《埃博霉素类似物，制备方法及其药物组合物和用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《埃博霉素类似物，制备方法及其药物组合物和用途.pdf（17页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN101973987A43申请公布日20110216CN101973987ACN101973987A21申请号201010510728022申请日20101018C07D417/06200601C07D413/06200601C07D405/06200601C07D413/04200601C07D417/04200601C07D405/04200601C07F7/18200601A61K31/427200601A61K31/422200601A61K31/4178200601A61K31/4427200601A61K31/428200601A61K31/423200601A61。
2、K31/4184200601A61K31/4709200601A61K31/403200601A61P35/00200601A61P35/02200601C07C47/21200601C07C45/5620060171申请人天津尚德药缘科技有限公司地址300384天津市南开区华苑产业区华天道2号火炬大厦辅楼324室申请人南开大学72发明人陈悦桑锋冯鹏段希焱张泉翟佳黛李晓茜张斌74专利代理机构天津滨海科纬知识产权代理有限公司12211代理人韩敏54发明名称埃博霉素类似物，制备方法及其药物组合物和用途57摘要本发明涉及埃博霉素类似物，制备方法及其药物组合物和用途。更确切地讲，本发明涉及其中在埃博霉。
3、素的C9位其中一个氢被甲基取代的类似物，其药物组合物及其制备方法和用途，特别是式I所示的埃博霉素类似物药物化合物，用于治疗癌症疾病，含有治疗有效量的埃博霉素类似物化合物I及药学上可接受的载体的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，埃博霉素类似物的制备方法，以及在药物中的应用，特别是在制备治疗癌症药物中的应用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书11页CN101973991A1/5页21一种如下式I化合物的埃博霉素类似物，其中R为R甲基或S甲基；HEX为如下任意一种取代基其中X1为O、S或N，X2为H、OH或NH2。2权利要求1所述的式I的埃博霉素类似。
4、物的制备方法，该方法包括如下步骤3根据权利要求1所述的埃博霉素类似物，该类似物为如下式II或式III化合物权利要求书CN101973987ACN101973991A2/5页34一种式II化合物的制备方法，该方法包括如下步骤5一种式III化合物的制备方法，该方法包括如下步骤权利要求书CN101973987ACN101973991A3/5页46一种制备式I的埃博霉素类似物的中间体，其为式IV、式V或式VI化合物权利要求书CN101973987ACN101973991A4/5页57权利要求1或3所述的埃博霉素类似物制备治疗癌症药物的用途，其中癌症为白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、。
5、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。8权利要求1或3所述的埃博霉素类似物制备辅助治疗癌症药物的用途，其中癌症为白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。9一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的权利要求1或3所述的埃博霉素类似物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。10一种如下中间体化合物11和4的制备方法，其中，化合物11的制备方法包括如下步骤权利要求书CN1019739。
6、87ACN101973991A5/5页6化合物4的制备方法包括如下步骤权利要求书CN101973987ACN101973991A1/11页7埃博霉素类似物，制备方法及其药物组合物和用途技术领域0001本发明屙于药物技术领域，具体地说，涉及埃博霉素类似物，以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗肿瘤的药物组合物，其制备方法，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。背景技术0002埃博霉素A和B的发现是在20世纪90年代，HOFLE及其同事最先从南非ZAMBESI河岸的泥土中找到一种黏细菌纤维素堆囊菌SORANGIUMCELLULOSUMMYXOCOCCALES菌株SOCE90，从其培。
7、养物中分离提取了一种抗真菌活性的化合物并对其进行了性质研究。1995年前后，BOLLAG等人发现埃博霉素是一种具有类似紫三醇的促微管蛋白聚合特性、在P糖蛋白表达型的多药耐药性中瘤细胞系中显示很强的抗肿瘤活性，结构新颖的抗细胞毒化合物。而且发现天然的埃博霉素的活性比紫杉醇强10到1000多倍，对紫杉醇及其它抗癌药物有耐药性的癌细胞也具有非常高的活性、水溶性比紫杉醇更好、便于配制和使用、结构相对简单、容易通过全合成得到、因此埃博霉素作为极具潜力的抗癌新药，这一结果立即受到与靶点蛋白相关的结构生物学、化学全合成、生物合成、药剂与给药系统、临床前试验与临床试验等领域广泛的关注，而且每年都有大量的文献报。
8、道与专利申请。0003到目前为止，全世界至少有七个埃博霉素药物用于数十种癌症的临床IIII期实验，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌与前列腺癌等疾病。此外，还有大量的优良潜在药物在临床前试验中。这7个药物包括两个天然化合物EPOTHILONEBEPO906和EPOTHILONEDKOS862，三个EPOTHILONEB的半合成衍生物BMS247550、BMS310705和ABJ879和两个全合成的类似物KOS1584、ZKEPO，另外至少有一个全合成的化合物KOS1803即将进入临床一期。2007年10月，BMS247550又名IXEMPRA，IXABEPILONE经美国FDA批准由BRIS。
9、TOLMYERSCRIPPS公司推出上市。在这七个药物中，除天然产物EPOTHILONEB和D在临床实验中对癌细胞杀伤的选择性较差以外，其它化合物疗效较为显著，特别是针对多重耐药肿瘤的治疗效果远远超越紫杉醇。而全合成的化合物KOS1584和ZKEPO就疗效而言似乎更有潜力。以KOS1584为例，在临床一期中病人病情非常严重，癌症类型又多，起始用药剂量过小等诸多不利的条件下，依然观察到一定的有效率，预计在临床二期实验中其有效率会大幅度增长，目前KOS1584正用于非小细胞肺癌的临床二期试验，众所周知，肺癌是我国第一大癌症杀手，而非小细胞肺癌占肺癌的85，病人生存率非常低。至于即将进入全合成的化合。
10、物KOS1803及相关系列化合物，在实验中将所有实验裸鼠身上的MX1人类肿瘤完全地消除了，并且癌症在停止用药后的很长时间内都没有复发。0004说明书CN101973987ACN101973991A2/11页80005几种临床试验的埃博霉素化合物0006埃博霉素B内酰胺衍生物IXABEPILONE用于乳腺癌的治疗，本品为注射剂。这是迄今第一个上市的埃博霉素衍生物。这种半合成的埃博霉素内酰胺衍生物在II期临床试验中显示了良好的抗肿瘤作用，尤其是对晚期同时接受阿霉素、紫杉醇、卡倍他滨治疗的乳腺癌病人，IXABEPILONE单独用药，客观反应率能够达到18。IXABEPILONE联合用药对于三阴雌激素。
11、受体阴性、孕激素受体阴性和HER2受体阴性病人疗效显著。这种“三阴型”乳腺癌是一种独特的亚型，由于缺少相应有效的治疗选择，这类乳腺癌病例尤其难治。IXABEPILONE和卡倍他滨联合用药，治疗以前接受过阿霉素和紫杉醇治疗的晚期“三阴”乳腺癌病人，部分反应率达到23。总共有126名病例，接受了IXABEPILONE每三周40MG/M2，静注给药，最多18个周期的治疗，独立放射评价委员会IRRC和研究人员统计的客观反应率分别为115和183。在所有的治疗组别中，反应出现的中位时间为61周，反应持续的中位时间为53个月。病情无进展生存时间和总生存时间的中位数分别为31个月和86个月；6个月生存率为6。
12、82。紫杉醇的临床应用，致使肿瘤细胞产生P糖蛋白表达型的多药耐药性MDR，使得紫杉醇治疗无效。IXABEPILONE对该种细胞维持很大的细胞毒性，凡用紫杉醇治疗无效的癌症，IXABEPILONE都表现出显著的疗效。0007这些优异的实验结果极大地激发人们对埃博霉素的研究热情。尽管KOS1584、KOS1803和ZKEPO等几个全合成的埃博霉素药物疗效很好，但是这些潜在药物的合成路线都超过三十步反应，其中临床二期药物ZKEPOSCHERINGAG研发的路线长达39步反应。因此，它们在生产上很受限制，大量合成临床试验的原料药都成问题。同时埃博霉素还存在着很多可修饰的位点，而且其中有些位点通过计算机。
13、模拟和构效关系推测可能具有好的生物活性。0008目前未见关于埃博霉素的9位修饰的类似物，及其抗癌活性研究的报道。发明内容0009本发明提供了9位修饰的埃博霉素类似物I，含有效量的式I埃博霉素类似说明书CN101973987ACN101973991A3/11页9物及可药用载体的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，其制备方法，以及式I埃博霉素类似物或其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。0010为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下的技术方案0011本发明提供了如下式I化合物的埃博霉素类似物，00120013其中R为R甲基或S甲基；HEX为如下任一种取代基00140015其中X1为O。
14、、S或N，X2为H、OH或NH2。0016本发明还提供了一种制备上述式I化合物的埃博霉素类似物的方法，该方法包括如下步骤0017说明书CN101973987ACN101973991A4/11页100018其中HEX和R取代基范围见上述式I化合物中所述。0019优选地，本发明的式I的埃博霉素类似物为如下式II或式III化合物。00200021本发明还提供了一种制备式II化合物的方法，该方法包括如下步骤0022说明书CN101973987ACN101973991A5/11页110023其中中间体化合物4的制备方法如下00240025一种制备式III化合物的方法，该方法包括如下步骤0026说明书CN。
15、101973987ACN101973991A6/11页120027其中关键中间体化合物11的制备方法如下00280029本发明还提供了制备式I的埃博霉素类似物的如下中间体式IV、式V、式VI化合物00300031上述制备方法中式1、2、8化合物是能够从市场购买得到的已知化合物产品为原料从已知文献方法合成，合成方法中所用到的除中间体外的原料都是市售产品。0032本发明还提供了上述式I的埃博霉素类似物治疗癌症用途，其中癌症优选为白说明书CN101973987ACN101973991A7/11页13血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀。
16、胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。0033本发明还还提供了上述式I的埃博霉素类似物作为辅助治疗癌症用途，其中癌症优选为白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。0034本发明还提供了一种式I的埃博霉素类似物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症优选为白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。0035本发明还提供。
17、了一种式I的埃博霉素类似物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症优选为白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。0036本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式I的埃博霉素类似物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。0037本发明还提供了上述埃博霉素类似物式II、III化合物治疗癌症用途，其中癌症优选为白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽。
18、癌、子宫颈癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。0038本发明还还提供了上述埃博霉素类似物式II、III化合物作为辅助治疗癌症用途，其中癌症优选为白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。0039本发明还提供了一种埃博霉素类似物式II、III化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症优选为白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。0040本发明还提供了。
19、一种埃博霉素类似物式II、III化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症优选为白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。0041本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的埃博霉素类似物式II、III化合物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。0042本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0199，优选为0590的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形。
20、剂或与其他抗癌药物联合用药。本发明的组合物可以制备成注射液、片剂和胶囊等。0043所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药说明书CN101973987ACN101973991A8/11页14物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射和口服两种形式给药，注射如静脉注射和肌肉注射，口服的剂型可以是片剂和胶囊剂。0044本发明的埃博霉素类似物对白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌和卡波西肉瘤显示出较强的抑制活性，具。
21、有治疗癌症的用途。0045本发明的埃博霉素类似物不仅仅是对原有化合物的结构改进，该化合物的合成步骤少，化合物的抗癌活性比较广，能够抗多种癌症，相对于现有的化合物而言，具有预料不到的效果。所以本发明的埃博霉素类似物在结构上是新的，而且具有预料不到的抗癌效果，并且合成步骤少，便于大批量上产。具体实施方式0046为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。0047实施例1式III化合物的制备0048化合物3的合成0049氮气保护下，将378MG化合物1125MMOL，914MG化合物2437MMOL和70ML二氯甲烷加入到25ML的圆底烧瓶中，然后加入306MGN，N。
22、二甲基吡啶25MMOL和959MG1乙基33二甲胺丙基碳二亚胺50MMOL，在室温下搅拌2H，反应完全后加入乙醚和水稀释，水相用乙醚萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干溶剂，过柱纯化得到470MG无色液体，产率763。005020D282C10MG/ML，CHCL3；IRKBR/CM12954，2930，2856，1737，1705，1643，1505，1471，1374，1293，1248，1177，1088，1047，825，769；1HNMR400MHZ，CDCL3694S，1H，648S，1H，571M，1H，528T，J68HZ，1H，511D，J168，16HZ，1H，5。
23、04D，J104，12HZ，1H，446DD，J64，40HZ，1H，269S，3H，260242BAND，5H，231DD，J168，64HZ，1H，206S，3H，109S，3H，105S，3H，097T，J72HZ，3H，084S，9H，006S，3H，002S，3H；13CNMR400MHZ，CDCL32152，1713，1648，1526，1369，1335，1214，1181，1166，790，737，528，397，377，319，261，211，209，194，183，148，179，40，48；HRMSESICALCULATEDFORC26H43NO4SSI4932755，F。
24、OUND，4942759MH0051化合物10的合成0052氮气保护下，将631G化合物8223MMOL和80ML四氢呋喃溶液加入到圆底烧瓶中，温度降至78，缓慢加入60ML新做成的格式试剂其中加入了催化量的氯化亚铜，搅拌3H后，缓慢加入225ML六甲基磷酰胺和141ML碘甲烷，然后将温度缓慢升至室温，反应完全后加入饱和的氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干溶剂，过柱得11G白色固体可结晶为片状晶体，产率135。00531HNMR400MHZ，CDCL3466S，2H，390T，J62HZ，1H，346Q，J252，136HZ，2H，。
25、288M，1H，211204BAND，3H，199184BAND，5H，170S，3H，152M，1H，140123BAND，2H，117D，J72HZ，3H，115S，3H，096S，3H，说明书CN101973987ACN101973991A9/11页15092D，J68HZ，3H；13CNMR400MHZ，CDCL31761，1460，1097，650，532，481，477，460，445，384，353，339，332，327，264，224，208，198，163，1550054化合物11的合成0055氮气保护下，将682MG化合物10186MMOL和5ML二氯甲烷加入圆底烧瓶中，。
26、温度降至78，缓慢加入32ML二异丁基氢化铝32MMOL，搅拌3H后加入775MG硫酸氢钠和6ML水，温度迅速升至室温，然后加入3ML正己烷，用针头取出有机相，用正己烷萃取两遍，将有机相合并，小心浓缩至白色晶体析出，加入活化的4A分子筛干燥，置于20冰箱中备用。0056化合物12的合成0057氮气保护下，将705MG化合物3143MMOL和70ML二氯甲烷加入圆底烧瓶中，反应体系冷却至78，然后缓慢加入16ML四氯化钛溶液10M的二氯甲烷溶液，随后加入027ML二异丙基乙胺056MMOL，得到深红色溶液，搅拌1H后，慢慢加入12ML化合物11，将温度缓慢升至室温约3H，反应完全后加入5MLPH。
27、值为7的磷酸缓冲液中止反应，然后加入乙醚和水，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干溶剂，过柱纯化得到585MG无色粘稠状液体，产率631。00581HNMR400MHZ，CDCL3694S，1H，648S，1H，571M，1H，529T，J68HZ，1H，507M，2H，466BRS，2H，443T，J48HZ1H，346S，1H，339D，J96HZ，1H，323M，1H，269S，3H，250242BAND，3H，233DD，J172，60HZ，1H，206S，3H，203196BAND，3H，171S，3H，160M，1H，135125BAND，2H117S，3H，112S，3H，104。
28、103BAND，3H，088S，9H，069067BAND，6H，010S，3H，006S，3H13CNMR400MHZ，CDCL31709，1645，1524，1466，1366，1333，1212，1178，1164，1093，789，733，717，540，411，401，384，375，360，341，311，260，225，219，199，192，181，146，126，94，93，43，490059化合物13的合成006025ML的反应瓶中加入化合物12183MG，0283MMOL和5ML的二氯甲烷，冷却到78，然后缓慢加入014ML2，6二甲基吡啶和020ML三乙基硅基三氟甲磺酸。
29、酯，低温搅拌20H，然后慢慢升至室温，7ML的碳酸氢钠溶液终止掉反应，分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，硫酸镁干燥，旋干溶剂，过柱纯化得到无色液体195MG，产率901。00611HNMR400MHZ，CDCL3694S，1H，649S，1H，571M，1H，528T，J68HZ，1H，506M，2H，467D，J44HZ，2H，422M，1H，369DD，J57，20HZ，1H，322M，1H，269S，3H，262DD，J172，32HZ，1H，247M，2H，221M，1H，206S，3H，199M，1H，171S，3H，148M，1H，136125BAND，7H，104。
30、S，3H，099D，J64HZ，3H，094T，J80HZ，9H，087S，9H，075T，J66HZ，6H，059M，6H，011S，3H，005S，3H13CNMR400MHZ，CDCL31712，1645，1525，1464，1367，1334，1212，1178，1164，1095，788，754，744，529，447，417，399，375，360，346，314，260，227，225，214，192，181，145，138，111，110，72，55，45，460062化合物14的合成说明书CN101973987ACN101973991A10/11页160063N2保护下，在5。
31、00ML的三颈烧瓶中加入200ML的二氯已烷，加热到40，化合物13180MG，0236MMOL的5ML的二氯乙烷溶液和45MG的2ML二氯乙烷溶液分别慢慢滴入反应瓶中，加热到80，搅拌3个小时，常温下搅拌过夜，让反应液暴露在空气中搅拌半小时终止掉反应，旋干二氯乙烷，过柱纯化得到60MG油状化合物14和其顺反异构体，产率348。00641HNMR400MHZ，CDCL3696S，1H，656S，1H，513M，1H，504DD，J92，24HZ，1H，410408BAND，2H，307M，1H，271S，3H，259DD，J160，84HZ，1H，234M，1H，211S，3H，181171B。
32、AND，2H，165S，3H，149139BAND，3H，125S，3H，119S，3H，115S，3H，110D，J68HZ，3H，099T，J80HZ，9H，093091BAND，6H，085S，9H，067Q，J160，80HZ，6H，010S，3H，008S，3H0065式III化合物的合成0066AR保护下，10ML的单口瓶中加入15MG的化合物14，冷却到20，然后10ML的二氯甲烷和三氟乙酸溶液41慢慢的加入到反应瓶中，搅拌1小时后，温度慢慢升到0，再搅拌2个小时反应完全。反应液用乙酸乙酯稀释后，加入过量的碳酸氢钠中和掉未反应的三氟乙酸，硫酸钠干燥，过柱纯化能得到8MG的目标产物。
33、式III化合物，产率787。1HNMR400MHZ，CDCL3694S，1H，657S，1H，524D，J92HZ，1H，508DD，J108，24HZ1H，431DD，J108，20HZ1H，380D，J68HZ，1H，326321BAND，2H，268S，3H，260M，1H，245M，1H229DD，J140，28HZ1H，225217M，1H，205S，3H，182173BAND，2H，168S，3H，166158M，2H，144141BR，1H，133S，3H，127124BAND，2H，112BAND，6H，106S，3H，100D，J72HZ，3H0067实施例2埃博霉素类似物的。
34、药理作用0068取各受试癌细胞，将细胞配成2105/ML细胞悬液，加入24孔板圆底细胞培养板内，分别加入式III化合物，每一测试浓度5孔，置37、5CO2饱和湿度条件下培养48小时，用MTT法在酶联检测仪570NM波长测得吸光度A值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。0069表1埃博霉素类似物对癌细胞的抑制活性0070式III化合物IC50，M9KB23HELA45SGC790189MCF713说明书CN101973987ACN101973991A11/11页17PC311SKRC4225A54997HT2971K562550071其中9KB、HELA、SGC7901、MCF7、PC3。
35、、SKRC42、A549、HT29和K562分别为鼻咽癌细胞、子宫颈癌细胞、胃癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肾癌细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞、白血病细胞。0072活性测试结果表明，筛选的式III化合物用对受试癌细胞均表现出较强的抑制活性，对于其他本发明中提及的癌症应用上述方法验证也均表现出较强的抑制活性。0073实施例3注射液0074实施例1制备的式III化合物用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。0075实施例4片剂0076实施例1制备的式III化合物与赋形剂按照重量比为51的比例加入赋形剂，制粒压片，得片剂。0077实施例5胶囊0078实施例1制备的式III化合物与赋形剂按照重量比为51的比例加入赋形剂，制成胶囊。0079本发明的化合物、用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。说明书CN101973987A。