SUP11/SUPC肿瘤代谢显像剂的制备方法及其应用.pdf

《SUP11/SUPC肿瘤代谢显像剂的制备方法及其应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《SUP11/SUPC肿瘤代谢显像剂的制备方法及其应用.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN102462848A43申请公布日20120523CN102462848ACN102462848A21申请号201010539382722申请日20101108A61K51/00200601A61K101/0020060171申请人北京大基康明医疗设备有限公司地址100176北京市经济技术开发区永昌北路11号72发明人张圈世74专利代理机构北京银龙知识产权代理有限公司11243代理人钟晶54发明名称11C肿瘤代谢显像剂的制备方法及其应用57摘要本发明提供一种制备肿瘤代谢显像剂的方法，其是将含碳物质置于高能X射线、质子束或重离子束下照射。本发明还提供所述制备方法在制备用于诊断肿。

2、瘤的肿瘤代谢显像剂中的应用，其包括如下步骤1将所述的含碳物质进行高温、高压、无菌和无热源处理；2采用所述的方法对步骤1得到的含碳物质进行照射；3将步骤2得到的11C肿瘤代谢显像剂溶解于注射用氯化钠溶液；4将步骤3得到的11C肿瘤代谢显像剂溶液注射到人体；5对人体进行PET扫描。本发明的方法不需要先生产出11C，再将11C通过复杂的合成反应标记到分子上，因而简单，快速，加之含碳物质一般很便宜，所以成本很低。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页1/1页21一种制备肿瘤代谢显像剂的方法，其特征在于将含碳物质置于高能X射线、质子。

3、束或重离子束下照射。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的含碳物质是可被肿瘤部位摄取、能如实地反映其在体内的分布、代谢及排泄过程的物质。3根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的含碳物质选自于由糖类、氨基酸类、胆碱、磷脂类、核苷酸类、脱氧核苷酸、脂肪类、激素类、有机酸类和有机碱类组成的组。4根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的含碳物质为氨基酸。5根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的氨基酸为蛋氨酸、酪氨酸或L半胱氨酸。6根据权利要求1所述的方法，所述重离子束为氦离子束、碳离子束、氖离子束、硅离子束或氩离子束。7根据权利要求6所述的方法，所述重离子束为碳离子束。8根据权利要。

4、求7所述的方法，所述碳离子束的能量大于250MEV/U。9根据权利要求1所述的方法，其特征在于将含碳物质置于高能X射线下照射。10根据权利要求9所述的方法，所述高能X射线的能量大于15MEV。11根据权利要求10所述的方法，所述高能X射线的能量为15MEV50MEV。12根据权利要求111中任意一项所述的方法在制备用于诊断肿瘤的代谢显像剂中的应用，其包括如下步骤1将权利要求111中任意一项所述的粉末状的含碳物质进行高温、高压、无菌和无热源处理；2采用权利要求111中任意一项所述的方法对步骤1得到的含碳物质进行照射；3将步骤2得到的11C肿瘤代谢显像剂溶解于注射用氯化钠溶液；4将步骤3得到的11。

5、C肿瘤代谢显像剂溶液注射到人体；5对人体进行PET扫描。权利要求书CN102462848A1/5页311C肿瘤代谢显像剂的制备方法及其应用技术领域0001本发明涉及11C肿瘤代谢显像剂的制备方法，还涉及所述方法在制备用于诊断肿瘤的代谢显像剂中的应用。背景技术0002目前临床上应用较多的肿瘤代谢显像剂是18FFDG，其与天然葡萄糖的化学结构相似，在己糖激酶的作用下，磷酸化成6磷酸氟代脱氧葡萄糖18FFDG6PO4，不能继续进一步的代谢反应；且带负电荷，不能反向通过细胞膜离开细胞；另外，肿瘤细胞内使18FFDG6PO4去磷酸化的葡萄糖6磷酸酶活性极低，所以18FFDG6PO4最后滞留在肿瘤细胞内。。

6、通过PET或符合线路SPECT探测18F湮灭辐射后发射的高能光子，再经过计算机的处理，就可以获得反应体内葡萄糖代谢的状态和水平的18FFDG在体内的分布影像。由于恶性肿瘤的异常增殖并具有旺盛的糖酵解，因此在18FFDG肿瘤代谢显像可见肿瘤病灶处出现异常增高并且持续存在的18FFDG摄取，摄取增高程度与肿瘤的病理类型、大小和所处肿瘤增殖周期的不同阶段密切相关。通常，肿瘤组织对18FFDG的摄取能够反映线粒体磷酸化活性、乏氧程度以及葡萄糖转运体水平等多方面因素。因而18FFDG用于诊断肿瘤时，能够根据肿瘤活性对其进行分级、分期；依据肿瘤对18FFDG摄取的基本影像特征，并结合半定量分析、病灶形态和。

7、位置以及放射性的时相变化，可以对恶性肿瘤进行诊断与鉴别诊断；分期、再分期；寻找转移瘤的原发灶；手术或放疗后组织坏死与残余肿瘤灶的复发鉴别诊断；监控治疗的疗效及预后评估等。但是，18FFDG是一种相对非特异性的肿瘤代谢显像剂，假阳性或假阴性较多。0003另外，18FFDGPET显像对于肺内单发结节良恶性鉴别有一定困难，而11CCHPET显像可以弥补这方面的不足。由于11CCH不经肾脏排泄，而18FFDG经肾脏排泄且膀胱内放射性很强，因此11CCH更有利于前列腺癌的诊断及前列腺癌术后局部复发、骨及淋巴结转移的诊断。000411C标记的放射性化合物是用放射性11C原子取代母体化合物分子中的非放射性1。

8、2C原子形成标记化合物，标记前后化合物的结构完全一致，因此不会改变化合物的化学及生物学性质，可以如实地反映物质在体内的分布、代谢及排泄过程。由于生物体内的有机物绝大多数含有C原子，11C标记能制备的物质种类较多，同时由于11C标记药物的制备较18F方便，所用靶材料价廉，因此广泛应用于PET/CT的研究和诊断。0005例如，氨基酸参与蛋白质的合成、转运和调控，体内蛋白质合成的异常与多种肿瘤及神经精神疾病有关。由于所有的氨基酸分子中均含有C原子，因此任何一种氨基酸均可以用11C标记，例如实际中广泛应用的11C蛋氨酸11CMET。与FDG相比，11CMET的优点是肿瘤/正常组织T/N比值高，图像清晰。

9、，易于诊断，且11CMET在炎症部位不像18FFDG浓聚，易于区别肿瘤与炎症。11C蛋氨酸在正常脑组织中摄取低，肿瘤摄取高。在恶性程度高的脑肿瘤中，11CMETPET显像灵敏度为97，低恶性肿瘤灵敏度为61，临床上常用于脑瘤术后或放疗后复发、坏死的鉴别诊断。说明书CN102462848A2/5页40006目前，制备11C肿瘤代谢显像剂的方法一般是先制备放射性核素11C，然后再利用复杂的化学反应用11C取代肿瘤代谢剂母体化合物分子中的非放射性的12C原子，形成标记化合物制备成相应的11C肿瘤代谢显像剂，但该方法制备周期长，且成本较高。例如，11C蛋氨酸目前的标记合成过程非专利文献1是先用回旋加速。

10、器通过核反应14NP，11C生产出放射性核素11CO2，然后再经甲烷循环碘化法和11CH3I全自动合成系统制备11CH3I，合成时间约为12MIN。采用S11C甲基L蛋氨酸11CMET半自动合成装置，得11CMET注射液，烷基化反应时间约6MIN。放化产率大于85，放化纯度大于99，对映纯度约为90。整个过程前后需要约30分钟。0007由于的11C半衰期较短较短，仅20分钟左右，对合成要求很高，加速器生产的11C，在合成标记过程中接近70就衰减了，而且合成过程中要消耗大量的试剂耗材，成本较高。0008非专利文献1唐刚华，王明芳，唐小兰，罗磊，甘满权，在柱甲基化法自动合成S11C甲基L蛋氨酸和S。

11、11C甲基L半胱氨酸，核化学与放射化学，2004，262。发明内容0009本发明的目的在于克服现有技术中的问题，提供一种制备肿瘤代谢显像剂的方法。本发明的肿瘤代谢显像剂的标记方法克服了现有技术中合成方法的缺点，简单、快速，而且大大降低了成本。0010本发明进一步的目的是提供所述方法在制备用于诊断肿瘤的代谢显像剂中的应用。具体实施方式0011将含碳物质在高于一定能量的高能X射线、质子束P或重离子束C下照射，含碳物质分子中的12C原子将发生核反应，12CX/P/C，N11C转化成11C，也就是说含碳物质中的12C原子有可能被11C取代，从而将11C标记在含碳物质上形成11C含碳物质；对于一定量的含。

12、碳物质，12C原子转化为11C的量是一定的，其值由核反应，12CX/P/C，N11C的反应截面和反应时间决定。每一种核反应的反应截面是固定的数值，所以11C的量主要由含碳物质的量和反应时间决定。本领域技术人员可以根据实际显像的需要例如放射性达到34毫居里来确定含碳物质的量和照射时间，例如10G的含碳物质可照射5分钟以上，20G的含碳物质照射25分钟以上。0012本发明的制备肿瘤代谢显像剂的方法是将含碳物质置于高能X射线、质子束或重离子束下照射。0013含碳物质均可以用11C标记，因此，理论上任何一种含碳物质均可以用此方法标记为显像剂。但考虑到实际的应用，所述的含碳物质是临床上常用的肿瘤代谢显像。

13、剂的原料，包括可被肿瘤部位摄取、能如实地反映其在体内的分布、代谢及排泄过程的物质，例如糖类、氨基酸类、胆碱、磷脂类、核苷酸类、脱氧核苷酸、脂肪类、激素类、有机酸类、有机碱类等。进一步优选为氨基酸，例如蛋氨酸、酪氨酸、L半胱氨酸等，最优选为蛋氨酸。0014氨基酸参与蛋白质的合成、转运和调控，体内蛋白质合成的异常与多种肿瘤及神经精神疾病有关。由于所有的氨基酸分子中均含有C原子，因此理论上任何一种氨基酸均可以用11C标记，例如实际中广泛应用的11C蛋氨酸11CMET。说明书CN102462848A3/5页50015细胞中普遍存在磷酸胆碱反应，胆碱的代谢途径是参与细胞膜膜磷脂的合成。肿瘤细胞的分裂增殖。

14、极为旺盛，其细胞膜生物合成也同样活跃，细胞膜合成需以大量胆碱为原材料以合成磷脂酰胆碱，一旦胆碱在肿瘤细胞中被磷酸化后就停留在细胞内，此即“化学停滞”，因此11C标记的胆碱11CCH可用于肿瘤显像。11CCH正常生理分布见于肝、脾、肾皮质和唾液腺，除脉络丛和垂体外，正常脑组织不摄取。001611C乙酸盐11CCA用于评价心肌的氧化代谢，心肌中11C乙酸盐先被转化为乙酰化基团，最后被线粒体氧化成CO2排出，在梗死心肌中，11C乙酸盐的摄取及清除均下降，提示心肌的氧耗下降。由于乙酸盐是氨基酸合成的前体，因此也可用于肿瘤的诊断。001711C标记的胸腺嘧啶核苷TDR参与DNA合成，静脉注射后11CTD。

15、R血液中清除快，肿瘤细胞因增殖快而显像。0018所述的重离子束包括氦离子束、碳离子束、氖离子束、硅离子SILICON束和氩离子束等。优选为碳离子束，其能量优选大于250MEV/U，最优选340MEV/U。本领域技术人员可以根据本技术领域的一般知识，参照碳离子束确定其他重离子束的能量。0019所述高能X射线的能量优选大于15MEV，进一步优选大于20MEV，更优选的范围是2550MEV，最优选为25MEV。0020所述质子束的能量优选大于100MEV/U，最优选235MEV/U。0021对于所述照射的时间，本领域技术人员可以根据核反应截面，结合含碳物质的量来确定。该照射时间一般大于5分钟。002。

16、2本发明还提供所述方法在制备用于诊断肿瘤的代谢显像剂中的应用，其包括如下步骤00231将上面所述的含碳物质进行高温、高压、无菌和无热源处理；00242采用上述方法对步骤1得到的含碳物质进行照射；00253将步骤2得到的11C肿瘤代谢显像剂溶解于注射用氯化钠溶液；00264将步骤3得到的11C肿瘤代谢显像剂溶液注射到人体；00275对人体进行PET扫描。0028所述扫描方法为本领域的常规手段，并可参照本领域的常规方法对扫描结果进行处理，进而得出诊断数据。0029其中，在步骤3中，可以采用常规的制剂手段，将所述的11C肿瘤代谢显像制成注射剂，例如注射液、静脉给药注射剂等。0030对于本领域技术人员。

17、来说，可以很容易地确定所需要的含碳物质的量，例如1020G，并且进一步确定溶解所得到的11C肿瘤代谢显像剂的注射用氯化钠的量，例如2050ML。0031下面以11C蛋氨酸为例进行说明，但不应当理解为对本发明的限制。0032蛋氨酸为标准氨基酸之一，简写为MET，化学名甲硫氨基酸，用11C标记的蛋氨酸称为11CMET。0033制备11C蛋氨酸的方法在制备用于诊断肿瘤的代谢显像剂中的应用，其包括如下步骤00341将粉末状的蛋氨酸进行高温、高压、无菌和无热源处理，所述蛋氨酸的纯度优选在9999以上；说明书CN102462848A4/5页600352采用上面所述的方法对步骤1得到的蛋氨酸进行照射5分钟以。

18、上；00363将步骤2得到的11C蛋氨酸溶解于注射用氯化钠溶液；00374将步骤3得到的11C蛋氨酸溶液注射到人体；00385对人体进行PET扫描。003911C蛋氨酸在正常脑组织中摄取低，肿瘤摄取高。在恶性程度高的脑肿瘤中，11CMETPET显像灵敏度为97，低恶性肿瘤灵敏度为61。因此所述的肿瘤优选为恶性肿瘤。0040为了避免干扰，所述的高能X射线、质子束或重离子束下照射最好直接照射粉末状含碳物质；用于放置含碳物质的容器应当不会对照射产生影响，不含C、N和O等元素，最好为铝质材料，并经过高温、高压、无菌和无热源处理。0041由于本发明的方法不需要像传统的方法那样先生产出11C，再将11C通。

19、过复杂的合成反应标记到含碳物质分子上，因而简单、快速、准确，加之一般的含碳物质例如蛋氨酸很便宜，所以成本很低。0042实施例0043以下通过具体的实施例对本发明作进一步的说明，但不作为对本发明的限制。0044实施例111C蛋氨酸的制备和应用00451将10G粉末状的蛋氨酸进行高温、高压、无菌和无热源处理，所述蛋氨酸的纯度为9999；00462采用50MEV的X射线对步骤1得到的蛋氨酸照射5分钟；00473将步骤2得到的11C蛋氨酸溶解于注射用氯化钠溶液；00484将步骤3得到的11C蛋氨酸溶液注射到人体；00495对人体进行PET扫描。0050实施例211C胆碱的制备和应用00511将20G粉。

20、末状的胆碱分子式HOCH2CH2NCH33进行高温、高压、无菌和无热源处理，所述胆碱的纯度为99992；00522采用45MEV的X射线对步骤1得到的胆碱照射15分钟；00533将步骤2得到的11C胆碱溶解于注射用氯化钠溶液；00544将步骤3得到的11C胆碱溶液注射到人体；00555对人体进行PET扫描。0056实施例311C酪氨酸的制备和应用00571将20G粉末状的酪氨酸分子式C9H11NO3，分子量18120进行高温、高压、无菌和无热源处理，所述酪氨酸的纯度为99997；00582采用235MEV/U的质子束对步骤1得到的酪氨酸照射25分钟；00593将步骤2得到的11C酪氨酸溶解于注。

21、射用氯化钠溶液；00604将步骤3得到的11C酪氨酸溶液注射到人体；00615对人体进行PET扫描。0062实施例411C乙酸钠11CCA的制备和应用00631将10G粉末状的乙酸钠进行高温、高压、无菌和无热源处理，所述乙酸钠的纯度为9999；说明书CN102462848A5/5页700642采用50MEV的X射线对步骤1得到的乙酸钠照射5分钟；00653将步骤2得到的11C乙酸钠溶解于注射用氯化钠溶液；00664将步骤3得到的11C乙酸钠溶液注射到人体；00675对人体进行PET扫描。0068实施例511C酪氨酸的制备和应用00691将20G粉末状的蛋氨酸进行高温、高压、无菌和无热源处理，所。

22、述蛋氨酸的纯度为9999；00702采用340MEV/U碳离子束对步骤1得到的蛋氨酸照射30分钟；00713将步骤2得到的11C蛋氨酸溶解于注射用氯化钠溶液；00724将步骤3得到的11C蛋氨酸溶液注射到人体；00735对人体进行PET扫描。0074实施例6核酸代谢显像剂11C腺嘧啶核苷11CTDR的制备和应用00751将10G粉末状的腺嘧啶核苷进行高温、高压、无菌和无热源处理，所述腺嘧啶核苷的纯度为9999；00762采用50MEV的X射线对步骤1得到的腺嘧啶核苷照射5分钟；00773将步骤2得到的11C腺嘧啶核苷溶解于注射用氯化钠溶液；00784将步骤3得到的11C腺嘧啶核苷溶液注射到人体；00795对人体进行PET扫描。说明书CN102462848A。