一定的可 注射性。 0038 (2)组分一和组分。

22、二均具有非常优秀的组织相容性； 酰肼基改性的多糖类聚合物 (1-AD)与醛基改性的聚乙烯醇或其衍生物(2-AH)混合后呈现一定的流动性， 可以直接注射 到受损组织， 很快变为具有一定强度的材料， 起到类似于植入物的作用。 0039 (3)1-AD与2-AH预聚物混合好的几分钟内， 具有非常高的流动性， 可立即注射到特 定模具或位置成型； 若将1-HZ与2-AH预聚物混合凝胶化以后， 仍然具有可注射性； 0040 (4)具有很强的吸水性， 可以吸收组织渗液； 具有一定的机械强度与组织粘合性； 非常适宜于皮肤组织创面的修复护理或治疗； 0041 (5)可在0-37度下储存并保持原有成分、 微结构及。

23、生物活性， 仅凭简单的温度调控 物理混合既能快速成型， 不含光敏物质， 更为安全， 更适用于在日用化工、 科研、 临床医学、 转化医学中应用推广。 0042 本发明还提供了一种基于酰腙键的可注射高分子水凝胶的制备方法， 其包括： 0043 步骤110， 通过化学修饰的方法多糖类聚合物引入酰肼基的得到的组分一； 0044 步骤112， 通过化学改性的方法聚乙烯醇、 端羟基聚乙二醇、 和/或聚氧化乙烯-聚 氧化丙烯-聚氧化乙烯中引入醛基得到组分二； 0045 步骤114， 常温下， 按预设比例将组分一和组分二分别与水溶剂混合得到混合物 一、 混合物二； 0046 步骤116， 将混合物一和混合物二。

24、混合、 搅拌均匀凝胶化。 0047 步骤114中提到常温， 即未加任何温度调节干扰因素的情况下的自然温度。 优选为 22-37的范围内的温度值。 0048 本发明还提供了一种可注射高分子水凝胶， 其包括基于酰腙键的可注射高分子水 凝胶。 0049 本发明提供的基于酰腙键的可注射高分子凝胶水凝胶及注射剂。 将天然多糖进行 改性引入酰肼基， 将合成高分子比如聚乙二醇、 聚乙烯醇或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧 化乙烯(又称伯洛沙姆)引入醛基， 然后混合， 注射到特定的模具， 临床上则可直接注射到病 患部位， 然后材料逐渐硬化成型。 酰腙键交联点处于不停的破坏与形成的动态平衡中， 因 此， 将水凝胶预。

25、聚物混合后， 材料仍具有一定的可注射性， 因此即使成胶也可以注射到特定 形状或医患部位。 该水凝胶所选材料具有优秀的生物相容性， 普遍应用于临床应用， 因此在 生物医学领域具有潜在的重要应用。 通过在皮肤创伤修复领域中的应用来说明其在医学植 入物或原位成型敷料领域具有独特的技术优势与广阔的应用前景。 说 明 书 4/9 页 6 CN 108478867 A 6 0050 实施例1 0051 将酰肼基改性的海藻酸钠(Alg-HZ)的1.0g与醛基改性的泊洛沙姆(PVA-AH)1.0g 分别溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐 渐交联成水凝胶。 0。

26、052 实施例2 0053 将酰肼基改性的透明质酸钠(HA-HZ)的1.0g与醛基改性的泊洛沙姆(PVA-AH)1.0g 分别溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐 渐交联成水凝胶。 0054 实施例3 0055 将酰肼基改性的纤维素(CE-HZ)的1.0g与醛基改性的泊洛沙姆(PVA-AH)1.0g分别 溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交 联成水凝胶。 0056 实施例4 0057 将酰肼基改性的淀粉(AM-HZ)的1.0g与醛基改性的泊洛沙姆(PVA-AH)1.0g分别溶 于10mL水溶。

27、液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交联 成水凝胶。 0058 实施例5 0059 将酰肼基改性的海藻酸钠(Alg-HZ)的1.0g与醛基改性的泊洛沙姆(PF-AH)1.0g分 别溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐 交联成水凝胶。 0060 实施例6 0061 将酰肼基改性的透明质酸钠(HA-HZ)的1.0g与醛基改性的泊洛沙姆(PF-AH)1.0g 分别溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐 渐交联成水凝胶。 0062 实施例7 0063 将酰肼基改性的纤。

28、维素(CE-HZ)的1.0g与醛基改性的泊洛沙姆(PF-AH)1.0g分别 溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交 联成水凝胶。 0064 实施例8 0065 将酰肼基改性的淀粉(AM-HZ)的1.0g与醛基改性的泊洛沙姆(PF-AH)1.0g分别溶 于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交联 成水凝胶。 0066 实施例9 0067 将酰肼基改性的海藻酸钠(Alg-HZ)的1.0g与醛基改性的四臂PEG(4-arm-AH)1.0g 分别溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱。

29、体溶液， 该溶液随时间变化逐 渐交联成水凝胶。 0068 实施例10 0069 将酰肼基改性的透明质酸钠(HA-HZ)的1.0g与醛基改性的四臂PEG(4-arm-AH) 1.0g分别溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变 说 明 书 5/9 页 7 CN 108478867 A 7 化逐渐交联成水凝胶。 0070 实施例11 0071 将酰肼基改性的纤维素(CE-HZ)的1.0g与醛基改性的四臂PEG(4-arm-AH)1.0g分 别溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐 交联成水凝胶。 0072 。

30、实施例12 0073 将酰肼基改性的淀粉(AM-HZ)的1.0g与醛基改性的四臂PEG(4-arm-AH)1.0g分别 溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交 联成水凝胶。 0074 实施例13 0075 将酰肼基改性的海藻酸钠(Alg-HZ)的1.0g与醛基改性的三臂PEG(3-arm-AH)1.0g 分别溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐 渐交联成水凝胶。 0076 实施例14 0077 将酰肼基改性的透明质酸钠(HA-HZ)的1.0g与醛基改性的三臂PEG(3-arm-AH) 1.0g。

31、分别溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变 化逐渐交联成水凝胶。 0078 实施例15 0079 将酰肼基改性的纤维素(CE-HZ)的1.0g与醛基改性的三臂PEG(3-arm-AH)1.0g分 别溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐 交联成水凝胶。 0080 实施例16 0081 将酰肼基改性的淀粉(AM-HZ)的1.0g与醛基改性的三臂PEG(3-arm-AH)1.0g分别 溶于10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交 联成水凝胶。 0082 实施例。

32、17 0083 将酰肼基改性的海藻酸钠(Alg-HZ)的1.0g与醛基改性的聚乙烯醇1.0g分别溶于 10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交联成 水凝胶。 0084 实施例18 0085 将酰肼基改性的透明质酸钠(HA-HZ)的1.0g与醛基改性的聚乙烯醇1.0g分别溶于 10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交联成 水凝胶。 0086 实施例19 0087 将酰肼基改性的纤维素(CE-HZ)的1.0g与醛基改性的聚乙烯醇1.0g分别溶于10mL 水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液，。

33、 该溶液随时间变化逐渐交联成水凝 胶。 0088 实施例20 0089 将酰肼基改性的淀粉(AM-HZ)的1.0g与醛基改性的聚乙烯醇1.0g分别溶于10mL水 说 明 书 6/9 页 8 CN 108478867 A 8 溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交联成水凝 胶。 0090 实施例21 0091 将酰肼基改性的海藻酸钠(Alg-HZ)的1.0g与醛基改性的聚乙烯醇1.0g分别溶于 10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交联成 水凝胶。 0092 实施例22 0093 将酰肼基改性的透明质酸钠(HA-。

34、HZ)的1.0g与醛基改性的聚乙烯醇1.0g分别溶于 10mL水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交联成 水凝胶。 0094 实施例23 0095 将酰肼基改性的纤维素(CE-HZ)的1.0g与醛基改性的聚乙烯醇1.0g分别溶于10mL 水溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交联成水凝 胶。 0096 实施例24 0097 将酰肼基改性的淀粉(AM-HZ)的1.0g与醛基改性的聚乙烯醇1.0g分别溶于10mL水 溶液， 将两者震荡混合均匀， 得到水凝胶前驱体溶液， 该溶液随时间变化逐渐交联成水凝 胶。 0098 实施。

35、例1-24中的酰肼基的取代度满足1-100， 其中涉及10、 25、 50或85； 0099 实施例1-24中的醛基的取代度满足1-100， 其中涉及： 10、 35、 55、 85等。 0100 而且， 酰肼基和醛基取代度比值满足20-80， 其中涉及30， 50， 75等。 0101 下面给出HAHZ和PFAH的制备： 0102 实施例1-24-1， 0103 采用酰肼基取代海藻酸钠中的羟基、 羧基， 获得酰肼基取代度为1的酰肼基修饰 的海藻酸钠。 0104 实施例1-24-2 0105 采用酰肼基取代纤维素中的羟基、 羧基， 获得酰肼基取代度为10的酰肼基修饰 的纤维素。 0106 实施。

36、例1-24-3 0107 采用酰肼基取代透明质酸中的羟基、 羧基， 获得酰肼基取代度为20的酰肼基修 饰的透明质酸HAHZ。 0108 实施例1-24-4 0109 采用酰肼基取代淀粉中的羟基、 羧基， 获得酰肼基取代度为25的酰肼基修饰的 淀粉。 0110 实施例1-24-5 0111 采用酰肼基取代透明质酸中的羟基、 羧基， 获得酰肼基取代度为40的HAHZ。 0112 实施例1-24-6 0113 采用醛基取代聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯的端基羟基， 获得醛基取代度 为1的醛基修饰的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯的端基羟基PFAH。 说 明 书 7/9 页 9 CN 10847。

37、8867 A 9 0114 实施例1-24-7 0115 采用醛基取代三臂聚乙二醇的羟基， 获得醛基取代度为35的醛基修饰的三臂聚 乙二醇。 0116 实施例1-24-8 0117 采用醛基取代四臂聚乙二醇的羟基， 获得醛基取代度为55的醛基修饰的三臂聚 乙二醇。 0118 实施例1-24-9 0119 采用醛基取代聚乙烯醇的端基羟基， 获得醛基取代度为100的醛基修饰的聚乙 烯醇。 0120 实施例1-24-10 0121 分别精确配制酰肼基取代度为20的HAHZ和醛基取代度为100的PFAH的聚合物 溶液， 将两者充分混合， 室温下静置交联形成凝胶。 0122 实施例1-24-11 012。

38、3 分别精确配制酰肼基取代度为40的HAHZ和醛基取代度为50的PFAH的聚合物 溶液， 将两者充分混合， 室温下静置交联形成凝胶。 0124 实施例1-24-12 0125 分别精确配制酰肼基取代度为32的酰肼基修饰的海藻酸钠和醛基取代度为 80的醛基修饰的聚乙烯醇的聚合物溶液， 充分混合， 室温下静置交联形成凝胶。 0126 实施例1-24-13 0127 分别精确配制酰肼基取代度为6的酰肼基修饰的纤维素和醛基取代度为20的 醛基修饰的三臂聚乙二醇的聚合物溶液， 充分混合， 室温下静置交联形成凝胶。 0128 实施例1-24-14 0129 分别精确配制酰肼基取代度为6的酰肼基修饰的淀粉和。

39、醛基取代度为20的醛 基修饰的四臂聚乙二醇的聚合物溶液， 充分混合， 室温下静置交联形成凝胶。 0130 实施例25 0131 将实施例14中的凝胶前躯体溶液取出300uL,迅速滴加至流变仪平板上， 测试其在 37,1HZ， 1应变下的凝胶强度随时间的变化情况。 0132 结果参见图1， 图1为本发明实施例17的所述HAHZ/PFAH水凝胶的凝胶强度随时间 变化的流变学谱图。 由图1可知， 在37温度下， 1HZ， 1应变下， 弹性模量G 随时间增加强 度不断增大， 在4min时G 和G” 达到交点即为凝胶形成点， 说明此凝胶前驱体溶液在4min内 完成了溶胶凝胶转变， 此凝胶具有可注射型； 。

40、90min时凝胶的弹性模量达到840Pa， 损耗模量 G” 约为100Pa,表明前驱体溶液不断交联， 凝胶网络不断形成， 得到的具有稳定的结构， 瑕疵 少。 0133 实施例26 0134 将实施例14中得到的水凝胶小心取出并放到流变仪平板上， 并用硅油封装， 测试 其在37,1HZ， 不同应变循环下(1strain500strain1strain)的流变学行为。 0135 结果参见图2.图2.为本发明实施例18所述的酰肼化透明质酸和醛基化的三臂聚 乙二醇水凝胶在37条件下经过不同的应变循环下(1strain500strain1 strain)测得的的流变学图谱。 由图2可知， 在1的应变下，。

41、 G 越等于300pa,远大于G” ， 表现 说 明 书 8/9 页 10 CN 108478867 A 10 为凝胶的性能， 当增大至应变500时， G 小于G” ， 凝胶网络受破坏， 表现为溶胶的性质， 依 次循环， 表明了酰腙键作为一种动态共价键赋予了该水凝胶优良的自愈合性能。 0136 实施例27 0137 选180-200g左右的SD大鼠24只， 随机分为两组， 建立深二度烧伤模型， 对照组仅用 纱布覆盖， 实验组即水凝胶组， 将实施例2中的水凝胶应用于创面部位， 原位成型治疗， 每个 两天换一次敷料。 21D时取组织病理进行H&E染色分析。 0138 结果参见图3.图3为本发明实施。

42、例19所述的动物皮肤烧伤实验H&E病理染色结果。 对照组： 创面上覆盖着由大量炎症细胞(圆圈内的箭头)和变性坏死胶原(正方形内的箭头) 和渗液形成的痂皮(五边形里的箭头)， 痂皮下真皮层内炎症细胞浸润量大， 胶原变性。 实验 组： 创面上痂皮(五边形里的箭头)基本溶解脱落， 真皮胶原束(菱形里的箭头)排列较为规 则， 无明显变性胶原残留， 炎症细胞(圆圈内的箭头)浸润量少。 表明材料对皮肤组织修复具 有明显效果。 0139 以上详细描述了本发明的优选实施方式， 但是， 本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节， 在本发明的技术构思范围内， 可以对本发明的技术方案进行多种简单变型， 这 些简单变型均属于本发明的保护范围。 0140 另外需要说明的是， 在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征， 在不矛 盾的情况下， 可以通过任何合适的方式进行组合， 为了避免不必要的重复， 本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。 0141 此外， 本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合， 只要其不违背本 发明的思想， 其同样应当视为本发明所公开的内容。 说 明 书 9/9 页 11 CN 108478867 A 11 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 12 CN 108478867 A 12 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 13 CN 108478867 A 13 。