一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711145670.2 (22)申请日 2017.11.17 (71)申请人 河北点云生物科技有限公司 地址 065000 河北省廊坊市固安县新兴产 业示范区清华中试基地 (72)发明人 李征宇 曾庆丰 (74)专利代理机构 北京众达德权知识产权代理 有限公司 11570 代理人 刘杰 (51)Int.Cl. A61L 27/46(2006.01) A61L 27/44(2006.01) A61L 27/58(2006.01) A61L 27/54(2006.01) B33。

2、Y 70/00(2015.01) (54)发明名称 一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法 (57)摘要 本申请实施例提供的一种3D打印人工骨制 造干燥型制剂的方法， 涉及医疗技术领域， 通过 将重量百分比为0.1-20的含有乳酸乙酸的 共聚物用1,4-二氧六环溶解成溶剂； 在所述溶剂 中溶解第一敏感性药物， 并制成第一悬浊液； 配 置成第一固状物； 然后溶解第二敏感性药物， 并 制成第二悬浊液； 再加入所述第一固状物后， 配 制成第一膏状材料； 将所述第一膏状材料冷冻、 干燥后形成颗粒状第一制剂中间品； 将所述第一 制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂， 解决了现有技术中目前临床应用的。

3、缓释药物只 是单一种类， 无法进行多种药物的联合使用， 以 及不宜存放的问题， 达到了能够同时携带多种不 同药物、 随用随取、 用量可控、 便捷卫生、 易于存 放的技术效果。 权利要求书1页 说明书9页 附图3页 CN 107875450 A 2018.04.06 CN 107875450 A 1.一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法， 其特征在于， 所述方法包括： 将重量百分比为0.1-20的含有乳酸乙酸的共聚物用1,4-二氧六环溶解成溶剂； 在所述溶剂中溶解第一敏感性药物， 并制成第一悬浊液； 将所述第一悬浊液中计入入重量百分比为5-50的含钙化合物配置成第一固状物； 在所述溶剂中溶解第。

4、二敏感性药物， 并制成第二悬浊液； 在所述第二悬浊液中加入所述第一固状物后， 加入重量百分比为0.5-30的含钙化 合物为原料配制成第一膏状材料； 将所述第一膏状材料冷冻、 干燥后形成颗粒状第一制剂中间品； 将所述第一制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 2.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述加入重量百分比为0.5-30的含钙化 合物为原料配制成第一膏状材料之后， 所述方法还包括： 将所述第一膏状材料加入生物3D打印机中进行打印， 形成内层； 在所述溶剂中溶解第三敏感性药物， 并制成第三悬浊液； 将所述第三悬浊液中计入入重量百分比为5-50的含钙化合物配置成第二固状物； 在所。

5、述溶剂中溶解第四敏感性药物， 并制成第四悬浊液； 在所述第四悬浊液中加入所述第二固状物后， 加入重量百分比为0.5-30的含钙化 合物为原料配置成第二膏状材料； 将所述第二膏状材料加入生物3D打印机中， 并以所述内层为基础打印， 形成第三膏状 材料； 将所述第三膏状材料冷冻、 干燥后形成颗粒状第二制剂中间品； 将所述第二制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 3.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述将所述第一悬浊液中计入入重量百分比 为5-50的含钙化合物配置成第一固状物后， 所述方法还包括： 在所述溶剂中溶解第五敏感性药物， 并制成第五悬浊液； 在所述第五悬浊液中加入所述第一固。

6、状物后， 计入入重量百分比为5-50的含钙化 合物配置成第三固状物。 4.如权利要求3所述的方法， 其特征在于， 所述方法还包括： 在所述溶剂中溶第六敏感性药物， 并制成第六悬浊液； 在所述第六悬浊液中加入所述第三固状物后， 计入入重量百分比为5-50的含钙化 合物配置成第四固状物。 5.如权利要求4所述的方法， 其特征在于， 所述方法还包括： 在所述第二悬浊液中加入所述第四固状物后， 加入重量百分比为0.5-30的含钙化 合物为原料配置成第四膏状材料； 将所述第四膏状材料冷冻干燥后形成颗粒状第三制剂中间品； 将所述第三制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 6.如权利要求1所述的方法，。

7、 其特征在于， 所述方法还包括： 将所述干燥型制剂进行钴- 60射线消毒。 7.一种人工骨干燥型制剂， 其特征在于， 所述制剂由上述1-6所述方法制得。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107875450 A 2 一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法 技术领域 0001 本发明涉及医疗技术领域， 特别涉及一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法。 背景技术 0002 骨髓炎为一种骨的感染和破坏， 其由需氧或厌氧菌， 分枝杆菌及真菌引起的。 在骨 髓炎的治疗中往往需要穿透性骨损伤部位后， 由骨水泥等物质进行填充。 0003 但本申请发明人在实现本申请实施例中发明技术方案的过程中， 发现。

8、上述技术至 少存在如下技术问题： 0004 现有技术中， 在骨髓炎的临床治疗中， 采用骨水泥为载体或者支持物来使用缓释 药物， 但是上述方案由于目前临床应用的缓释药物只是单一种类， 无法进行多种药物的联 合使用， 以及不宜存放的问题。 发明内容 0005 本申请实施例通过提供一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法， 解决了现有技 术中目前临床应用的缓释药物只是单一种类， 无法进行多种药物的联合使用， 以及不宜存 放的问题， 达到随用随取， 用量可控， 便捷卫生、 易于存放的技术效果。 0006 鉴于上述问题， 提出了本申请实施例以便提供一种3D打印人工骨制造干燥型制剂 的方法。 0007 本申。

9、请实施例提供了一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法， 所述方法包括： 将重量百分比为0.1-20的含有乳酸乙酸的共聚物用1,4-二氧六环溶解成溶剂； 在所述 溶剂中溶解第一敏感性药物， 并制成第一悬浊液； 将所述第一悬浊液中计入入重量百分比 为5-50的含钙化合物配置成第一固状物； 在所述溶剂中溶解第二敏感性药物， 并制成 第二悬浊液； 在所述第二悬浊液中加入所述第一固状物后， 加入重量百分比为0.5-30 的含钙化合物为原料配制成第一膏状材料； 将所述第一膏状材料冷冻、 干燥后形成颗粒状 第一制剂中间品； 将所述第一制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 0008 优选的， 所述方法。

10、还包括： 将所述第一膏状材料加入生物3D打印机中进行打印， 形 成内层； 在所述溶剂中溶解第三敏感性药物， 并制成第三悬浊液； 将所述第三悬浊液中计入 入重量百分比为5-50的含钙化合物配置成第二固状物； 在所述溶剂中溶解第四敏感性 药物， 并制成第四悬浊液； 在所述第四悬浊液中加入所述第二固状物后， 加入重量百分比为 0.5-30的含钙化合物为原料配置成第二膏状材料； 将所述第二膏状材料加入生物3D打 印机中， 并以所述内层为基础打印， 形成第三膏状材料； 将所述第三膏状材料冷冻、 干燥后 形成颗粒状第二制剂中间品； 将所述第二制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 0009 优选的，。

11、 所述方法还包括： 在所述溶剂中溶解第五敏感性药物， 并制成第五悬浊 液； 在所述第五悬浊液中加入所述第一固状物后， 计入入重量百分比为5-50的含钙化 合物配置成第三固状物。 0010 优选的， 所述方法还包括： 在所述溶剂中溶第六敏感性药物， 并制成第六悬浊液； 说 明 书 1/9 页 3 CN 107875450 A 3 在所述第六悬浊液中加入所述第三固状物后， 计入入重量百分比为5-50的含钙化合物 配置成第四固状物。 0011 优选的， 所述方法还包括： 在所述第二悬浊液中加入所述第四固状物后， 加入重量 百分比为0.5-30的含钙化合物为原料配置成第四膏状材料； 将所述第四膏状材料。

12、冷冻 干燥后形成颗粒状第三制剂中间品； 将所述第三制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型 制剂。 0012 优选的， 所述方法还包括： 将所述干燥型制剂进行钴-60射线消毒。 0013 本申请实施例中提供的一个或多个技术方案， 至少具有如下技术效果或优点： 0014 1、 本申请实施例提供的一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法， 通过将重量百 分比为0.1-20的含有乳酸乙酸的共聚物用1,4-二氧六环溶解成溶剂； 在所述溶剂中溶 解第一敏感性药物， 并制成第一悬浊液； 将所述第一悬浊液中计入入重量百分比为5- 50的含钙化合物配置成第一固状物； 在所述溶剂中溶解第二敏感性药物， 并制成第二悬。

13、 浊液； 在所述第二悬浊液中加入所述第一固状物后， 加入重量百分比为0.5-30的含钙 化合物为原料配制成第一膏状材料； 将所述第一膏状材料冷冻、 干燥后形成颗粒状第一制 剂中间品； 将所述第一制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂， 解决了现有技术中目 前临床应用的缓释药物只是单一种类， 无法进行多种药物的联合使用， 以及不宜存放的问 题， 达到了能够同时携带多种不同药物、 随用随取、 用量可控、 便捷卫生、 易于存放的技术效 果。 0015 2.本申请实施例通过将所述第一膏状材料加入生物3D打印机中进行打印， 形成内 层； 在所述溶剂中溶解第三敏感性药物， 并制成第三悬浊液； 将所述第。

14、三悬浊液中计入入重 量百分比为5-50的含钙化合物配置成第二固状物； 在所述溶剂中溶解第四敏感性药 物， 并制成第四悬浊液； 在所述第四悬浊液中加入所述第二固状物后， 加入重量百分比为 0.5-30的含钙化合物为原料配置成第二膏状材料； 将所述第二膏状材料加入生物3D打 印机中， 并以所述内层为基础打印， 形成第三膏状材料； 将所述第三膏状材料冷冻、 干燥后 形成颗粒状第二制剂中间品； 将所述第二制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 解 决了现有技术中目前临床应用的缓释药物只是单一种类， 无法进行多种药物的联合使用， 以及不宜存放的问题， 进一步达到了能够同时携带多种不同药物、 随用随。

15、取、 用量可控、 便 捷卫生、 易于存放的技术效果。 0016 3.本申请实施例通过在所述溶剂中溶解第五敏感性药物， 并制成第五悬浊液； 在 所述第五悬浊液中加入所述第一固状物后， 计入入重量百分比为5-50的含钙化合物配 置成第三固状物； 在所述溶剂中溶解第六敏感性药物， 并制成第六悬浊液； 在所述第六悬浊 液中加入所述第三固状物后， 计入入重量百分比为5-50的含钙化合物配置成第四固状 物； 在所述第二悬浊液中加入所述第四固状物后， 加入重量百分比为0.5-30的含钙化 合物为原料配置成第四膏状材料将所述第四膏状材料冷冻干燥后形成颗粒状第三制剂中 间品； 将所述第三制剂中间品分装、 密封后。

16、形成所述干燥型制剂。 解决了现有技术中目前临 床应用的缓释药物只是单一种类， 无法进行多种药物的联合使用， 以及不宜存放的问题， 进 一步达到了能够同时携带多种不同药物、 随用随取、 用量可控、 便捷卫生、 易于存放的技术 效果。 0017 4.本申请实施例通过将所述干燥型制剂进行钴-60射线消毒， 达到了有效杀菌消 说 明 书 2/9 页 4 CN 107875450 A 4 毒的技术效果。 0018 上述说明仅是本发明技术方案的概述， 为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 而可依照说明书的内容予以实施， 并且为了让本发明的上述和其它目的、 特征和优点能够 更明显易懂， 以下特举本发明的具体。

17、实施方式。 附图说明 0019 为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案， 下面将对实施例或现有技术描述 中所需要使用的附图作一简单地介绍， 显而易见地， 下面描述中的附图是本申请的一些实 施例， 对于本领域普通技术人员来讲， 在不付出创造性劳动性的前提下， 还可以根据这些附 图获得其他的附图。 0020 图1为本申请实施例提供的一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法的流程示意 图； 0021 图2为本申请实施例提供的又一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法的流程示 意图； 0022 图3为本申请实施例提供的再一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法的流程示 意图。 具体实施方式 0023 本申。

18、请实施例提供的一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法， 所述方法包括： 将重量百分比为0.1-20的含有乳酸乙酸的共聚物用1,4-二氧六环溶解成溶剂； 在所述 溶剂中溶解第一敏感性药物， 并制成第一悬浊液； 将所述第一悬浊液中计入入重量百分比 为5-50的含钙化合物配置成第一固状物； 在所述溶剂中溶解第二敏感性药物， 并制成 第二悬浊液； 在所述第二悬浊液中加入所述第一固状物后， 加入重量百分比为0.5-30 的含钙化合物为原料配制成第一膏状材料； 将所述第一膏状材料冷冻、 干燥后形成颗粒状 第一制剂中间品； 将所述第一制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂， 解决了现有技 术中目前临床应。

19、用的缓释药物只是单一种类， 无法进行多种药物的联合使用， 以及不宜存 放的问题， 达到了能够同时携带多种不同药物、 随用随取、 用量可控、 便捷卫生、 易于存放的 技术效果。 0024 下面将参照附图更详细地描述本公开的示例性实施例。 虽然附图中显示了本公开 的示例性实施例， 然而应当理解， 可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施例 所限制。 相反， 提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本公开， 并且能够将本公开的范围 完整的传达给本领域的技术人员。 0025 为了更清楚公开本申请实施例所提供的一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方 法， 下面介绍一些术语。 0026 1、 3D打印机，。

20、 又称三维打印机(3DP)， 是一种增材制造技术， 即快速成形技术的一 种机器， 它是一种以数字模型文件为基础， 运用特殊蜡材、 粉末状金属、 塑料或陶瓷等可粘 合材料， 通过打印一层层的粘合材料来制造三维的物体。 对于本申请而言， 采用的是生物3D 打印机， 相比较而言， 其特别之处在于其采用的材料是生物材料， 比如本申请实施例中所述 的第一膏状材料等。 说 明 书 3/9 页 5 CN 107875450 A 5 0027 2、 乳酸乙酸的共聚物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物， PLGA， PLA， PLG等， 及不同比例 的混合物。 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-gl。

21、ycolic acid)， PLGA)由两种单 体乳酸和羟基乙酸随机聚合而成， 是一种可降解的功能高分子有机化合物， 具有良好 的生物相容性、 无毒、 良好的成囊和成膜的性能， 被广泛应用于制药、 医用工程材料和现代 化工业领域。 在美国PLGA通过FDA认证， 被正式作为药用辅料收录进美国药典。 0028 3、 含钙化合物包括羟基磷灰石， 磷酸三钙， 氟化钙及不同比例的混合物。 羟基磷灰 石， 又称羟磷灰石， 碱式磷酸钙， 是钙磷灰石(Ca5(PO4)3(OH)的自然矿物化。 但是经常被写 成(Ca10(PO4)6(OH)2)的形式以突出它是由两部分组成的： 羟基与磷灰石。 OH-基能被氟化。

22、物、 氯化物和碳酸根离子代替， 生成氟基磷灰石或氯基磷灰石， 其中的钙离子可以被多种金属 离子通过发生离子交换反应代替， 形成对应金属离子的M磷灰石(M代表取代钙离子的金属 离子)。 羟基磷灰石(HA)是脊椎动物骨骼和牙齿的主要无机组成成分， 人的牙釉质中羟基磷 灰石的含量约96Wt.(92Vol.)， 骨头中也约占到69Wt.。 羟基磷灰石具有优良的生物 相容性和生物活性， 并可作为一种骨骼或牙齿的诱导因子， 在口腔保健领域中对牙齿具有 较好的再矿化、 脱敏以及美白作用。 实验证明HA粒子与牙釉质生物相容性好， 亲和性高， 其 矿化液能够有效形成再矿化沉积， 阻止钙离子流失， 解决牙釉质脱矿。

23、问题， 从根本上预防龋 齿病。 含有HA材料的牙膏对唾液蛋白、 葡聚糖具有强吸附作用， 能减少患者口腔的牙菌斑， 促进牙龈炎愈合， 对龋病、 牙周病有较好的防治作用 0029 4、 壳聚糖(chi tosan)又称脱乙酰甲壳素， 是由自然界广泛存在的几丁质经过脱 乙酰作用得到的， 化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。 自1859年， 法国人 Rouget首先得到壳聚糖后， 这种天然高分子的生物官能性和相容性、 血液相容性、 安全性、 微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注， 在医药、 食品、 化工、 化妆品、 水处理、 金属 提取及回收、 生化和生物医学工程等诸多领域的应。

24、用研究取得了重大进展。 针对患者， 壳聚 糖降血脂、 降血糖的作用已有研究报告。 同时， 壳聚糖被作为增稠剂、 被膜剂列入国家食品 添加剂使用标准GB-2760. 0030 实施例一 0031 图1为本申请实施例提供的一种3D打印人工骨的制造方法的流程示意图。 如图1所 示， 所述方法包括： 0032 步骤110： 将重量百分比为1的聚乳酸-羟基乙酸共聚物用1,4-二氧六环溶解成 溶剂； 0033 步骤120： 在所述溶剂中溶解第一敏感性药物， 并制成第一悬浊液； 0034 具体来说， 敏感性药物是指在骨髓炎治疗过程中， 对于目标对象进行长期缓释治 疗所需的药物。 其中， 根据药物敏感性的高低。

25、可以区分为第一敏感性药物、 第二敏感性药 物、 第三敏感性药物， 其中， 根据对于目标对象的敏感性高低程度可以定义为： 第一敏感性 药物的敏感性低于所述第二敏感性药物， 第二敏感性药物的敏感性低于所述第三敏感性药 物。 0035 进一步的， 对于敏感性高低程度的设定可采用配比的方式， 比如通过实验数据获 得较常规的组合， 比如A类敏感性药物和B类敏感性药物配比比较适合第一类目标对象， C类 敏感性药物和D类敏感性药物比较适合第二类目标对象， 如青霉素、 庆大霉素、 链霉素等， 可 以根据患者对药物的需求， 进行组合， 以此为例， 可以设计不同配比方式的敏感性高低不同 说 明 书 4/9 页 6。

26、 CN 107875450 A 6 药物的组合。 0036 具体来说， 在步骤110和步骤120中， 将第一敏感性药物置于上述重量百分比为1 的1聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)用1,4-二氧六环溶解成溶剂中， 并配置成第一悬浊 液。 由于PLGA是一种可降解的功能高分子有机化合物， 具有良好的生物相容性， 可作为药用 辅料。 所以， 本申请实施例选用上述PLGA作为载体用于容置第一敏感性药物。 进一步的， 上 述第一敏感性药物可为粉末状， 继而实现在上述溶剂中形成第一悬浊液。 0037 步骤130： 将所述第一悬浊液中计入入重量百分比为5-50的含钙化合物配置 成第一固状物； 0038 具。

27、体来说， 羟基磷灰石， 磷酸三钙， 氟化钙及含钙化合物是脊椎动物骨骼和牙齿的 主要无机组成部分， 也具有优良的生物相容性和生物活性， 同时， 其矿化液能够有效形成再 矿化沉积， 故采用入重量百分比为5-50的含钙化合物可以将第一悬浊液配置为第一固 状物； 其中， 含钙化合物可以是羟基磷灰石， 磷酸三钙， 氟化钙及不同比例的混合物， 其中， 在所述第一悬浊液中计入重量百分比为10-15的羟基磷灰石配置成第一固状物为优选 实施例。 上述第一固状物即为本领域技术人员所述的微球， 所述固状物的形状不做具体限 制， 可以添加到打印人工骨的膏体材料中， 进而增加缓释效果。 0039 步骤140： 在所述溶。

28、剂中溶解第二敏感性药物， 并制成第二悬浊液； 0040 步骤150： 在所述第二悬浊液中加入所述第一固状物后， 加入重量百分比为0.5- 30的含钙化合物为原料配制成第一膏状材料； 0041 具体来说， 在步骤140和步骤150中， 在所述溶剂中溶解所述第二敏感性药物， 并制 成第二悬浊液， 所述第二敏感性药物可以是粉末状， 继而实现在上述溶剂中形成所述第二 悬浊液， 然后将所述第一固状物随机分散于所述第二悬浊液中， 再加入重量百分比为 0.5-30的含钙化合物为原料配制成第一膏状材料。 0042 进一步的， 由于羟基磷灰石， 磷酸三钙， 氟化钙及含钙化合物是脊椎动物骨骼和牙 齿的主要无机组成。

29、部分， 也具有优良的生物相容性和生物活性， 同时， 其矿化液能够有效形 成再矿化沉积， 也就是说， 在所述容积中添加上述羟基磷灰石的比例越大， 得到的材料硬度 越大、 易分解程度越低。 所以， 通过使配制的第一膏状材料的羟基磷灰石含量低于所述第一 固状物的羟基磷灰石含量， 从而达到先分解所述第一膏状材料后， 再分解所述第一固状物， 进而实现高敏感性的材料先释放， 低敏感性的材料后释放， 最终达到二次缓释， 进而增加缓 释效果。 0043 步骤160： 将所述第一膏状材料冷冻、 干燥后形成颗粒状第一制剂中间品； 0044 步骤170； 将所述第一制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 00。

30、45 具体来说， 所述第一膏状材料进行冷冻、 干燥处理加工后， 形成颗粒状或粉末状物 质， 即所述第一制剂中间品， 其中含有所述第一固状物， 所述第一固状物为微米级的含药微 球， 分散于所述第一制剂中间品中， 用于药物的分步缓释。 然后将所述第一制剂中间品进行 分装、 密封后， 利用钴-60射线消毒备用。 0046 进一步来讲， 本申请实施例制备的干燥型制剂中， 所述干燥型制剂的物理性状为 颗粒状或粉末状， 将所述3D打印人工骨的药物材料制备成干燥型的颗粒状制剂， 可以根据 不同情况需要， 达到随用随取， 用量可控， 便捷卫生、 易于存放的技术效果。 0047 实施例二 说 明 书 5/9 页。

31、 7 CN 107875450 A 7 0048 为了实现更多中敏感性药物的使用， 达到进一步提升缓释效果， 本申请实施例还 提供一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法， 如图2所示， 所述方法包括： 0049 步骤210： 将所述第一膏状材料加入生物3D打印机中进行打印， 形成内层； 0050 具体来说， 将符合生物3D打印机输入要求的第一膏状材料加入生物3D打印机中进 行3D打印， 由于3D打印技术已经属于基础技术， 故本申请实施例不再具体阐述3D打印机的 打印过程和方法。 需要注意的是， 上述3D打印机打印的结构应和目标对象所需的骨缺相匹 配， 也就是说， 通过3D打印技术的个性化特点，。

32、 可以以目标对象的骨缺为目标对象， 以3D打 印技术为手段， 打印出与骨缺相匹配的3D打印人工骨。 上述3D打印技术解决了目前临床应 用中所用缓释药物， 形状单一， 结构简单， 无法满足各种不同类型骨科手术要求的不足。 比 如说， 骨窗太窄， 塞不进去； 或者骨窗太大， 难以闭合， 反而缝合后， 使得使用的药物流出的 问题。 通过3D打印后， 可以使药物复合体系与骨窗结构相吻合， 利于填塞， 并且在闭合时可 以按骨窗或者去除骨， 即骨缺的大小， 合理设计闭合3D打印人工骨， 起到有利于药物的封 闭， 不会使药物流出的作用。 0051 进一步的， 在步骤210中， 本申请实施例中运用到的3D打印。

33、技术是利用其打印出一 种具有多层结构的含药颗粒， 将第一膏状材料打印为内层， 也就是作为最后缓释的药物进 行释放。 0052 步骤220： 在所述溶剂中溶解第三敏感性药物， 并制成第三悬浊液； 0053 步骤230： 将所述第三悬浊液中计入入重量百分比为5-50的含钙化合物配置 成第二固状物； 0054 具体来说， 在所述第三悬浊液中计入入重量百分比为5-50的含钙化合物， 配 制成所述第二固状物， 所述第二固状物与所述第一固状物均为膏状材料中的含药微球， 不 同点在于所述第二固状物携带的是第二敏感性药物， 所述第一固状物携带的是第一敏感性 药物。 将二者分别分散于不同层的膏状材料中， 达到二。

34、级缓释的效果。 0055 步骤240： 在所述溶剂中溶解第四敏感性药物， 并制成第四悬浊液； 0056 步骤250： 在所述第四悬浊液中加入所述第二固状物后， 加入重量百分比为0.5- 30的含钙化合物为原料配置成第二膏状材料； 0057 具体来说， 所述第二膏状材料与所述第一膏状材料均是用于生物3D打印人工骨的 原料， 区别在于内部所含药物不同， 用于打印所述人工骨的不同层。 所述第二膏状材料中含 有粉末状的第四敏感性药物， 以及携带第三敏感性药物的微球， 即所述由于微球的羟基磷 灰石含量比所述膏状材料的羟基磷灰石含量低， 会形成先分解释放膏状材料， 再分解微球， 进而实现阶梯化的， 有步骤。

35、的， 科学的， 可控的药物缓释治疗效果 0058 步骤260： 将所述第二膏状材料加入生物3D打印机中， 并以所述内层为基础打印， 形成第三膏状材料； 0059 具体来说， 所述第二膏状材料是在所述第一膏状材料的基础上进行打印的， 也就 是说， 将第二膏状材料覆盖于所述第一膏状材料形成的内容之上， 根据不同情况可以设计 成2层， 3层， 本申请实施例对所述膏状材料的层数不作任何限制。 在具体的缓释效果上， 会 形成先缓释第二膏状材料， 然后释放第二膏状材料中的第二固状物， 再缓释第一膏状材料， 最后释放第一膏状材料中的第一固状物的效果， 并且由于不同膏状材料和固状物内所含药 物敏感性不同， 外。

36、层敏感性高， 内层敏感性较低， 进而实现高敏感性的材料先释放， 低敏感 说 明 书 6/9 页 8 CN 107875450 A 8 性的材料后释放， 进而提升缓释效果的技术效果。 0060 步骤270： 将所述第三膏状材料冷冻、 干燥后形成颗粒状第二制剂中间品； 0061 步骤280： 将所述第二制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 0062 具体来说， 将所述第三膏状材料进行冷冻、 干燥处理后得到所述第一制剂中间品， 将所述第三膏状材料进行冷冻、 干燥处理加工后， 形成颗粒状物质， 即所述第二制剂中间 品， 所述颗粒状物质具体为多层含药结构， 所述多层含药物质中， 每层还具有含药微。

37、球， 通 过所含药物的种类不同以及位置结构的区别， 达到多种药物分步缓释， 延长缓释时间的效 果。 然后将所述第二制剂中间品进行分装、 密封后， 利用钴-60射线消毒备用。 0063 进一步来讲， 本申请实施例制备的干燥型制剂中， 将所述3D打印人工骨的药物材 料制备成干燥型的颗粒状制剂， 可以根据不同情况的需要进行用药， 达到随用随取， 用量可 控， 便捷卫生、 易于存放的技术效果。 0064 实施例三： 0065 为了实现更多中敏感性药物的使用， 达到进一步提升缓释效果， 本申请实施例还 提供一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法， 请参照图3， 所述方法包括： 0066 步骤310： 在。

38、所述溶剂中溶解第五敏感性药物， 并制成第五悬浊液； 0067 步骤320： 在所述第五悬浊液中加入所述第一固状物后， 计入入重量百分比为5- 50的含钙化合物配置成第三固状物。 0068 步骤330： 在所述溶剂中溶解第六敏感性药物， 并制成第六悬浊液； 0069 步骤340： 在所述第六悬浊液中加入所述第三固状物后， 计入入重量百分比为5- 50的含钙化合物配置成第四固状物。 0070 步骤350： 在所述第二悬浊液中加入所述第四固状物后， 加入重量百分比为0.5- 30的含钙化合物为原料配置成第四膏状材料； 0071 步骤360： 将所述第四膏状材料冷冻干燥后形成颗粒状第三制剂中间品； 0。

39、072 步骤370： 将所述第三制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 0073 对于本申请实施例而言， 获得第五敏感性药物以及第六敏感性药物， 其中， 所述第 五敏感性药物的敏感性高于所述第一敏感性药物， 所述第六敏感性药物的敏感性高于所述 第五敏感性药物。 将所述第五敏感性药物制成所述第五悬浊液后， 将所述第一固状物加入 所述第五悬浊液中， 添加入重量百分比为5-50的含钙化合物， 使其变成较为粘稠的状 态， 放入固定尺寸的筛子中， 筛出相同尺寸的微球， 冷冻、 风干， 形成所述第三固状物， 然后 将所述第三固状物放入含有第六敏感性药物的悬浊液中， 添加入重量百分比为5-50的 含钙。

40、化合物， 使其变成较为粘稠的状态， 放入固定尺寸的筛子中， 筛出相同尺寸的微球， 冷 冻、 风干， 最后得到具有三层结构的第四固状物。 所述筛子孔径尺寸可以有多种不同大小尺 寸， 具体尺寸根据临床需求选择， 本申请实施例不对此作任何限制。 0074 进一步的， 将所述第四固状物加入所述第二悬浊液中， 得到的所述第三膏状材料 包含第四固状物以及膏状材料， 所述第四固状物为具有三层结构的含药微球， 每层结构分 别含有不同敏感性药物， 其敏感性由外层至内层逐层减弱， 再加上上述材料不易分解， 使微 球本身可以达到逐层分解释放药物的效果， 将所述第四固状物分散于含有不同敏感性药物 的膏状材料中， 进一。

41、步加强了药物长效缓释和分步用药的技术效果。 0075 进一步的， 将所述第四膏状材料进行冷冻、 干燥处理后得到所述第一制剂中间品， 说 明 书 7/9 页 9 CN 107875450 A 9 将所述第四膏状材料进行冷冻、 干燥处理加工后， 形成粉末物质， 即所述第三制剂中间品， 由于所述第三制剂中间品中的主要物质为所述第四固状物和第二敏感性药物， 而上述第四 固状物为微米级的含药微球， 所以所述第三制剂中间品肉眼所见的物理性状为粉末状。 所 述第四固状物具体为多层含药结构， 可以是2层、 3层等， 具体层数可以根据不同情况而定， 可以通过所含药物的种类不同以及位置结构的区别， 达到多种药物分。

42、步缓释， 延长缓释时 间的效果。 然后将所述第二制剂中间品进行分装、 密封后， 利用钴-60射线消毒备用。 0076 进一步来讲， 本申请实施例制备的干燥型制剂中， 将所述3D打印人工骨的药物材 料制备成干燥型的颗粒状制剂， 可以根据不同情况的需要进行用药， 达到随用随取， 用量可 控， 便捷卫生、 易于存放的技术效果。 0077 本申请实施例中提供的一个或多个技术方案， 至少具有如下技术效果或优点： 0078 1、 本申请实施例提供的一种3D打印人工骨制造干燥型制剂的方法， 通过将重量百 分比为0.1-20的含有乳酸乙酸的共聚物用1,4-二氧六环溶解成溶剂； 在所述溶剂中溶 解第一敏感性药物。

43、， 并制成第一悬浊液； 将所述第一悬浊液中计入入重量百分比为5- 50的含钙化合物配置成第一固状物； 在所述溶剂中溶解第二敏感性药物， 并制成第二悬 浊液； 在所述第二悬浊液中加入所述第一固状物后， 加入重量百分比为0.5-30的含钙 化合物为原料配制成第一膏状材料； 将所述第一膏状材料冷冻、 干燥后形成颗粒状第一制 剂中间品； 将所述第一制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂， 解决了现有技术中目 前临床应用的缓释药物只是单一种类， 无法进行多种药物的联合使用， 以及不宜存放的问 题， 达到了能够同时携带多种不同药物、 随用随取、 用量可控、 便捷卫生、 易于存放的技术效 果。 0079。

44、 2.本申请实施例通过将所述第一膏状材料加入生物3D打印机中进行打印， 形成内 层； 在所述溶剂中溶解第三敏感性药物， 并制成第三悬浊液； 将所述第三悬浊液中计入入重 量百分比为5-50的含钙化合物配置成第二固状物； 在所述溶剂中溶解第四敏感性药 物， 并制成第四悬浊液； 在所述第四悬浊液中加入所述第二固状物后， 加入重量百分比为 0.5-30的含钙化合物为原料配置成第二膏状材料； 将所述第二膏状材料加入生物3D打 印机中， 并以所述内层为基础打印， 形成第三膏状材料； 将所述第三膏状材料冷冻、 干燥后 形成颗粒状第二制剂中间品； 将所述第二制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 解 决。

45、了现有技术中目前临床应用的缓释药物只是单一种类， 无法进行多种药物的联合使用， 以及不宜存放的问题， 进一步达到了能够同时携带多种不同药物、 随用随取、 用量可控、 便 捷卫生、 易于存放的技术效果。 0080 3.本申请实施例通过在所述溶剂中溶解第五敏感性药物， 并制成第五悬浊液； 在 所述第五悬浊液中加入所述第一固状物后， 计入入重量百分比为5-50的含钙化合物配 置成第三固状物； 在所述溶剂中溶解第六敏感性药物， 并制成第六悬浊液； 在所述第六悬浊 液中加入所述第三固状物后， 计入入重量百分比为5-50的含钙化合物配置成第四固状 物； 在所述第二悬浊液中加入所述第四固状物后， 加入重量百。

46、分比为0.5-30的含钙化 合物为原料配置成第四膏状材料将所述第四膏状材料冷冻干燥后形成颗粒状第三制剂中 间品； 将所述第三制剂中间品分装、 密封后形成所述干燥型制剂。 解决了现有技术中目前临 床应用的缓释药物只是单一种类， 无法进行多种药物的联合使用， 以及不宜存放的问题， 进 一步达到了能够同时携带多种不同药物、 随用随取、 用量可控、 便捷卫生、 易于存放的技术 说 明 书 8/9 页 10 CN 107875450 A 10 效果。 0081 4.本申请实施例通过将所述干燥型制剂进行钴-60射线消毒， 达到了有效杀菌消 毒的技术效果。 0082 尽管已描述了本发明的优选实施例， 但本领。

47、域内的技术人员一旦得知了基本创造 性概念， 则可对这些实施例作出另外的变更和修改。 所以， 所附权利要求意欲解释为包括优 选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。 0083 显然， 本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精 神和范围。 这样， 倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围 之内， 则本发明也意图包含这些改动和变型在内。 0084 最后所应说明的是， 以上具体实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管参照实例对本发明进行了详细说明， 本领域的普通技术人员应当理解， 可以对本发明 的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的精神和范围， 其均应涵盖 在本发明的权利要求范围当中。 说 明 书 9/9 页 11 CN 107875450 A 11 图1 说 明 书 附 图 1/3 页 12 CN 107875450 A 12 图2 说 明 书 附 图 2/3 页 13 CN 107875450 A 13 图3 说 明 书 附 图 3/3 页 14 CN 107875450 A 14 。