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1、(10)授权公告号 CN 102178982 B (45)授权公告日 2013.08.21 CN 102178982 B *CN102178982B* (21)申请号 201110099365.0 (22)申请日 2011.04.20 A61L 27/44(2006.01) (73)专利权人 北京市创伤骨科研究所 地址 100035 北京市西城区新街口东街 31 号 (72)发明人 田伟 孙磊 陈磊 綦惠 杰永生 (74)专利代理机构 北京华夏博通专利事务所 ( 普通合伙 ) 11264 代理人 刘俊 US 6437018 B1,2002.08.20, US 2007178130 A1,200。
2、7.08.02, US 2007254042 A1,2007.11.01, CN 101002965 A,2007.07.25, US 6030635 A,2000.02.29, US 6911212 B2,2005.06.28, (54) 发明名称 一种修复骨缺损用异体骨泥及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种修复骨缺损用异体骨泥， 由异体肌腱胶原纤维和异体骨颗粒按 1 2-8 的 比例混合组成A组分， 由无色澄明粘稠、 pH值6-7、 浓度为 5-20mg/ml 的透明质酸钠溶液为 B 组分 ； A 组分与 B 组分混合的比例为 1g 1.5-3.5ml。本 发明具有良好的生物活性。
3、及生物降解性且没有肾 毒性， 具备了良好的骨诱导和骨传导作用， 并且使 用方便， 可广泛应用在骨缺损修复领域。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 谢林 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书3页 (10)授权公告号 CN 102178982 B CN 102178982 B *CN102178982B* 1/1 页 2 1. 一种修复骨缺损用异体骨泥， 其特征在于 ： 由异体肌腱胶原纤维和异体骨颗粒混合 组成 A 组分， 异体肌腱胶原纤维和异体骨颗粒的混合比是 1 2-8 ； 由无色澄明粘稠、 PH 值。
4、 6-7、 浓度为 5-20mg/ml 的透明质酸钠溶液为 B 组分 ； A 组分与 B 组分按 1g 1.5-3.5ml 比 例混合调和呈橡皮泥状的异体骨泥。 2. 根据权利要求 1 所述修复骨缺损用异体骨泥， 其特征在于 ： 所述的异体肌腱胶原纤 维， 是将异体肌腱经过风干后于组织粉碎器中搅拌粉碎， 形成直径为 0.05-0.2mm 的棉絮状 胶原纤维团。 3. 根据权利要求 1 所述修复骨缺损用异体骨泥， 其特征在于 ： 所述异体骨颗粒是由异 体皮质骨粉碎成粒径小于 0.147mm 的细粉。 4. 一种用于制备权利要求 1 所述修复骨缺损用异体骨泥的方法， 包括以下步骤 ： a、 无菌操。
5、作， 取异体肌腱， 将肌腱风干后， 在组织粉碎器中粉碎成直径为 0.05-0.2mm 的棉絮状肌腱胶原纤维， 25kGy 伽马射线下消毒， 备用 ； b、 无菌操作， 异体皮质骨粉碎， 过100目筛网， 收集粒径小于0.147mm的异体骨颗粒， 无 菌去离子水洗涤 3 遍， 75乙醇洗涤 3 遍， 离心清洗收集异体骨颗粒， 风干， 备用 ； c、 无菌操作， 将 a 步骤得到的肌腱胶原纤维与 b 步骤得到的异体骨颗粒以重量比为 1/ (2-8) 的比例混合成为 A 组分， 备用 ； d、 无菌操作， 将 A 组分与 B 组分按 1g 1.5-3.5ml 的比例混合并调和呈橡皮泥状后， 制成异体。
6、骨泥， 在 -20冰箱内保存。 权 利 要 求 书 CN 102178982 B 2 1/3 页 3 一种修复骨缺损用异体骨泥及其制备方法 所属技术领域 0001 本发明涉及医用骨损伤修复复合材料技术领域， 具体涉及到一种修复骨缺损用异 体骨泥及其制备方法。 背景技术 0002 目前， 临床上用于骨损伤的医用修复复合材料有很多种， 如聚合物材料、 金属材 料、 各种生物活性材料和陶瓷等。然而， 虽然这些修复用复合材料应用很广， 但是由于这些 复合材料长期置于人体之中， 其生物相容性和生物降解性都不太理想， 这个缺点一直没有 得到跟好的解决。 近年来， 骨泥作为一种新型骨移植材料， 由于具有良好。
7、的生物相容性和生 物降解性， 受到本领域技术人员的广泛关注。 骨泥在临床手术中操作方便， 能像橡皮泥一样 根据需要任意塑型充填在骨折断端之间。 它具有良好的骨诱导和骨传导作用， 可自行固化， 不会像骨水泥一样在水化过程中产生大量的热量损伤机体， 因此骨泥在骨损伤修复领域有 着广泛的应用。随着社会的进步和科学的发展， 对医疗水平的要求也越来越高。而现有的 骨泥制备方法中， 多是采用甘油或明胶作为固化剂， 由于甘油本身具有肾毒性， 使现有技术 的骨泥在人体的应用量不能超过 2ml/kg， 而使用明胶骨泥的强度较差， 很难达到骨损伤修 复要求的强度， 所以骨泥在实际应用中受到了限制。研制开发一种具有。
8、良好的生物活性及 生物降解性、 强度高且没有肾毒性的修复骨缺损用异体骨泥是本领域当前的重要课题。 发明内容 0003 本发明的目的是提供一种生物活性及生物降解性好、 没有肾毒性的修复骨缺损用 异体骨泥， 同时也提供其制备方法。 0004 为了达到上述目的， 本发明采用以下技术方案 ： 一种修复骨缺损用异体骨泥， 其特 点是 ： 由异体肌腱胶原纤维和异体骨颗粒混合组成 A 组分， 异体肌腱胶原纤维和异体骨颗 粒的混合比是 1 2-8 ； 由无色澄明粘稠、 PH 值 6-7、 浓度为 5-20mg/ml 的透明质酸钠溶液 为 B 组分 ； A 组分与 B 组分按 1g 1.5-3.5ml 比例混合。
9、调和呈橡皮泥状的异体骨泥。 0005 上述所述的肌腱胶原纤维取自异体肌腱， 肌腱经过风干后于组织粉碎器中搅拌粉 碎， 形成直径为 0.05-0.2mm 的棉絮状胶原纤维团。 0006 上述所述异体骨颗粒是由异体皮质骨粉碎成粒径小于 0.147mm( 即相当于过 100 目筛 ) 的细粉。 0007 上述修复骨缺损用异体骨泥的制备方法， 依次包括以下步骤 ： 0008 a、 无菌操作， 取异体肌腱， 肌腱风干后， 组织粉碎器中粉碎成直径为 0.05-0.2mm 的棉絮状肌腱胶原纤维， 25kGy 伽马射线下消毒， 备用 ； 0009 b、 无菌操作， 异体皮质骨粉碎， 过 100 目筛网， 收集。
10、粒径小于 0.147mm 的异体骨颗 粒， 无菌去离子水洗涤 3 遍， 75乙醇洗涤 3 遍， 离心清洗收集异体骨颗粒， 风干， 备用 ； 0010 c、 无菌操作， 将 a 步骤得到的肌腱胶原纤维与 b 步骤得到的异体骨颗粒以重量比 为 1/(2-8) 的比例混合成为 A 组分， 备用 ； 说 明 书 CN 102178982 B 3 2/3 页 4 0011 d、 无菌操作， 将 A 组分与外购的 B 组分按 1g 1.5-3.5ml 的比例混合并调和呈橡 皮泥状后， 制成异体骨泥， 在 -20冰箱内保存。 0012 本发明采用混合物形式的 A 组分和起固化剂形式的 B 组分双组份形式混合。
11、， 可以 在使用时现场混合， 粉状的A组分和液态的B组分的混合可以使得异体骨泥混合的更均匀， 使之具有良好的生物活性及生物降解性， 而且由于异体骨颗粒中的 BMP 被完整的保留下 来， 使所制成的体骨泥也具备了良好的骨诱导和骨传导作用。 同时， B组分对A组分的溶胀、 交联作用也使得骨泥复合材料可以像橡皮泥一样按需进行任意塑形并植于骨缺损处， 能与 缺损部位紧密契合且在塑形后自行固化， 结合强度高， 使用方便， 达到更快更好的修复骨缺 损的目的 ； 实验结果表明， 上述 A 组分和 B 组分按 1g/(2.2-2.8)ml 的比例混合为最佳值。 由于本发明采用上述所述 A 组分和 B 组分混合。
12、制备异体骨泥的技术方案， 使得制备得到异 体骨泥具有良好的生物活性及生物降解性且没有肾毒性， 具备了良好的骨诱导和骨传导作 用， 并且使用方便， 所以本发明在骨缺损修复领域有着广泛的应用。 具体实施方式 0013 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。 0014 实施例 0015 制备一种修复骨缺损用异体骨泥， 依次包括以下步骤 ： 0016 a、 无菌操作， 取兔异体肌腱。 将肌腱表面筋膜剥离干净， 切割肌腱为0.3cm0.3cm 的小块， 用75乙醇漂洗3遍， 室温条件下自然风干肌腱小块。 于组织粉碎器中将风干的肌 腱小块。
13、粉碎成直径为 0.1mm 的棉絮状胶原纤维， 精确称重胶原纤维， 0.1g/ 份分装若干份， 25kGy 伽马射线下消毒， 备用。 0017 b、 无菌操作， 取兔异体皮质骨。组织粉碎器中异体皮质骨粉碎成细粉。筛过 100 目筛网， 收集粒径小于 0.147mm 的细粉， 75乙醇洗涤 3 遍， 离心清洗收集骨粉， 风干， 精确 称重骨粉颗粒， 0.6g/ 份分装若干份， 备用。 0018 c、 无菌操作， 将 a 步骤得到的肌腱胶原纤维与 b 步骤得到的异体骨颗粒以重量比 为 1 4 的比例混合成为 A 组分， 备用 ； 0019 d、 无菌操作， 将 A 组分与外购浓度为 10mg/ml 。
14、的 B 组分按 1g 2.5ml 的比例混合 并调和呈橡皮泥状后， 制备成修复骨缺损用的异体骨泥， 在 -20冰箱内保存。 0020 异体骨泥的性能实验 0021 方法 ： 0022 12 只兔异体骨泥股部肌肉内植入。 0023 12 只兔做桡骨缺损修复实验， 一侧骨泥复合材料植入、 对侧空白对照， 2 周做 ECT 检查， 术后不同时间做组织学检查及碱性磷酸酶 (ALP) 测定。 0024 结果 ： 0025 肌袋植入侧 1 周软骨生长， 3 周网织骨形成。植入区 1 周骨泥部分吸收呈死骨， 可 见大量间充质细胞及成纤维细胞增殖， 部分标本见散在软骨岛形成。2 周大量软骨细胞增 生， 部分转。
15、化为类骨组织， 3 周植入区软骨成熟较好， 出现较成熟编织骨。 0026 兔桡骨缺损修复实验， 骨泥植入后 2 周， 骨缺损处可见大量新生性骨痂及编织骨， 说 明 书 CN 102178982 B 4 3/3 页 5 3 周后编织骨布满骨缺损区， 8 周缺损表面形成松质骨， 缺损内出现新的骨髓组织。空白对 照组除断端有少量新生骨组织外缺损区均为纤维组织填充。植骨侧术后 12 周出现皮质骨 及成熟的骨髓组织， 对照侧骨不连形成。 0027 术后 2 周 ECT 检查， 植骨侧的放射性计数明显高于对侧 (P 0.05)。术后 2 周， 植入区的血流灌注量明显大于对侧正常肌肉， 植入区放射浓集程度明显高于对侧正常肌 肉。植入区与对侧正常肌肉同样大小区域的放射性平均计数比值， 植入区 (n 12) 为 240.52130.247 ； 对侧正常区 (n 12) 为 142.851.20.621。配对 t 检验表明 ： 植骨侧 的放射性计数明显高于对侧 (P 0.05)。 0028 实验结果表明异体骨泥具有良好的生物活性和生物降解性， 具有诱导成骨活性， 可做为植骨复合材料。 说 明 书 CN 102178982 B 5 。