沙格列汀的结晶形式 本发明涉及沙格列汀盐酸盐的新的多晶型物、 它们的制备和含有它们的组合物。
沙 格 列 汀 (1S， 3S， 5S)-2-[(2S)-2- 氨 基 -2-(3- 羟 基 -1- 金 刚 烷 基 ) 乙 酰 基 ]-2- 氮杂二环 [3.1.0] 己烷 -3- 甲腈或其盐酸盐是口服具有活性的可逆性二肽基肽 酶 -4(DD4) 抑制剂， 它是用于治疗 2 型糖尿病、 肥胖症或相关疾病的治疗剂， 它例如在 US 6,395,767B2 的实施例 60 中被公开。
沙格列汀的某些结晶形式以及包括沙格列汀盐酸盐在内的某些酸加成盐在 WO 2008131149A2 中被公开。单一化合物存在不同的结晶形式称为多晶现象， 它是一些化合物 和复合物以及假多晶型物的性质。多晶型物各自具有不同的物理性质， 例如不同的溶解性 质、 不同的熔点和 / 或不同的 x- 射线衍射峰。
因为每种多晶型物的溶解度可以不同， 所以对于提供具有可预测的溶解性质的 药物组合物而言鉴别药物多晶型物的存在是重要的。研究药物的所有固态形式、 包括所 有多晶型物、 假多晶型物和水合物以及测定每种多晶型物的稳定性、 溶解性和流动性是所 期望的。对于药物产品的多晶型物以及固态性质的相关性的概括性综述， 例如参见 Rolf Hilfiker， Polymorphism in the Pharmaceutical industry， Wiley-VCH 2006。
可药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物产品的性能特征的新机会。 它扩大了制剂科学家所拥有的可供设计例如药物的具有靶向释放性质或其它所需特性的 药物剂型的物质库。
沙格列汀盐酸盐的已知多晶型物是具有相对高的含水量的所有水合形式。 高含水 量形式具有某些缺点， 因为易于水解的化合物如沙格列汀当以这类形式存在时可以显示出 化学稳定性降低。 而且， 从盖仑制剂的角度来看， 具有高含水量的大量活性药物成分倾向于 凝结或粘在一起， 因而有时在用于制备药物组合物的配制过程中具有差的加工行为。
因此， 需要有避免了已知结晶形式的一个或多个问题的沙格列汀盐酸盐的固体形 式。
根据本发明， 提供了沙格列汀盐酸盐的新的无水形式， 优选具有下式，
其含水量不高于 1.5％ w/w， 优选作为以下形式以基本上纯的形式被提供 ： a) 命名为形式 I-S 的无水形式b) 命名为形式 HT-S 的无水形式
c) 命名为形式 HT-IV-S 的无水形式
d) 命名为形式 IV-S 的无水形式。
含水量按照卡尔 - 费歇尔 (Karl Fischer) 法测定。
在本发明的上下文中， 沙格列汀盐酸盐的无水形式被定义为 ： 在 30％相对湿度下 于 25℃贮存 24 小时后根据卡尔 - 费歇尔法显示出不高于 1.5％ w/w 的含水量的沙格列汀 盐酸盐形式。
发明详述
作为离析物使用的沙格列汀盐酸盐是已知的含水形式、 例如如 WO 2008/131149A2 的第 2 页中鉴别的形式 H2-1、 H1.25-2 或 H.75-3 之一。
形式 I-S
在第一方面， 本发明提供了命名为形式 I-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式， 它可 以以位于约 6.7、 14.6、 15.2、 16.6 和 17.9±0.2 度的 2θ、 特别是还包含位于约 13.5、 24.5 和 28.1 的峰的 x- 射线粉末衍射反射来表征。沙格列汀的形式 I-S 还可以以基本上根据图 1 的 PXRD 图来表征。 或者， 沙格列汀盐酸盐的结晶形式 I-S 可以以包含位于波数 2907、 2853、 1637、 -1 1589、 1462、 1391、 1318、 1045、 1014 和 775+/-2cm 的峰的红外光谱来描述。沙格列汀盐酸 盐的形式 I-S 还可以以基本上根据图 2 的 FTIR 光谱来表征。
I-S 形式的无水结晶沙格列汀盐酸盐可以通过使沙格列汀盐酸盐从醇、 优选乙醇 中在形式 I-S 的晶种的存在下结晶来制备， 例如如实施例 2 中所述。形式 I-S 的晶种出人 意料地通过如下方式获得 ： 将沙格列汀游离碱半水合物溶于有机溶剂中， 用烷基卤二水合 物沉淀， 移出所沉淀的沙格列汀单盐酸盐脱水物， 冷却后从母液中析出结晶， 参见实施例 1。 结晶沙格列汀盐酸盐形式 I-S 是特别优选的结晶形式， 因为它具有高化学稳定性以及高溶 解速率。
形式 HT-S
在第二方面， 本发明提供了命名为形式 HT-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式， 它可 以以位于约 6.6、 11.5、 13.3、 16.7 和 17.6±0.2 度的 2θ、 特别是还包含位于约 11.5 和 15.3 度的峰的 x- 射线粉末衍射反射来表征。沙格列汀的形式 HT-S 还可以以基本上根据图 4 的 PXRD 图来表征。
或者， 沙格列汀盐酸盐的结晶形式 HT-S 可以以包含位于波数 2906、 2854、 1649、 -1 1574、 1513、 1459、 1338、 1124、 1032 和 851+/-2cm 的峰的红外光谱来描述。沙格列汀盐酸 盐的形式 HT-S 还可以以基本上根据图 5 的 FTIR 光谱来表征。
HT-S 形式的结晶沙格列汀盐酸盐可以通过将沙格列汀盐酸盐的已知形式加热至 约 160℃至 180℃和分离形式 HT-S 来制备。具体而言， 形式 HT-S 可以如实施例 3 中所述来 制备。
形式 HT-IV-S
在第三方面， 本发明提供了命名为形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式， 它可以以位于约 2.6、 4.5、 6.8、 14.6 和 18.1±0.2 度的 2θ 的 x- 射线粉末衍射反射来表征。 沙格列汀的形式 HT-IV-S 还可以以基本上根据图 7 的 PXRD 图来表征。
或者， 沙格列汀盐酸盐的结晶形式 HT-IV-S 可以以包含位于波数 3495、 2921、 -1 1637、 1616、 1464、 1242、 1103、 1013、 940 和 774+/-2cm 的峰的红外光谱来描述。沙格列汀 盐酸盐的形式 HT-IV-S 还可以以基本上根据图 8 的 FTIR 光谱来表征。
HT-IV-S 形式的结晶沙格列汀盐酸盐可以通过从沙格列汀 -IV-S 中除去结合溶 剂来制备。特别是， 形式 HT-IV-S 可以通过将下述形式 IV-S 在真空中干燥、 例如在环境温 度至约 100℃、 例如在约 80℃ ±10℃干燥数小时、 例如 3 至 24 小时来获得。特别是， 形式 HT-IV-S 可以如实施例 4 中所述来制备。在一项优选的实施方案中， 沙格列汀盐酸盐形式 HT-IV-S 以包括下述步骤的方法来制备 ：
a) 将沙格列汀单盐酸盐溶于正丁醇中，
b) 在减压下除去正丁醇， 得到残余物，
c) 加入 2- 甲基 -2- 丁醇， 得到浆液，
d) 使得在浆液中形成沙格列汀盐酸盐的溶剂化结晶形式，
e) 从浆液中移出溶剂化结晶形式， 和
f) 将由步骤 e) 获得的溶剂化结晶形式干燥， 得到无水的结晶沙格列汀盐酸盐形 式 HT-IVs。步骤 f) 中的干燥优选在 80℃ +/-10℃进行 3-24 小时。
形式 IV-S
沙格列汀形式 IV-S 可以以位于约 2.4、 4.1、 4.7、 6.3 和 15.6±0.2 度的 2θ 的 x- 射线粉末衍射反射来表征。沙格列汀的形式 IV-S 还可以以基本上根据图 1 的 PXRD 图来 表征。
IV-S 形式的结晶沙格列汀盐酸盐可以并且优选通过如实施例 5 中所述使沙格列 汀盐酸盐从叔戊醇 (2- 甲基 -2- 丁醇 ) 中结晶来制备。将沙格列汀盐酸盐在正丁醇中的溶 液蒸发至干， 产生非结晶形式或微弱结晶的残余物。 通过将残余物混悬于叔戊醇， 形成了沙 格列汀盐酸盐的新的结晶形式 IV-S， 它是沙格列汀盐酸盐的叔戊醇溶剂合物。
沙格列汀盐酸盐形式 IV-S 是沙格列汀盐酸盐形式 HT-IV-S 的制备中有价值的中 间体。
最优选使用已知形式二水合物 H2.1 制备沙格列汀盐酸盐的溶液。然后分离结晶， 将其在低于约 40％的相对湿度下保存。
药物制剂和组合物
如上所述的本发明的沙格列汀盐酸盐的任意一种结晶形式可以在本发明的用于 治疗糖尿病及相关疾病的各种药物制剂中使用。因此， 本发明还涉及包含如上所述的沙格 列汀盐酸盐的任意一种结晶形式和可药用载体的药物组合物。
沙格列汀盐酸盐的新结晶形式可以单独使用， 或者与一种或多种类型的抗糖尿病 剂 ( 用于治疗糖尿病及相关疾病 ) 和 / 或一种或多种其它类型的治疗剂组合使用， 它们可 以在同一剂型中、 在单独剂型中口服施用或通过注射施用。
可以任选与式 I 化合物的新结晶形式组合使用的其它类型的抗糖尿病剂有另外 的抗糖尿病剂或抗高血糖剂、 降血脂剂或脂质调节剂、 包括胰岛素促分泌剂或者优选具有 不同于 DP4 抑制的机制的其它抗糖尿病剂， 并且可以包括双胍类、 磺脲类、 糖苷酶抑制剂、 PPARγ 激动剂如噻唑烷二酮类、 SGLT2 抑制剂、 PARα/γ 双重拮抗剂、 aP” 抑制剂、 糖原磷酸 化酶抑制剂和 / 或氯茴苯酸类以及胰岛素和 / 或胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 或其模拟物。本发明还涉及含有与药物载体或稀释剂联合的式 I 化合物的新结晶形式形式 I-S、 形式 HT-S、 形式 HT-IV 或形式 IV-S 并且含有或不含有其它抗糖尿病剂和 / 或其它治疗 剂的药物组合物。 药物组合物可以采用常规的固体或液体载体或稀释剂以及适于预期施用 方式的类型的药物添加剂来配制。 例如， 对于经口服途径施用， 本发明的药物组合物可以是 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂或散剂的形式。成人剂量优选为每日 5mg 至 1000mg、 优选为每日 5 至 100mg， 它可以以单次剂量或以分开的剂量以每日 1-4 次施用。
包含本发明的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物还可以包含一 种或多种可药用赋形剂， 它们优选选自填充剂、 甜味剂、 缓冲剂、 助流剂、 流动剂、 矫味剂、 润 滑剂、 防腐剂、 表面活性剂、 润湿剂、 粘合剂、 崩解剂和增稠剂。还可以使用药物组合物领域 中已知的其它赋形剂。而且， 药物组合物还可以包含 2 种或更多种也属于上述集合的成员 之一的赋形剂的组合。优选填充剂还是甜味剂。
典型的片剂含有一种或多种赋形剂， 例如填料、 任选的粘合剂和任选的崩解剂。 填 充剂的实例包括纤维素衍生物如微晶纤维素、 乳糖、 蔗糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 右旋糖、 甘露 醇、 果糖、 木糖醇、 山梨醇、 玉米淀粉、 无机盐如钙盐如碳酸钙、 磷酸钙、 磷酸二钙、 糊精或葡 萄糖结合剂、 麦芽糖糊精合剂、 可压缩糖和 / 或其它已知的填料或填充剂。 适于使用的粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、 PVP、 淀粉、 羟丙基纤维素、 醋酸纤维 素以及蜡粘合剂如巴西棕榈蜡、 聚乙烯或其它常规粘合剂或其混合物。
崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、 交聚维酮、 淀粉、 低取代羟丙基纤维素以 及其它常规崩解剂。
任选存在的润滑剂包括例如硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 硬脂酸钙、 滑石粉、 巴西棕榈蜡、 硬脂酸、 棕榈酸、 月桂硫酸钠或氢化植物油和脂肪或者其它已知的润滑剂或其混合物。
片剂可以被包衣， 包括片芯和包在片芯上的内层密封包衣层、 包在位于片芯上的 内层密封包衣上的含有本发明的结晶的第二层包衣层以及任选的包在片剂的第二层包衣 层上的外层保护性包衣层， 如例如 US2005/0266080 中所公开的那样。
d) 命名为形式 IV-S 的无水形式。
含水量按照卡尔 - 费歇尔 (Karl Fischer) 法测定。
在本发明的上下文中， 沙格列汀盐酸盐的无水形式被定义为 ： 在 30％相对湿度下 于 25℃贮存 24 小时后根据卡尔 - 费歇尔法显示出不高于 1.5％ w/w 的含水量的沙格列汀 盐酸盐形式。
发明详述
作为离析物使用的沙格列汀盐酸盐是已知的含水形式、 例如如 WO 2008/131149A2 的第 2 页中鉴别的形式 H2-1、 H1.25-2 或 H.75-3 之一。
形式 I-S
在第一方面， 本发明提供了命名为形式 I-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式， 它可 以以位于约 6.7、 14.6、 15.2、 16.6 和 17.9±0.2 度的 2θ、 特别是还包含位于约 13.5、 24.5 和 28.1 的峰的 x- 射线粉末衍射反射来表征。沙格列汀的形式 I-S 还可以以基本上根据图 1 的 PXRD 图来表征。 或者， 沙格列汀盐酸盐的结晶形式 I-S 可以以包含位于波数 2907、 2853、 1637、 -1 1589、 1462、 1391、 1318、 1045、 1014 和 775+/-2cm 的峰的红外光谱来描述。沙格列汀盐酸 盐的形式 I-S 还可以以基本上根据图 2 的 FTIR 光谱来表征。
I-S 形式的无水结晶沙格列汀盐酸盐可以通过使沙格列汀盐酸盐从醇、 优选乙醇 中在形式 I-S 的晶种的存在下结晶来制备， 例如如实施例 2 中所述。形式 I-S 的晶种出人 意料地通过如下方式获得 ： 将沙格列汀游离碱半水合物溶于有机溶剂中， 用烷基卤二水合 物沉淀， 移出所沉淀的沙格列汀单盐酸盐脱水物， 冷却后从母液中析出结晶， 参见实施例 1。 结晶沙格列汀盐酸盐形式 I-S 是特别优选的结晶形式， 因为它具有高化学稳定性以及高溶 解速率。
形式 HT-S
在第二方面， 本发明提供了命名为形式 HT-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式， 它可 以以位于约 6.6、 11.5、 13.3、 16.7 和 17.6±0.2 度的 2θ、 特别是还包含位于约 11.5 和 15.3 度的峰的 x- 射线粉末衍射反射来表征。沙格列汀的形式 HT-S 还可以以基本上根据图 4 的 PXRD 图来表征。
或者， 沙格列汀盐酸盐的结晶形式 HT-S 可以以包含位于波数 2906、 2854、 1649、 -1 1574、 1513、 1459、 1338、 1124、 1032 和 851+/-2cm 的峰的红外光谱来描述。沙格列汀盐酸 盐的形式 HT-S 还可以以基本上根据图 5 的 FTIR 光谱来表征。
HT-S 形式的结晶沙格列汀盐酸盐可以通过将沙格列汀盐酸盐的已知形式加热至 约 160℃至 180℃和分离形式 HT-S 来制备。具体而言， 形式 HT-S 可以如实施例 3 中所述来 制备。
形式 HT-IV-S
在第三方面， 本发明提供了命名为形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式， 它可以以位于约 2.6、 4.5、 6.8、 14.6 和 18.1±0.2 度的 2θ 的 x- 射线粉末衍射反射来表征。 沙格列汀的形式 HT-IV-S 还可以以基本上根据图 7 的 PXRD 图来表征。
或者， 沙格列汀盐酸盐的结晶形式 HT-IV-S 可以以包含位于波数 3495、 2921、 -1 1637、 1616、 1464、 1242、 1103、 1013、 940 和 774+/-2cm 的峰的红外光谱来描述。沙格列汀 盐酸盐的形式 HT-IV-S 还可以以基本上根据图 8 的 FTIR 光谱来表征。
HT-IV-S 形式的结晶沙格列汀盐酸盐可以通过从沙格列汀 -IV-S 中除去结合溶 剂来制备。特别是， 形式 HT-IV-S 可以通过将下述形式 IV-S 在真空中干燥、 例如在环境温 度至约 100℃、 例如在约 80℃ ±10℃干燥数小时、 例如 3 至 24 小时来获得。特别是， 形式 HT-IV-S 可以如实施例 4 中所述来制备。在一项优选的实施方案中， 沙格列汀盐酸盐形式 HT-IV-S 以包括下述步骤的方法来制备 ：
a) 将沙格列汀单盐酸盐溶于正丁醇中，
b) 在减压下除去正丁醇， 得到残余物，
c) 加入 2- 甲基 -2- 丁醇， 得到浆液，
d) 使得在浆液中形成沙格列汀盐酸盐的溶剂化结晶形式，
e) 从浆液中移出溶剂化结晶形式， 和
f) 将由步骤 e) 获得的溶剂化结晶形式干燥， 得到无水的结晶沙格列汀盐酸盐形 式 HT-IVs。步骤 f) 中的干燥优选在 80℃ +/-10℃进行 3-24 小时。
形式 IV-S
沙格列汀形式 IV-S 可以以位于约 2.4、 4.1、 4.7、 6.3 和 15.6±0.2 度的 2θ 的 x- 射线粉末衍射反射来表征。沙格列汀的形式 IV-S 还可以以基本上根据图 1 的 PXRD 图来 表征。
IV-S 形式的结晶沙格列汀盐酸盐可以并且优选通过如实施例 5 中所述使沙格列 汀盐酸盐从叔戊醇 (2- 甲基 -2- 丁醇 ) 中结晶来制备。将沙格列汀盐酸盐在正丁醇中的溶 液蒸发至干， 产生非结晶形式或微弱结晶的残余物。 通过将残余物混悬于叔戊醇， 形成了沙 格列汀盐酸盐的新的结晶形式 IV-S， 它是沙格列汀盐酸盐的叔戊醇溶剂合物。
沙格列汀盐酸盐形式 IV-S 是沙格列汀盐酸盐形式 HT-IV-S 的制备中有价值的中 间体。
最优选使用已知形式二水合物 H2.1 制备沙格列汀盐酸盐的溶液。然后分离结晶， 将其在低于约 40％的相对湿度下保存。
药物制剂和组合物
如上所述的本发明的沙格列汀盐酸盐的任意一种结晶形式可以在本发明的用于 治疗糖尿病及相关疾病的各种药物制剂中使用。因此， 本发明还涉及包含如上所述的沙格 列汀盐酸盐的任意一种结晶形式和可药用载体的药物组合物。
沙格列汀盐酸盐的新结晶形式可以单独使用， 或者与一种或多种类型的抗糖尿病 剂 ( 用于治疗糖尿病及相关疾病 ) 和 / 或一种或多种其它类型的治疗剂组合使用， 它们可 以在同一剂型中、 在单独剂型中口服施用或通过注射施用。
可以任选与式 I 化合物的新结晶形式组合使用的其它类型的抗糖尿病剂有另外 的抗糖尿病剂或抗高血糖剂、 降血脂剂或脂质调节剂、 包括胰岛素促分泌剂或者优选具有 不同于 DP4 抑制的机制的其它抗糖尿病剂， 并且可以包括双胍类、 磺脲类、 糖苷酶抑制剂、 PPARγ 激动剂如噻唑烷二酮类、 SGLT2 抑制剂、 PARα/γ 双重拮抗剂、 aP” 抑制剂、 糖原磷酸 化酶抑制剂和 / 或氯茴苯酸类以及胰岛素和 / 或胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 或其模拟物。本发明还涉及含有与药物载体或稀释剂联合的式 I 化合物的新结晶形式形式 I-S、 形式 HT-S、 形式 HT-IV 或形式 IV-S 并且含有或不含有其它抗糖尿病剂和 / 或其它治疗 剂的药物组合物。 药物组合物可以采用常规的固体或液体载体或稀释剂以及适于预期施用 方式的类型的药物添加剂来配制。 例如， 对于经口服途径施用， 本发明的药物组合物可以是 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂或散剂的形式。成人剂量优选为每日 5mg 至 1000mg、 优选为每日 5 至 100mg， 它可以以单次剂量或以分开的剂量以每日 1-4 次施用。
包含本发明的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物还可以包含一 种或多种可药用赋形剂， 它们优选选自填充剂、 甜味剂、 缓冲剂、 助流剂、 流动剂、 矫味剂、 润 滑剂、 防腐剂、 表面活性剂、 润湿剂、 粘合剂、 崩解剂和增稠剂。还可以使用药物组合物领域 中已知的其它赋形剂。而且， 药物组合物还可以包含 2 种或更多种也属于上述集合的成员 之一的赋形剂的组合。优选填充剂还是甜味剂。
典型的片剂含有一种或多种赋形剂， 例如填料、 任选的粘合剂和任选的崩解剂。 填 充剂的实例包括纤维素衍生物如微晶纤维素、 乳糖、 蔗糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 右旋糖、 甘露 醇、 果糖、 木糖醇、 山梨醇、 玉米淀粉、 无机盐如钙盐如碳酸钙、 磷酸钙、 磷酸二钙、 糊精或葡 萄糖结合剂、 麦芽糖糊精合剂、 可压缩糖和 / 或其它已知的填料或填充剂。 适于使用的粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、 PVP、 淀粉、 羟丙基纤维素、 醋酸纤维 素以及蜡粘合剂如巴西棕榈蜡、 聚乙烯或其它常规粘合剂或其混合物。
崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、 交聚维酮、 淀粉、 低取代羟丙基纤维素以 及其它常规崩解剂。
任选存在的润滑剂包括例如硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 硬脂酸钙、 滑石粉、 巴西棕榈蜡、 硬脂酸、 棕榈酸、 月桂硫酸钠或氢化植物油和脂肪或者其它已知的润滑剂或其混合物。
片剂可以被包衣， 包括片芯和包在片芯上的内层密封包衣层、 包在位于片芯上的 内层密封包衣上的含有本发明的结晶的第二层包衣层以及任选的包在片剂的第二层包衣 层上的外层保护性包衣层， 如例如 US2005/0266080 中所公开的那样。
因此， 本发明还提供了如 US 2005/0266080A1 的
部分至
部分中所 述的这类包衣片剂， 其中可以理解， 无论 US 2005/0266080A1 在何时使用术语 “药剂” ， 本发 明的结晶沙格列汀盐酸盐均代替 US2005/0266080A1 的 “药剂” 进行使用。不言而喻， 尤其 是当使用形式 I-S、 形式 IV-S 或形式 HT-IV-s 时， 所有步骤通常均在避免多晶型转化的这类 条件下、 例如相对湿度相对低的条件下进行。
含有本发明的新结晶形式的用于口服施用的典型胶囊剂含有例如乳糖、 交联羧甲 纤维素 (crosscarmelose)、 硬脂酸镁或例如硬脂酰醇富马酸钠。
纯度
本发明人已经发现了在配制和贮存过程中使尤其是形式 I-S、 形式 HT-IV-S 和形 式 IV-S 稳定的方法。
因此， 本发明还涉及包含命名为形式 I-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药物组 合物， 其中在所述组合物中存在的命名为形式 I-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式有 95％以 上作为形式 I-S 稳定存在， 特别是， 本发明涉及其中形式 I-S 是唯一可检测到的沙格列汀盐 酸盐的结晶形式的这类药物组合物。
因此， 本发明还涉及包含命名为形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药
物组合物， 其中在所述组合物中存在的命名为形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式 有 95％以上作为形式 HT-IV-S 稳定存在， 特别是， 本发明涉及其中形式 HT-IV-S 是唯一可检 测到的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的这类药物组合物。
因此， 本发明还涉及包含命名为形式 IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药物 组合物， 其中在所述组合物中存在的命名为形式 IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式有 95％以上作为形式 IV-S 稳定存在， 特别是， 本发明涉及其中形式 IV-S 是唯一可检测到的沙 格列汀盐酸盐的结晶形式的这类药物组合物。
如本文定义的 “稳定存在” 表示 ： 甚至在药物组合物贮存 180 天后， 优选甚至贮存 2 年后， 最初包含在药物组合物中的沙格列汀盐酸盐的结晶形式在贮存所示时期后仍然作为 沙格列汀盐酸盐的结晶形式存在。这类组合物可以通过在配制步骤过程中避免潮湿条件、 例如空气的高相对湿度来制备。 而且， 为了保存本发明的药物组合物， 在贮存过程中还应避 免以上确定的潮湿条件。
在优选的实施方案中， 本发明的药物组合物包含命名为形式 I-S 的沙格列汀盐酸 盐的结晶形式作为唯一可检测到的沙格列汀盐酸盐的形式。 可以通过本领域已知的任意适 宜方法、 例如通过 XRPD 对药物组合物中的沙格列汀盐酸盐的多晶型态进行分析。 平衡湿度
优选地， 包含命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本 发明的药物组合物显示出在 50％以下、 优选为 3％至 50％、 更优选为 10％至 45％、 优选为 15％至 45％、 特别更优选为 15％至 40％或 25％至 35％的平衡相对湿度达至少 180 天、 优选 至少 2 年。
优选地， 包含命名为形式 IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组 合物显示出在 40％以下、 优选为 3％至 40％、 更优选为 10％至 40％、 优选为 15％至 40％、 特 别更优选为 15％至 40％或 25％至 35％的平衡相对湿度达至少 180 天、 优选至少 2 年。
按照以下方法、 通过在恒温下在封闭系统中建立湿度平衡后测定受试样品 ( 例如 包含命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合 物 ) 上的空气中的相对湿度 (％ ) 来测定包含沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药物组合物的 平衡相对湿度 ： 所用仪器是可市售获得的包含 BT-RS1 型湿度计的测量室 Rotronic AW-VC。 将受试样品、 例如本发明的药物组合物装入样品皿中， 将样品皿放入已经恒温至 25+/-1℃ 的测量室中， 随后将所述测量室关闭并紧密封闭。在建立相对湿度平衡 ( 该状态通常通过 趋势指示的消失来表明 ) 后， 由湿度计读取相对湿度 (％ ) 的值。 相对湿度定义为如本文所 述测定的药物组合物的平衡相对湿度。室的填充以提供所述室的完全填充的方式、 按照生 产商的指导进行。当受试样品是用于口服混悬剂的粉末或颗粒或者是液体混悬剂时， 则将 所述样品直接放入上文提到的样品皿中。当受试样品是胶囊时， 则打开适当数目的胶囊并 将其内容物装入样品皿中。当受试样品是片剂时， 则使用研钵将适当数目的片剂压碎并装 入样品皿中。当平衡湿度预计在 20％以下时， 则在装配有湿度计的手套箱中进行受试样品 在测定前的上述制备和如本文所述的测定本身， 在手套箱中通过例如充入干燥空气或氮气 建立了约 5％的相对湿度。上述的用于测定本发明的药物组合物的平衡相对湿度的方法在 本文中还称为 ERH 方法。
贮存条件
包含命名为形式 I-S、 IV-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发 明的药物组合物优选在相对干燥的环境中贮存， 并且优选确保贮存环境在药物组合物的使 用期限期间保持相对干燥。
在一项优选的实施方案中， 本发明的化合物和组合物、 尤其是形式 I-S 和 HT-IV-S 在能够使组合物的平衡相对湿度保持在 50％以下、 优选在 10％至 45％、 更优选在 15％至 40％达至少 180 天、 更优选至少 2 年的容器中贮存。这可以例如通过使用密闭容器或通过 给容器装配使组合物保持相对干燥的器具来实现。
因此， 在另一项优选的实施方案中， 本发明还涉及含有包含命名为形式 IV-S 的沙 格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物的容器， 该容器能够使组合物的平衡相对 湿度保持在 40％以下、 优选在 10％至 40％、 更优选在 15％至 40％达至少 180 天、 更优选至 少 2 年。这可以例如通过使用密闭容器或通过给容器装配使组合物保持相对干燥的器具来 实现。
这类干燥器具可以是例如干燥袋， 例如如可以以商品名 MINIPAX 市售获得并含有 2g 4 埃分子筛的干燥袋 ； 或者干燥罐， 例如如可以以商品名 SORBIT 获得并含有 1g 硅胶的 干燥罐 ； 干燥囊， 例如如可以以商品名 DRICAP 获得并含有 0.9g 硅胶的干燥囊， 或者含有 2g 硅胶的干燥塞。 贮存容器
部分中所 述的这类包衣片剂， 其中可以理解， 无论 US 2005/0266080A1 在何时使用术语 “药剂” ， 本发 明的结晶沙格列汀盐酸盐均代替 US2005/0266080A1 的 “药剂” 进行使用。不言而喻， 尤其 是当使用形式 I-S、 形式 IV-S 或形式 HT-IV-s 时， 所有步骤通常均在避免多晶型转化的这类 条件下、 例如相对湿度相对低的条件下进行。
含有本发明的新结晶形式的用于口服施用的典型胶囊剂含有例如乳糖、 交联羧甲 纤维素 (crosscarmelose)、 硬脂酸镁或例如硬脂酰醇富马酸钠。
纯度
本发明人已经发现了在配制和贮存过程中使尤其是形式 I-S、 形式 HT-IV-S 和形 式 IV-S 稳定的方法。
因此， 本发明还涉及包含命名为形式 I-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药物组 合物， 其中在所述组合物中存在的命名为形式 I-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式有 95％以 上作为形式 I-S 稳定存在， 特别是， 本发明涉及其中形式 I-S 是唯一可检测到的沙格列汀盐 酸盐的结晶形式的这类药物组合物。
因此， 本发明还涉及包含命名为形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药
物组合物， 其中在所述组合物中存在的命名为形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式 有 95％以上作为形式 HT-IV-S 稳定存在， 特别是， 本发明涉及其中形式 HT-IV-S 是唯一可检 测到的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的这类药物组合物。
因此， 本发明还涉及包含命名为形式 IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药物 组合物， 其中在所述组合物中存在的命名为形式 IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式有 95％以上作为形式 IV-S 稳定存在， 特别是， 本发明涉及其中形式 IV-S 是唯一可检测到的沙 格列汀盐酸盐的结晶形式的这类药物组合物。
如本文定义的 “稳定存在” 表示 ： 甚至在药物组合物贮存 180 天后， 优选甚至贮存 2 年后， 最初包含在药物组合物中的沙格列汀盐酸盐的结晶形式在贮存所示时期后仍然作为 沙格列汀盐酸盐的结晶形式存在。这类组合物可以通过在配制步骤过程中避免潮湿条件、 例如空气的高相对湿度来制备。 而且， 为了保存本发明的药物组合物， 在贮存过程中还应避 免以上确定的潮湿条件。
在优选的实施方案中， 本发明的药物组合物包含命名为形式 I-S 的沙格列汀盐酸 盐的结晶形式作为唯一可检测到的沙格列汀盐酸盐的形式。 可以通过本领域已知的任意适 宜方法、 例如通过 XRPD 对药物组合物中的沙格列汀盐酸盐的多晶型态进行分析。 平衡湿度
优选地， 包含命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本 发明的药物组合物显示出在 50％以下、 优选为 3％至 50％、 更优选为 10％至 45％、 优选为 15％至 45％、 特别更优选为 15％至 40％或 25％至 35％的平衡相对湿度达至少 180 天、 优选 至少 2 年。
优选地， 包含命名为形式 IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组 合物显示出在 40％以下、 优选为 3％至 40％、 更优选为 10％至 40％、 优选为 15％至 40％、 特 别更优选为 15％至 40％或 25％至 35％的平衡相对湿度达至少 180 天、 优选至少 2 年。
按照以下方法、 通过在恒温下在封闭系统中建立湿度平衡后测定受试样品 ( 例如 包含命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合 物 ) 上的空气中的相对湿度 (％ ) 来测定包含沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药物组合物的 平衡相对湿度 ： 所用仪器是可市售获得的包含 BT-RS1 型湿度计的测量室 Rotronic AW-VC。 将受试样品、 例如本发明的药物组合物装入样品皿中， 将样品皿放入已经恒温至 25+/-1℃ 的测量室中， 随后将所述测量室关闭并紧密封闭。在建立相对湿度平衡 ( 该状态通常通过 趋势指示的消失来表明 ) 后， 由湿度计读取相对湿度 (％ ) 的值。 相对湿度定义为如本文所 述测定的药物组合物的平衡相对湿度。室的填充以提供所述室的完全填充的方式、 按照生 产商的指导进行。当受试样品是用于口服混悬剂的粉末或颗粒或者是液体混悬剂时， 则将 所述样品直接放入上文提到的样品皿中。当受试样品是胶囊时， 则打开适当数目的胶囊并 将其内容物装入样品皿中。当受试样品是片剂时， 则使用研钵将适当数目的片剂压碎并装 入样品皿中。当平衡湿度预计在 20％以下时， 则在装配有湿度计的手套箱中进行受试样品 在测定前的上述制备和如本文所述的测定本身， 在手套箱中通过例如充入干燥空气或氮气 建立了约 5％的相对湿度。上述的用于测定本发明的药物组合物的平衡相对湿度的方法在 本文中还称为 ERH 方法。
贮存条件
包含命名为形式 I-S、 IV-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发 明的药物组合物优选在相对干燥的环境中贮存， 并且优选确保贮存环境在药物组合物的使 用期限期间保持相对干燥。
在一项优选的实施方案中， 本发明的化合物和组合物、 尤其是形式 I-S 和 HT-IV-S 在能够使组合物的平衡相对湿度保持在 50％以下、 优选在 10％至 45％、 更优选在 15％至 40％达至少 180 天、 更优选至少 2 年的容器中贮存。这可以例如通过使用密闭容器或通过 给容器装配使组合物保持相对干燥的器具来实现。
因此， 在另一项优选的实施方案中， 本发明还涉及含有包含命名为形式 IV-S 的沙 格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物的容器， 该容器能够使组合物的平衡相对 湿度保持在 40％以下、 优选在 10％至 40％、 更优选在 15％至 40％达至少 180 天、 更优选至 少 2 年。这可以例如通过使用密闭容器或通过给容器装配使组合物保持相对干燥的器具来 实现。
这类干燥器具可以是例如干燥袋， 例如如可以以商品名 MINIPAX 市售获得并含有 2g 4 埃分子筛的干燥袋 ； 或者干燥罐， 例如如可以以商品名 SORBIT 获得并含有 1g 硅胶的 干燥罐 ； 干燥囊， 例如如可以以商品名 DRICAP 获得并含有 0.9g 硅胶的干燥囊， 或者含有 2g 硅胶的干燥塞。 贮存容器
在本文所述方法的各步骤中获得的产物或中间产物优选在 50％以下、 优选 40％ 以下的环境相对湿度下贮存。因此， 所述产品可以在铝桶或筒中、 在所谓的 筒、 例如可以以 筒市售获得的那些中贮存。 所述的筒可以通过给盖子应用密封器具、 例如密封环而制成不透气的、 例如不透空气的。所述产品还可以贮存在由铝或如上文提到 的 材料制成的容器中， 所述容器的封闭物或盖子提供有密封器具如密封环。
包含尤其命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明 的药物组合物优选在 50％以下、 优选在 10％至 45％的环境相对湿度下被包装于或装入如 本文所述的容器中。随后， 如本文所述将容器紧密封闭。优选地， 所述容器用于本发明的药 物组合物的稳定贮存、 例如在室温、 例如在约 20℃至 30℃的温度下、 例如在约 25℃稳定贮 存延长的时间、 例如至少 6 个月、 优选至少约 24 个月、 例如一直到至少 24 个月、 例如一直到 至少约 30 个月、 例如一直到约 60 个月。
包含命名为形式 IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物优选 在 40％以下、 优选在 10％至 40％的环境相对湿度下被包装于或装入如本文所述的容器中。 随后， 如本文所述将容器紧密封闭。优选地， 所述容器用于本发明的药物组合物的稳定贮 存、 例如在室温、 例如在约 20℃至 30℃的温度下、 例如在约 25℃稳定贮存延长的时间、 例如 至少 6 个月、 优选至少约 24 个月、 例如一直到至少 24 个月、 例如一直到至少约 30 个月、 例 如一直到约 60 个月。
优选的容器是瓶子、 例如玻璃瓶或塑料瓶、 例如聚乙烯瓶、 例如称为 securitainer 的那些， 其具有例如螺旋封闭物， 或者是泡罩、 例如铝泡罩或条、 例如由 2 片铝箔或条组成 的泡罩或者包含 箔和铝盖箔的泡罩， 或者可以是任意其它适宜的容器。更优选地， 所述容器是不透气的容器、 例如不透空气的容器。
优选的容器是用铝膜密封的玻璃瓶或塑料瓶、 铝 - 铝泡罩或条或者包含
箔和铝盖箔的泡罩。 本发明的容器通过在如本文所述的条件下将本发明的药物组合物装入 所述容器中而获得。
优选地， 与干燥器具联合的容器能够使其中包含命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物的平衡相对湿度维持在 50％以下、 优 选在 10％至 45％达至少 6 个月、 优选至少 2 年。在优选的实施方案中， 容器还封入了相对 湿度在 50％以下、 优选在 10％至 45％的气体氛围。给容器装配干燥气体氛围、 例如干燥空 气或干燥氮气可以如本领域已知的那样进行。对于形式 IV-S， 与干燥器具联合的容器能够 使药物组合物的平衡相对湿度维持在 40％以下、 优选在 10％至 40％达至少 6 个月、 优选至 少 2 年。在优选的实施方案中， 容器还封入了相对湿度在 40％以下、 优选在 10％至 40％的 气体氛围。
容器和干燥器具的优选联合是含有干燥囊和 / 或罐的铝箔密封的聚乙烯瓶 (PE 瓶 ) 或者带有干燥塞的玻璃瓶。
组合物的制备
在包含形式 I-S、 IV-S 或形式 HT-IV-S 的本发明的药物组合物的制备过程中必须 特别注意相对环境湿度和组合物的平衡相对湿度。因此， 本发明还涉及制备包含命名为形 式 I-S、 IV-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物的方法， 该方法包括以下步骤 ：
a) 将命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式与一种或多种 可药用赋形剂在 50％以下、 优选在 10％至 45％的相对湿度下混合， 对于形式 IV-S， 在 40％ 以下、 优选在 10 至 40％的相对湿度下混合 ；
b) 任选地， 对于形式 I-S 和 HT-IV-S， 将步骤 a) 中获得的混合物在 50％以下、 优选 在 10％至 45％的相对湿度下制粒， 对于形式 IV-S， 在 50％以下、 优选在 10％至 40％的相对 湿度下制粒 ； 和
c) 对于形式 I-S 和 HT-IV-S， 将步骤 a) 中获得的混合物或步骤 b) 中获得的颗粒 在 50 ％以下、 优选在 10 ％至 45 ％的相对湿度下进行进一步加工， 对于形式 IV-S， 在 40 ％ 以下、 优选在 10％至 40％的相对湿度下进行进一步加工， 得到包含命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 或形式 IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物。优选地， 所得 的本发明的药物组合物对于形式 I-S 和 HT-IV-S 显示出在 50％以下、 优选在 10％至 45％、 更优选在 15％至 30％或 20％至 45％的平衡相对湿度， 对于形式 IV-S 显示出在 40％以下、 优选在 10 至 40％、 更优选在 15 至 30％的平衡相对湿度。
如上文所述的由步骤 a) 获得的混合物或由步骤 b) 获得的颗粒优选被加工成口服 剂型如胶囊剂或片剂或者用于口服混悬剂的颗粒或用于口服混悬剂的粉末。
在优选的实施方案中， 将包含平衡相对湿度在约 50％以下、 优选在 10％至 45％的 命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的所得药物组合物装入能够 使药物组合物的平衡相对湿度维持在 50％以下、 优选在 10％至 45％达至少 6 个月的容器、 例如上文提到的容器中， 所述容器可以任选地还包含足以使药物组合物的平衡相对湿度维 持在 50％以下、 优选在 10％至 45％的干燥器具。
包含命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药 物组合物的正确贮存条件对于维持预期形式的组合物而言是重要的。 因此， 优选地， 对本发明的药物组合物的贮存而言使用能够使气体氛围维持在 50％以下、 优选在 10％至 45％的 相对湿度下达至少 6 个月的容器。优选地， 使用相对湿度在 50％以下、 优选在 10％至 45％ 的气体氛围来稳定命名为形式 I-S 或形式 HT-IV-S 的沙格列汀盐酸盐的结晶形式， 对于形 式 IV-S， 使用相对湿度在 40％以下、 优选在 10％至 40％的气体氛围。
在将本发明的药物组合物装入本文提到的容器后， 优选将所述容器紧密关闭、 例 如紧密或密封性地封闭， 例如以阻止任何气体氛围扩散穿过所述容器的壁和 / 或封闭物的 方式进行。将所述容器紧密封闭和 / 或关闭的方法是已知的， 例如通过诱导封闭将铝膜应 用于玻璃或塑料瓶的瓶口和通过应用封闭物如螺旋封闭物来封闭所述瓶子， 或者例如按 照已知方法、 例如类似于已知方法通过加热封闭来封闭包含 箔和铝盖箔的泡罩的 铝 - 铝泡罩或条。
在本文所述方法中所用的温度优选是室温， 例如是约 20℃至约 30℃、 例如约 25℃ 的温度。
附图简述 ：
图1： 沙格列汀盐酸盐形式 I-S 的 PXRD 图
图2： 沙格列汀盐酸盐形式 I-S 的 FTIR 光谱
图3： 沙格列汀盐酸盐形式 I-S 的 DSC 图4： 沙格列汀盐酸盐形式 HT-S 的 PXRD 图 图5： 沙格列汀盐酸盐形式 HT-S 的 FTIR 光谱 图6： 沙格列汀盐酸盐形式 HT-S 的 DSC 图7： 沙格列汀盐酸盐形式 HT-IV-S 的 PXRD 图 图8： 沙格列汀盐酸盐形式 HT-IV-S 的 FTIR 光谱 图9： 沙格列汀盐酸盐形式 HT-IV-S 的 DSC 图 10 ： 沙格列汀盐酸盐形式 IV-S 的 PXRD 图 图 11 ： 沙格列汀盐酸盐形式 IV-S 的 TGA实施例 用装配有 θ/θ 双测角计 ( 在透射几何学中 )、 带有聚焦镜的 Cu-Kα1， 2 放射 ( 波 长 0.15419nm) 和固态 PIXcel 检测器的 PANalytical X’ Pert PRO 衍射计获得了 X- 射线粉 末衍射图 (XRPD)。在 40kV 管电压、 40mA 管电流下应用 0.006° 2θ 的步长以每步 80 秒在 2°至 40° 2θ 的角范围内、 在环境条件下记录了图。2θ 值的典型精度在约 ±0.2° 2θ 的范围内。因此， 在 5.0° 2θ 出现的衍射峰在标准条件下在大多数 x- 射线衍射计上可以 在 4.8 至 5.2° 2θ 之间出现。
在 MKII Golden GateTM 单反射金刚石 ATR( 衰减全反射 ) 池上用分辨率为 4cm-1 的 Bruker Tensor 27 FTIR 光谱仪收集红外光谱 (IR)。为了收集光谱， 将一刮勺尖粉末形式 的样品应用于金刚石表面。然后用蓝宝石砧将样品压到金刚石上， 记录光谱。将干净金刚 -1 石的光谱用作背景光谱。波数值的典型精度在约 ±2cm 的范围内。因此， 在 1716cm-1 出现 的红外峰在标准条件下在大多数红外光谱仪上可以在 1714 至 1718cm-1 之间出现。
用 DSC 7( 珀金 - 埃尔默 (Perkin-Elmer)， Norwalk， CT， 美国 )、 使用 Pyris 软件进 行示差扫描量热法 (DSC)。将约 4mg 样品称重至 25μl 铝盘中。使用干燥氮气作为清洗气
体 ( 清洗 ： 20ml min-1)。当在本文中使用时， 通过示差扫描量热法测定的术语 “T 起始” 表示 对应于转变前基线与外推的转变前沿的交叉点的温度。
用 热 重 量 系 统 TGA-7、 使 用 用 于 Windows NT 的 Pyris 软 件 ( 珀 金 - 埃 尔 默， Norwalk， CT， 美国 )、 50μl 铂盘、 氮气清洗气体 ( 样品清洗 ： 20ml min-1， 平衡清洗 ： 40ml -1 min ) 进行热重量分析。
用 SPS-11 水分吸收分析仪 (MD Mess-technik， Ulm， D) 记录水分吸收等温线。测 定周期在 0％相对湿度 (RH) 开始， 以 10％增量增加至 90％ RH 以及以 5％增量增加至 95％ RH。将每个增量的平衡条件设定为历经 49 分钟恒定质量 ±0.003％。温度为 25±0.1℃。
通过应用以下条件进行 HPLC 分析 ：
柱 ： YMC-Ultra HT Pro C 18 3.0×50.0mm， 2μm
洗脱剂 A ： 10mM 氨基磺酸
洗脱剂 B ： 250ml 10mM SAS+750ml 乙腈
流速 ： 0.64ml/min
温度 ： 15℃
检测 ： UV， 在 210nm
t[min] ％B
0 0 10 70 12 70 12.1 0 15 0梯度 ：终止时间 ： 15min
样品浓度 ： 约 0.5mg/ml
溶剂 ： 洗脱剂 A
进样体积 5μl
实施例 1
沙格列汀单盐酸盐的无水形式 I-S 的制备 ：
将 4.58g 沙格列汀游离碱半水合物溶于 230ml 丙酮中。在搅拌下向该溶液中加入 2.2ml 三甲基氯硅烷。1 小时后， 将含有胶状沉淀物的混合物蒸发。向固体残余物中加 80ml 乙醇， 将浆液在开口烧瓶中搅拌约 1 小时。将产物过滤， 用叔丁基甲基醚洗涤， 然后在真空 烘箱中干燥， 得到 1.65g 沙格列汀单盐酸盐二水合物。通过 X- 射线衍射、 FT-IR 和 DSC 测 得了沙格列汀单盐酸盐二水合物的多晶性。
将母液置于 -5℃的冰箱中 48 小时。令人惊奇的是， 从母液中已经形成了另外的 结晶。将如此获得的结晶沉淀物过滤， 用叔丁基甲基醚洗涤， 然后在真空烘箱中干燥， 将结 晶进行分析， 发现它是 1.22g 沙格列汀单盐酸盐。发现从母液中获得的产物是命名为形式 I-S 的沙格列汀单盐酸盐的新的无水多晶型物。 HPLC 测得的纯度 ： 99.7 面积％ ( 最大个体杂质 0.09％， 总杂质 0.33％ )
沙格列汀单盐酸盐形式 I-S 的粉末 X- 射线衍射图显示在图 1 中。特征 XRPD 角、 d- 间距和相对强度显示在表 1 中。
表1： 形式 I-S 的 2θ 角、 d 值和相对强度
12CN 102459170 A
角 [2θ° ] 6.72 10.30 11.68 13.52 14.63 15.15 16.60 17.91 18.80 19.19 20.33 21.46 22.17 24.50 27.01 28.16 29.78 30.59 31.33 31.87 34.27 36.25
说明书相对强度 [％ ] 100 4 3 12 46 36 32 53 7 7 4 4 5 17 6 12 9 9 9 3 4 510/14 页d值[埃] 13.145 8.591 7.577 6.548 6.054 5.846 5.340 4.952 4.721 4.624 4.368 4.141 4.010 3.634 3.301 3.169 3.001 2.922 2.855 2.808 2.616 2.478以上获得的沙格列汀单盐酸盐的结晶形式 I-S 具有吸收带位于 2907、 2853、 1637、 -1 -1 1589、 1462、 1391、 1318、 1045、 1014 和 775cm (±2cm ； 图 2) 的衰减全反射 IR 光谱。
将获得的结晶形式 I-S 进行差示热分析。如可以从图 3( 较下的曲线 ) 中看到的 那样， 结晶形式 I-S 没有显示出显著的脱水吸热， 而仅是在 241℃处有峰 (T 起始 230℃ ； 加热 速率 10℃ / 分钟， 针孔囊 )。
测得离子氯为 10.7％ ( 理论值 10.08％ )
使用卡尔 - 费歇尔仪器测得所得结晶形式 I-S 的含水量为 1.2％ w/w。在约 50％ 相对湿度和 25℃下， 沙格列汀盐酸盐的形式 I-S 显示出约 1.5％的含水量。当于 25℃将相 对湿度降至约 0.5％时， 这部分水完全失去。当将沙格列汀盐酸盐与约 50％的湿度接触时， 该过程是可逆的。
形式 I-S 在 50％以下的相对湿度下是稳定的。在约 50％以上的相对湿度下， 形式 I-S 转化为已知的二水合物 H2-1。该转化是不可逆的。
实施例 2
通过加晶种从乙醇中制备沙格列汀单盐酸盐的无水形式 I-S
将 2.31g 沙格列汀单盐酸盐混悬在 62ml 乙醇中， 将所得的混合物加热回流。将热 溶液过滤， 然后用实施例 1 的产物接种。将混合物冷却至 25℃， 然后放入冰箱中过夜。通过 过滤收集白色固体， 在真空烘箱中干燥， 得到 0.78g 沙格列汀单盐酸盐形式 I-S。
实施例 3
沙格列汀单盐酸盐的形式 HT-S 的制备 ：
将 10mg 沙格列汀单盐酸盐二水合物在氮气下以 10° K/min 加热至 180℃。得到 形式 HT-S。
沙格列汀单盐酸盐形式 HT-S 的粉末 X- 射线衍射图显示在图 4 中。特征 XRPD 角、 d- 间距和相对强度显示在表 2 中。
表2： 形式 HT-S 的 2θ 角、 d 值和相对强度
角 [2θ° ] 6.62 7.63 10.11 11.48 12.08 13.27 15.28 d值[埃] 13.357 11.591 8.749 7.707 7.326 6.673 5.799 相对强度 [％ ] 100 3 7 7 3 14 4014CN 102459170 A 16.69 17.60 19.15 19.97 21.32 24.11
说明书18 35 8 14 9 912/14 页5.313 5.039 4.635 4.446 4.168 3.691以上获得的沙格列汀单盐酸盐的结晶形式 HT-S 具有吸收带位于 2906、 2854、 -1 -1 1649、 1574、 1513、 1459、 1338、 1124、 1032 和 851cm (±2cm ； 图 5) 的衰减全反射 IR 光谱。
将获得的结晶形式 HT-S 进行差示热分析。如可以从图 3( 较下的曲线 ) 中看到的 那样， 结晶形式 HT-S 没有显示出显著的脱水吸热， 而仅是在 230℃处有峰 ( 加热速率 10℃ / 分钟， 针孔囊 )。
根据热重量分析 ( 图 6， 较上的线 )， 获得的结晶形式 HT-S 显示出不高于 0.5％ w/ w 的水损失。 实施例 4
形式 HT-IV-S 的制备
步骤 1， 形式 IV-S 的制备
将 105mg 沙格列汀单盐酸盐二水合物形式 H2-1 溶于 11ml 正丁醇中。将获得的溶 液过滤， 通过真空、 在约 20mbar 下使用旋转蒸发仪除去溶剂。向残余物中加入 4ml 叔戊醇， 得到混悬液。 将该混悬液搅拌 3 天， 然后通过抽吸分离结晶， 将其在干燥器中在约 30％相对 湿度下保存过夜。
产量 ： 97mg 沙格列汀盐酸盐形式 IV-S
步骤 2， 形式 HT-IV-S 的制备
将结晶产物沙格列汀盐酸盐 IV-S 在如下条件下干燥 ： 在真空烘箱中于 50℃约 10 小时、 在约 40℃的真空下、 然后在约 80℃下 5 小时， 得到结晶形式 HT-IV-S。
水 (KF) ： 0.7％
将样品在 45-49％相对湿度下贮存 12 小时。
水 (KF) ： 1.2％
没有观察到结晶形式的改变 (FTIR)。
沙格列汀单盐酸盐形式 HT-IV-S 的粉末 X- 射线衍射图显示在图 7 中。特征 XRPD 角、 d- 间距和相对强度显示在表 3 中。
表3： 形式 HT-IV-S 的 2θ 角、 d 值和相对强度
角 [2θ° ] 2.56 d值[埃] 34.561 相对强度 [％ ] 10015CN 102459170 A
4.46 5.14 6.82 7.73 8.94 13.69 13.93 14.64 15.1 15.77 15.97 16.6 17.19 18.14 18.88 20.27 26.99 27.67 28.11 28.47 29.53 31.92
说明19.832 17.191 12.965 11.433 9.889 6.47 6.357 6.05 5.866 5.618 5.551 5.342 5.158 4.89 4.7 4.381 3.304 3.223 3.175 3.135 3.026 2.804书69 6 74 7 6 15 6 70 23 20 35 6 23 54 17 9 6 5 7 7 13 713/14 页以上获得的沙格列汀盐酸盐的结晶形式 HT-IV-S 具有位于波数 3495、 2921、 1637、 -1 1616、 1464、 1242、 1103、 1013、 940 和 774(±2cm ； 图 8) 的吸收带的衰减全反射 IR 光谱。将获得的结晶形式 HT-IV-S 进行差示热分析。如可以从图 9 中看到的那样， 结晶 形式 HT-IV-s 没有显示出显著的脱水吸热， 而仅是在 240℃处有峰 (T 起始 232℃ ； 加热速率 10℃ / 分钟， 针孔囊 )。
实施例 5
沙格列汀单盐酸盐的形式 IV-S 的制备
将 105mg 沙格列汀单盐酸盐二水合物形式 H2-1 溶于 11ml 正丁醇中。将获得的溶 液过滤， 通过真空、 在约 20mbar 下使用旋转蒸发仪除去溶剂。向残余物中加入 4ml 叔戊醇， 得到混悬液。 将该混悬液搅拌 3 天， 然后通过抽吸分离结晶， 将其在干燥器中在约 30％相对 湿度下保存过夜。
产量 ： 97mg
沙格列汀单盐酸盐形式 IV-S 的粉末 X- 射线衍射图显示在图 10 中。 特征 XRPD 角、 d- 间距和相对强度显示在表 4 中。
表4： 形式 IV-S 的 2θ 角、 d- 值和相对强度
将获得的结晶形式 IV-S 进行热重量分析。如可以从图 11 中看到的那样， 结晶形 式 IV-S 从开始直至 100℃显示出约 12.8％的质量损失。该质量损失对应于 2.86mol 水。
水 分 吸 收 分 析 显 示， 在 40 ％ 相 对 湿 度 和 25 ℃ 下 含 水 量 为 13.1 ％， 其对应于 2.94mol 水。水分吸收分析显示， 在 0％相对湿度下含水量为 12.8％， 其对应于 2.86％相对 湿度。该过程是可逆的。
在 40％以上的相对湿度下， 形式 IV-S 不可逆地转化为已知的形式二水合物 H2-1。