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1、10申请公布号CN104059089A43申请公布日20140924CN104059089A21申请号201410318997522申请日20140704C07D501/18200601C07D501/0420060171申请人王菊明地址211200江苏省南京市溧水区永阳镇经济开发区18号72发明人王菊明74专利代理机构北京精金石专利代理事务所普通合伙11470代理人强红刚54发明名称一种7ADCA的制备方法57摘要本发明公开了一种7ADCA的制备方法，该方法以青霉素G钾为原料，以双氧水为氧化剂，以液体BSU为保护剂，以吡啶氢溴酸和草酸的组合为扩环催化剂，经氧化、扩环、酶解等步骤得到7ADCA。
2、。本发明公开的方法具有生产过程安全性高，生产成本低，三废排放少，操作步骤少，收率高，质量较好的优点。51INTCL权利要求书3页说明书6页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书6页附图1页10申请公布号CN104059089ACN104059089A1/3页21一种7ADCA的制备方法，其特征在于包含以下步骤1氧化将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加0203重量份数的40双氧水，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为1020，静置，过滤，。
3、将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；2头孢菌素G的制备A、BSU的制备以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，00050015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于003，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至5560，待用；B、头孢菌素G的制备以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于002，然后冲入氮气保护，在4550保温反应6090分钟，保温完毕，加入质量比为281331的吡啶氢溴酸和草酸，升温90110之间反应150200分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水，用20的稀硫酸调节PH至2025，降温。
4、至4045，搅拌3060分钟，过滤，滤饼用水洗涤；37ADCA的制备将头孢菌素G溶解到15的氨水中，使其浓度为03MOL/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的70100，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品7ADCA。2如权利要求1所述的制备方法，其特征在于1氧化将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加02503重量份数的40双氧水，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入20MOL/L硫酸，当。
5、反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为1520，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；2头孢菌素G的制备A、BSU的制备以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0010015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于003，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至5860，待用；B、头孢菌素G的制备以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于002，然后冲入氮气保护，在4750保温反应6090分钟，保温完毕，加入质量比为301331的吡啶氢溴酸和草酸，升温90110之间反应150200分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至。
6、60并加入60热水，用20的稀硫酸调节PH至2223，降温至4043，搅拌3060分钟，过滤，滤饼用水洗涤；权利要求书CN104059089A2/3页337ADCA的制备将头孢菌素G溶解到15的氨水中，使其浓度为03MOL/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的80100，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品7ADCA。3如权利要求1所述的制备方法，其特征在于1氧化将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加027重量份数的。
7、40双氧水，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为15，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；2头孢菌素G的制备A、BSU的制备以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0013重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于003，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至59，待用；B、头孢菌素G的制备以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于002，然后冲入氮气保护，在48保温反应60分钟，保温完毕，加入质量比为311的吡啶氢溴酸和草酸，升温90。
8、110之间反应150分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水，用20的稀硫酸调节PH至22，降温至40，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤；37ADCA的制备将头孢菌素G溶解到15的氨水中，使其浓度为03MOL/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的80，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品7ADCA。4如权利要求1所述的制备方法，其特征在于1氧化将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加025重量份数。
9、的40双氧水，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为20，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；2头孢菌素G的制备A、BSU的制备以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，001重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于003，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至58，待用；B、头孢菌素G的制备权利要求书CN104059089A3/3页4以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于002，然后冲入氮气保护，在47保温反应90分钟，保温完毕，加。
10、入质量比为301的吡啶氢溴酸和草酸，升温90110之间反应200分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水，用20的稀硫酸调节PH至23，降温至43，搅拌60分钟，过滤，滤饼用水洗涤；37ADCA的制备将头孢菌素G溶解到15的氨水中，使其浓度为03MOL/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的100，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品7ADCA。5如权利要求1所述的制备方法，其特征在于1氧化将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀。
11、硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加03重量份数的40双氧水，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为17，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；2头孢菌素G的制备A、BSU的制备以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于003，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至60，待用；B、头孢菌素G的制备以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于002，然后冲入氮气保护，在50保温反应80分钟，保温完毕，。
12、加入质量比为331的吡啶氢溴酸和草酸，升温90110之间反应180分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水，用20的稀硫酸调节PH至22，降温至42，搅拌40分钟，过滤，滤饼用水洗涤；37ADCA的制备将头孢菌素G溶解到15的氨水中，使其浓度为03MOL/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的91，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品7ADCA。权利要求书CN104059089A1/6页5一种7ADCA的制备方法技术领域0001。
13、本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种7ADCA的制备方法。背景技术00027ADCA是口服头孢类药物重要的中间体，主要用于头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定等抗生素的合成。7ADCA的化学名称为7氨基3去乙酰氧基头孢烷酸，化学结构式如下00030004化学法合成7ADCA在工业生产中广泛使用，是当前普遍采用的方法。专利CN101735246以及文献刘东志，曲红梅，张天永7ADCA的合成进展J国外医药抗生素分册，1998，194267268中公开了该法的基本工艺路线，即以青霉素G钾盐为原料，分三步反应完成，生产工艺路线如附图所示。第一步是青霉素G在氧化剂的作用下氧化成青霉素亚砜。该步目前存在氧。
14、化剂过氧乙酸制备成本高、安全风险高、污染大的问题，因此对氧化剂性能及工艺的研究成为改进氧化过程的关键。第二步是青霉素亚砜扩环重排为头孢菌素G，为了防止脱羧或其它副反应的发生，在扩环前需要将青霉素亚砜通过酯化反应转化为青霉素亚砜酯。酯化剂的选择不仅影响扩环、水解反应的产率而且也将影响到扩环反应的选择性。扩环反应以后，将头孢烷酸酯水解脱去保护基团得到头孢菌素G。该步目前存在反应不易控制，收率低等问题。第三步裂解头孢菌素G生成7ADCA，目前多采用生物酶裂解头孢菌素G的工艺。该步目前存在反应条件要求高，步骤多，收率低等问题。0005综上，鉴于目前7ADCA制备工艺的现状，急需开发一种新的制备工艺来克。
15、服以上问题和不足。发明内容0006本发明的目的在于提供一种7ADCA的制备方法，可有效克服目前7ADCA制备工艺中的问题，提高产品收率，降低生产成本，改善产品质量。0007为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得本发明技术方案，该技术方案包括以下步骤00081氧化0009将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加0203重量份数的40双氧水，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；说明书CN104059089A2/6页6反应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为1020，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；00。
16、102头孢菌素G的制备0011A、BSU的制备0012以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，00050015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于003，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至5560，待用；0013B、头孢菌素G的制备0014以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于002，然后冲入氮气保护，在4550保温反应6090分钟，保温完毕，加入质量比为281331的吡啶氢溴酸和草酸，升温90110之间反应150200分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水，用20的稀硫酸调节PH至202。
17、5，降温至4045，搅拌3060分钟，过滤，滤饼用水洗涤；001537ADCA的制备0016将头孢菌素G溶解到15的氨水中，使其浓度为03MOL/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的70100，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品7ADCA。0017进一步的，优选的技术方案为00181氧化0019将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加02503重量份数的40双氧水，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反。
18、应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为1520，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；00202头孢菌素G的制备0021A、BSU的制备0022以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0010015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于003，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至5860，待用；0023B、头孢菌素G的制备0024以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于002，然后冲入氮气保护，在4750保温反应6090分钟。保温完毕，加入质量比为301331的吡啶氢溴酸和草酸，升温。
19、90110之间反应150200分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水，用20的稀硫酸调节PH至2223，降温至4043，搅拌3060分钟，过滤，滤饼用水洗涤；002537ADCA的制备0026将头孢菌素G溶解到15的氨水中，使其浓度为03MOL/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的80100，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相说明书CN104059089A3/6页7脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品7ADCA。0027更进一步的，优选的技术方案为00281。
20、氧化0029将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加027重量份数的40双氧水，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为15，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；00302头孢菌素G的制备0031A、BSU的制备0032以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0013重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于003，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至59，待用；0033B、头孢菌素G的制备0034以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体B。
21、SU，减压蒸馏，控制水分含量低于002，然后冲入氮气保护，在48保温反应60分钟。保温完毕，加入质量比为311的吡啶氢溴酸和草酸，升温90110之间反应150分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水，用20的稀硫酸调节PH至22，降温至40，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤；003537ADCA的制备0036将头孢菌素G溶解到15的氨水中，使其浓度为03MOL/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的80，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶。
22、，过滤得产品7ADCA。0037与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果00381、氧化0039氧化过程工业上多应用过氧乙酸，但过氧乙酸存在很大的安全性问题，本发明人发现使用双氧水经优化工艺可以达到更高的收率，而且省去了制备过氧乙酸的步骤，降低了生产成本，减少了环境污染。00402、头孢菌素G的制备0041目前，普遍采用固体N,N双三甲基甲硅基脲BSU作为酯化保护剂，因它过量34倍，导致生产成本过高；后续扩环、水解步骤又不易控制，收率较低。本发明人发现在BSU的制备以及扩环步骤严格控制水分的含量，优化各步骤反应工艺，并使用液体BSU以及在扩环反应时使用吡啶氢溴酸和草酸的组合作为催化剂，。
23、可以使用较少的BSU得到较高的收率，而且使用液体BSU减少了操作步骤，降低了生产成本，减少了废液的产生。00423、7ADCA的制备0043目前多采用生物酶裂解头孢菌素G的工艺。现有工艺存在反应条件要求高，步骤多，收率低等问题。本发明人选取二氯甲烷做萃取剂，优化工艺参数，经脱色、结晶步骤后，改善了产品质量，提高了收率。0044综上所述，本发明的技术方案具有生产过程安全性高，生产成本低，三废排放少，说明书CN104059089A4/6页8操作步骤少，收率高，质量较好的优点。附图说明0045图1为7ADCA的现有合成工艺路线。具体实施方式0046以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步。
24、的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。0047实施例100481、氧化0049将372G青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加40双氧水102G，温度控制在约13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为15，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得到346G白色粉末状固体，收率93。00502、头孢菌素G的制备00511BSU的制备0052以500ML甲苯为溶剂，加入315G尿素，04G糖精，常压蒸馏，控制水分含量为0025时，加。
25、入116ML六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，蒸出约150ML甲苯，然后降温至59，待用。00532头孢菌素G的制备0054以800ML甲苯为溶剂，加入上述步骤中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量为0018时，冲入氮气保护，在48保温反应60分钟。保温完毕，加入19G吡啶氢溴酸和06G草酸，升温90110之间反应150分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水100ML，用20的稀硫酸调节PH至22，降温至40，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，收率932。00553、7ADCA的制备0056将103G头孢菌素G溶解到100ML15的氨水。
26、中，加入82G固定化酶，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品84G，收率816。0057实施例200581、氧化0059将554G青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加40双氧水1385G，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为2，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得到522G白色粉末状固体，收率942。00602、头孢菌素G的制备00611B。
27、SU的制备说明书CN104059089A5/6页90062以500ML甲苯为溶剂，加入315G尿素，0315G糖精，常压蒸馏，控制水分含量为002时，加入116ML六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，蒸出约150ML甲苯，然后降温至58，待用。00632头孢菌素G的制备0064以800ML甲苯为溶剂，加入上述步骤中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量为001时，冲入氮气保护，在47保温反应90分钟。保温完毕，加入19G吡啶氢溴酸和063G草酸，升温90110之间反应200分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水100ML，用20的稀硫酸调节。
28、PH至23，降温至43，搅拌60分钟，过滤，滤饼用水洗涤，收率936。00653、7ADCA的制备0066将103G头孢菌素G溶解到100ML15的氨水中，加入103G固定化酶，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品91G，收率883。0067实施例300681、氧化0069将372G青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢滴加40双氧水1116G，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变。
29、为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为17，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得到344G白色粉末状固体，收率925。00702、头孢菌素G的制备00711BSU的制备0072以500ML甲苯为溶剂，加入315G尿素，0473G糖精，常压蒸馏，控制水分含量为0015时，加入116ML六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，蒸出约150ML甲苯，然后降温至60，待用。00732头孢菌素G的制备0074以800ML甲苯为溶剂，加入上述步骤中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量为0007时，冲入氮气保护，在50保温反应80分钟。保温完毕，加入19G吡啶氢溴酸和0576G草酸。
30、，升温90110之间反应180分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水100ML，用20的稀硫酸调节PH至22，降温至42，搅拌40分钟，过滤，滤饼用水洗涤，收率938。00753、7ADCA的制备0076将103G头孢菌素G溶解到100ML15的氨水中，加入94G固定化酶，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品85G，收率825。0077实施例400781、氧化0079将372G青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成PH约为3，缓慢。
31、滴加40双氧水说明书CN104059089A6/6页10744G，温度控制在13，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入20MOL/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至PH为10，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得到335G白色粉末状固体，收率901。00802、头孢菌素G的制备00811BSU的制备0082以500ML甲苯为溶剂，加入315G尿素，0158G糖精，常压蒸馏，控制水分含量为0015时，加入116ML六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110，反应4小时后，常压浓缩，蒸出约150ML甲苯，然后降温至55，待用。00832头孢菌素G的制备0084以800ML。
32、甲苯为溶剂，加入上述步骤中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量为0008时，冲入氮气保护，在45保温反应80分钟。保温完毕，加入19G吡啶氢溴酸和0679G草酸，升温90110之间反应170分钟，控制含水量低于003，反应完毕，降温至60并加入60热水100ML，用20的稀硫酸调节PH至25，降温至45，搅拌40分钟，过滤，滤饼用水洗涤，收率917。00853、7ADCA的制备0086将103G头孢菌素G溶解到100ML15的氨水中，加入72G固定化酶，裂解温度控制在30，PH控制在约80，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节PH小于1，控温25，分出有机相，所得水相脱色后，加入10氨水搅拌结晶，过滤得产品83G，收率806。说明书CN104059089A101/1页11图1说明书附图CN104059089A11。