被取代的苯基唑衍生物.pdf

提供了具有优良降血糖活性和对β细胞或胰腺的优良保护活性的化合物、或其药学上可接受的盐；和对I型糖尿病、II型糖尿病等（其中血糖水平的升高是由异常葡萄糖代谢引起的）具有优良治疗作用和/或优良预防作用的药物组合物。由式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。

1.  由通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]

其中
环A代表
[化学式2]

* 代表与苯环的键合点，
X代表CH或N，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵、-NH-C(=O)-NH-R⁵或-S(=O)₂-R⁵，
R²代表-F或-H
R³代表-CH₃或-C₂H₅
R⁴代表
[化学式3]
，且
R⁵代表-H，或代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或
[化学式4]
，
它们中的每一个可以被1-3个-OH取代。

2.  根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环A是
[化学式5]
，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵或-NH-C(=O)-NH-R⁵，
R²代表-F，且
R⁴代表
[化学式6]
。

3.  根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环A是
[化学式7]
，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵，
R²代表-F，
R⁴代表
[化学式8]
，且
R⁵代表羟基异丙基或环丙基。

4.  根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环A是
[化学式9]
，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵或-S(=O)₂-R⁵，
R³代表-CH₃，
R⁴代表
[化学式10]
，且
R⁵代表可以被1-3个-OH取代的C1-C6烷基。

5.  根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环A是
[化学式11]
，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵或-NH-C(=O)-NH-R⁵，
R²代表-F，
R³代表-CH₃，
R⁴代表
[化学式12]
，且
R⁵代表-H，或代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的每一个可以被1-3个-OH取代。

6.  根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
环A是
[化学式13]
，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵或-NH-C(=O)-NH-R⁵，
R²代表-F，
R⁴代表
[化学式14]
，且
R⁵代表-H，或代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的每一个可以被1-3个-OH取代。

7.  由通式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式15]

其中
R³代表-CH₃或-C₂H₅，
R⁶代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的每一个可以被1-3个-OH取代，且
R⁷代表
[化学式16]
。

8.  由通式(III)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式17]

其中
X代表CH或N，
R³代表-CH₃或-C₂H₅，
R⁸代表-H，或代表可以被1-3个选自取代基亚组α的取代基取代的C1-C6烷基，
R⁹代表
[化学式18]
，且
取代基亚组α是-OH、-O-C(=O)-O-CH₃或-O-C(=O)-NH-C₂H₅。

9.  选自下述化合物的化合物或其药学上可接受的盐：
1-[4-(4-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯基]-3-(2-羟基乙基)脲；
4-{4-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-N-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲酰胺；
1-(4-{4-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)脲；
4-(5-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-四唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
4-(5-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噁唑-2-基]-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噁唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺；
1-{4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噁唑-2-基]-2-氟苯基}-3-(2-羟基乙基)脲；
4-{5-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
1-{4-[5-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-3-(2-羟基乙基)脲；
4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺；和
1-{4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟苯基}-3-(2-羟基乙基)脲。

10.  一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

11.  根据权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖。

12.  根据权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物用于保护β细胞或胰腺。

13.  根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途。

14.  一种用于治疗疾病的方法，所述方法包括：给哺乳动物施用根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

15.  根据权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。

被取代的苯基唑衍生物
技术领域
本发明涉及具有降血糖作用和/或β细胞或胰腺保护作用的新颖的被取代的苯基唑衍生物、或其药学上可接受的盐和含有它们作为活性成分的药物组合物。
背景技术
糖尿病是主要以受损的胰岛素作用引起的慢性高血糖状态为特征的代谢疾病。糖尿病的治疗通常通过药物疗法以及饮食疗法和锻炼疗法来进行。口服降血糖剂（其为一类抗糖尿病剂）包括：改善胰岛素抗性的双胍类和噻唑烷二酮类；促进胰腺β细胞的胰岛素分泌的磺酰脲类和格列奈类；和抑制糖吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
但是，据报道，它们具有副作用：双胍类会产生胃肠症状和乳酸性酸中毒；噻唑烷二酮类会产生重量增加和水肿；磺酰脲类和格列奈类会产生低血糖症或长期使用引起的继发性衰竭；和α-葡萄糖苷酶抑制剂会产生腹泻等。因此，希望开发可以解决这样的问题的口服降血糖剂。近年来，已经开发具有新结构的化合物作为口服降血糖剂(参见，例如，专利文献1-9)。
引文列表
专利文献
专利文献1: WO 2007/116229
专利文献2: WO 2007/003960
专利文献3: WO 2007/003962
专利文献4: WO 2005/061489
专利文献5: WO 2009/051119
专利文献6: WO 2010/119881
专利文献7: WO 2011/016469
专利文献8: WO 2011/016470
专利文献9: WO 2012/050151。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的一个目的是提供：具有在以上专利文献中既没有描述也没有提示的新结构且具有优良的降血糖作用或β细胞或胰腺保护作用的化合物、或其药学上可接受的盐；对I型糖尿病、II型糖尿病等（其造成由异常葡萄糖代谢引起的血糖水平的增加）具有优良治疗作用和/或预防作用的药物组合物；和具有β细胞或胰腺保护作用的药物组合物。
解决问题的手段
本发明提供了：
(1)由通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]

其中环A代表
[化学式2]
，
* 代表与苯环的键合点，X代表CH或N，R¹代表-C(=O)-NH-R⁵、-NH-C(=O)-NH-R⁵或-S(=O)₂-R⁵，R²代表-F或-H，R³代表-CH₃或-C₂H₅、R⁴代表
[化学式3]
，且
R⁵代表-H，或代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或
[化学式4]
，
它们中的每一个可以被1-3个-OH取代；
(2)如在项目(1)中阐述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述环A代表
[化学式5]
，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵或-NH-C(=O)-NH-R⁵，R²代表-F，且R⁴代表
[化学式6]
；
(3)如在项目(1)中阐述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述环A代表
[化学式7]
，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵，R²代表-F，R⁴代表
[化学式8]
，且
R⁵代表羟基异丙基或环丙基；
(4)如在项目(1)中阐述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述环A代表
[化学式9]
，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵或-S(=O)₂-R⁵，R³代表-CH₃，R⁴代表
[化学式10]
，且
R⁵代表可以被1-3个-OH取代的C1-C6烷基；
(5)如在项目(1)中阐述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述环A代表
[化学式11]
，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵或-NH-C(=O)-NH-R⁵，R²代表-F，R³代表-CH₃，R⁴代表
[化学式12]
，且
R⁵代表-H，或代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的每一个可以被1-3个-OH取代；
(6)如在项目(1)中阐述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述环A代表
[化学式13]
，
R¹代表-C(=O)-NH-R⁵或-NH-C(=O)-NH-R⁵，R²代表-F，R⁴代表
[化学式14]
，且
R⁵代表-H，或代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的每一个可以被1-3个-OH取代；
(7)由通式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式15]

其中R³代表-CH₃或-C₂H₅，R⁶代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的每一个可以被1-3个-OH取代，R⁷代表
[化学式16]
；
(8)由通式(III)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式17]

其中X代表CH或N，R³代表-CH₃或-C₂H₅，R⁸代表-H，或代表可以被1-3个选自取代基亚组α的取代基取代的C1-C6烷基，R⁹代表
[化学式18]
，且
取代基亚组α是-OH、-O-C(=O)-O-CH₃或-O-C(=O)-NH-C₂H₅。
(9)选自下述化合物的化合物或其药学上可接受的盐：
1-[4-(4-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯基]-3-(2-羟基乙基)脲；
4-{4-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-N-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲酰胺；
1-(4-{4-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)脲；
4-(5-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-四唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
4-(5-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噁唑-2-基]-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噁唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺；
1-{4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噁唑-2-基]-2-氟苯基}-3-(2-羟基乙基)脲；
4-{5-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
1-{4-[5-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-3-(2-羟基乙基)脲；
4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺；和
1-{4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟苯基}-3-(2-羟基乙基)脲；
(10)含有以下物质作为活性成分的药物组合物：在项目(1)至(9)中的任一个中阐述的化合物或其药学上可接受的盐；
(11)用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖的在项目(10)中阐述的药物组合物；
(12)用于保护β细胞或胰腺的在项目(10)中阐述的药物组合物；
(13)在项目(1)至(9)中的任一个中阐述的化合物或其药学上可接受的盐用于生产药物组合物的用途；
(14)一种用于治疗疾病的方法，所述方法包括：给哺乳动物施用在项目(1)至(9)中的任一个中阐述的化合物或其药学上可接受的盐；和
(15)在项目(14)中阐述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
本发明的效果
本发明提供了：具有优良降血糖作用或β细胞或胰腺保护作用的被取代的苯基唑衍生物或其药学上可接受的盐；对I型糖尿病、II型糖尿病等（其造成血糖水平的增加）具有优良治疗作用和/或预防作用的药物组合物；和具有β细胞或胰腺保护作用的药物组合物。
具体实施方式
本发明的一个实施方案是由通式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式19]

其中R³代表-CH₃或-C₂H₅，R⁶代表C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的每一个可以被1-3个-OH取代，且R⁷代表
[化学式20]
。
本发明的一个实施方案是由通式(III)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式21]

其中X代表CH或N，R³代表-CH₃或-C₂H₅，R⁸代表-H，或代表可以被1-3个选自取代基亚组α的取代基取代的C1-C6烷基，R⁹代表
[化学式22]
，且
取代基亚组α是-OH、-O-C(=O)-O-CH₃或-O-C(=O)-NH-C₂H₅。
本发明的一个实施方案是由通式(IV)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式23]

其中X、R¹和R³具有与上面定义相同的含义。
本发明的一个实施方案是由通式(V)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式24]

其中X、R³和R⁵具有与上面定义相同的含义。
本发明的一个实施方案是由通式(VI)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式25]

其中X、R¹、R²、R³和R⁴具有与上面定义相同的含义。
本发明的一个实施方案是由通式(VII)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式26]

其中X、R¹和R³具有与上面定义相同的含义。
本发明的一个实施方案是由通式(VIII)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式27]

其中X、R¹、R³和R⁴具有与上面定义相同的含义。
在本说明书中使用的“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本说明书中使用的“C3-C6环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和环状烃基，且例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本说明书中使用的“药学上可接受的盐”是指通过使本发明的化合物与酸或碱反应而形成的盐。
盐的例子包括：氢卤酸盐诸如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐诸如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷烃磺酸盐诸如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐诸如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐诸如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；碱金属盐诸如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐诸如钙盐和镁盐；金属盐诸如铝盐和铁盐；无机盐诸如铵盐；胺盐，包括有机盐诸如叔辛基胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基还原葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟基甲基)氨基甲烷盐；和氨基酸盐诸如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
当例如将本发明的化合物放置于大气中时，本发明的化合物吸收水分，并可形成水合物。因此，这样的水合物也被包括在本发明的盐的概念中。
由于本发明的化合物在分子中可能具有不对称碳原子，因此所述化合物具有光学异构体。这些异构体和这些异构体的混合物都由单个式即通式(I)至(VIII)来代表。因此，本发明包括由通式(I)至(VIII)代表的化合物的所有光学异构体以及这些光学异构体的任何比率的混合物。这样的光学异构体可以通过例如使用具有光学活性的原料替代将在下面描述的参考实施例和实施例中所示的原料来制备。这样的光学异构体还可以如下得到：参考将在下面描述的参考实施例、实施例等，对已经生产的化合物进行相关领域已知的光学拆分方法，例如，非对映异构体方法、酶反应方法、基于色谱法的光学拆分方法等。
本发明还包括这样的化合物：其中构成由通式(I)至(VIII)代表的化合物的一个或更多个原子已被所述原子的同位素替代。同位素包括放射性同位素和稳定同位素两类，所述同位素的例子包括，例如氢的同位素(²H和³H)、碳的同位素(¹¹C、¹³C和¹⁴C)、氮的同位素(¹³N和¹⁵N)、氧的同位素(¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O)和氟的同位素(¹⁸F)。包含用同位素标记的化合物的组合物可用作例如治疗试剂、预防试剂、研究试剂、测定试剂、诊断试剂或体内诊断成像剂。用同位素标记的化合物和任何比率的用同位素标记的化合物的混合物都被包括在本发明之内。通过相关领域已知的方法，例如使用经同位素标记的原料替代将在下面描述的制备方法中所用的原料，可以制备用同位素标记的化合物。
本发明也可包括由通式(I)至(VIII)代表的化合物的前药。前药是由通式(I)至(VIII)代表的化合物的衍生物，且是指在活体内酶促地或化学地转化成本发明化合物的化合物。
前药的例子包括：其中分子中的氨基已经被酰化、烷基化或磷酸化的化合物；和其中分子中的羟基已经被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(参见，例如，Povl Krogsgaard-Larsen, 等人, “A Textbook of Drug Design and Development”, 第二版, Harwood Academic Publishers, 1996, 第351-385页)。通过相关领域已知的方法，可以从由通式(I)至(VIII)代表的化合物制备这样的前药。
根据将在下面描述的参考实施例和实施例，可以容易地从已知化合物制备本发明的化合物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有优良降血糖作用，且因此可以用作药物组合物的活性成分，所述药物组合物可用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、其它因素引起的高血糖症、葡萄糖耐量降低(IGT)、肥胖、糖尿病相关的疾病(例如，高脂血症、高胆固醇血症、异常的脂类代谢、高血压、脂肪肝、代谢综合征、水肿、心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、高尿酸血症和痛风)或糖尿病并发症(例如，视网膜变性、肾功能衰竭、神经病、白内障、坏疽腿、感染和酮病)。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有优良的β细胞或胰腺保护作用，且因此可以用作药物组合物的活性成分，所述药物组合物可用于保护β细胞或胰腺。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以与糖尿病、糖尿病并发症、高脂血症、高血压等的其它治疗药物联合使用。
当将含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用给哺乳动物(例如，人、马、牛或猪；优选人类)时，可以全身性地或局部地、和口服地或胃肠外地施用所述药物组合物。
根据施用模式，可以选择本发明的药物组合物的适当剂型。根据各种常规使用的制剂的制备方法，可以制备本发明的药物组合物。
用于口服使用的药物组合物的剂型的例子包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒、胶囊剂、液体、混悬液、乳剂、糖浆剂和酏剂。根据常规方法，通过在必要时适当地选择赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、膨胀剂、膨胀助剂、包衣剂、增塑剂、稳定剂、杀菌剂、抗氧化剂、着色剂、溶出助剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、稀释剂、润湿剂等常规用作添加剂的物质，可以制备这些剂型的药物组合物。
用于胃肠外使用的药物组合物的剂型的例子包括注射剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、泥罨剂、贴剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂、滴鼻剂和栓剂。根据常规方法，通过在必要时适当地选择稳定剂、杀菌剂、溶出助剂、湿润剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、胶凝剂、中和剂、缓冲剂、等渗剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增稠剂、润湿剂、填充剂、吸收促进剂、助悬剂、粘合剂等常规用作添加剂的物质，可以制备这些剂型的药物组合物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的施用量可以随症状、年龄、体重等变化。但是，在口服施用的情况下，每日一次至数次施用所述化合物或盐，成人每剂的量为1-2000 mg，且优选1-400 mg所述化合物；且在胃肠外施用的情况下，每日一次至数次施用所述化合物或盐，成人每剂的量为0.01-500 mg，且优选0.1-300 mg所述化合物。
在下文中，将通过参考实施例、实施例、制剂实施例和试验实施例更详细地描述本发明，但是本发明的范围无意限于此。
实施例
(参考实施例1)  2-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
[化学式28]

将4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7042-7051.) (13.0 g, 76.9 mmol)悬浮于3 N盐酸水溶液(108 mL)中，并在冰冷却下历时10分钟将亚硝酸钠(5.57 g, 80.7 mmol)的水(25 mL)溶液加入得到的混悬液中。将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟，然后在冰冷却下历时5分钟将得到的反应混合物加入醋酸钠(82.0 g)和丙烯酸-3-二甲基氨基乙基酯(14.3 mL)的混合的水(412 mL)和乙醇(52 mL)混悬液中。将得到的混合物在相同温度搅拌90分钟。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂。将得到的残余物用乙醇(228 mL)和水(114 mL)稀释，然后将盐酸羟胺(6.06 g, 84.5 mmol)和醋酸钠(13.9 g, 169 mmol)加入得到的混合物中。将混合物在室温搅拌2.5小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用二氯甲烷萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用乙酸(120 mL)和乙酸酐(179 mL)稀释。将得到的混合物在60℃搅拌1小时，然后在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。将得到的残余物用四氢呋喃(239 mL)稀释，然后将碳酸钾(106 g, 0.769 mol)加入得到的混合物中。将混合物在室温搅拌1小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(15.9 g，收率：71%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.27 (1H, s), 8.13-7.98 (3H, m), 4.49 (2H, q, J = 7 Hz), 3.97 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例2) 2-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
[化学式29]

在室温历时5分钟将1 N氢氧化钠水溶液(59.6 mL)逐滴加入到在参考实施例1中得到的化合物(15.9 g, 54.2 mmol)的甲醇(159 mL)和四氢呋喃(159 mL)混合溶液中，并将混合物在相同温度搅拌1.5小时。随后，将水和乙醚加入到反应混合物中，并将所述混合物分离成2层。将1 N盐酸水溶液(59.6 mL)将加入到如此得到的水层中，并将混合物用二氯甲烷萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(12.6 g，收率：88%)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm：
13.80 (1H, m), 8.63 (1H, s), 8.16-7.92 (3H, m), 3.90 (3H, s)。
(参考实施例3) 2-氟-4-{4-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}苯甲酸甲酯
[化学式30]

在冰冷却下，将三乙胺(15.9 mL, 0.114 mol)加入在参考实施例2中得到的化合物(12.6 g, 47.5 mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.56 g, 57.0 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.9 g, 57.0 mmol)、和1-羟基苯并三唑一水合物(8.73 g, 57.0 mmol)的二氯甲烷(189 mL)混悬液中。将混合物在相同温度搅拌15分钟，并在室温搅拌18小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用二氯甲烷萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(9.65 g，收率：66%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.25 (1H, s), 8.13-7.95 (3H, m), 3.97 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.46 (3H, br s)。
(参考实施例4) 2-氟-4-(4-丙酰基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸甲酯
[化学式31]

在冰冷却下，将乙基氯化镁(含有10 mol%氯化锌作为活化剂, 1.0 mol/L四氢呋喃溶液, 7.04 mL, 7.04 mmol)逐滴加入在参考实施例3中得到的化合物(1.67 g, 5.42 mmol)的四氢呋喃(33 mL)混悬液中。将混合物在相同温度搅拌35分钟，然后进一步加入乙基氯化镁(与上面相同，3.52 mL, 3.52 mmol)。将混合物在相同温度搅拌20分钟，然后进一步加入乙基氯化镁(与上面相同，3.52 mL, 3.52 mmol)。将混合物在相同温度搅拌10分钟。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.921 g，收率：61%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.27 (1H, s), 8.14-8.10 (1H, m), 8.02-7.95 (2H, m), 3.98 (3H, s), 3.16-3.11 (2H, m), 1.29-1.25 (3H, m)。
(参考实施例5) 2-氟-4-[4-(1-羟丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯甲酸甲酯
[化学式32]

在冰冷却下，将硼氢化钠(49.8 mg)加入到在参考实施例4中得到的化合物(0.231 g, 0.833 mmol)的混合的甲醇(5 mL)和四氢呋喃(5 mL)混悬液中。将混合物在相同温度搅拌2小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(25%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.213 g，收率：92%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.09-8.05 (1H, m), 7.93-7.85 (2H, m), 7.81 (1H, s), 4.94-4.89 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.20-2.19 (1H, m), 2.01-1.88 (2H, m), 1.05-1.02 (3H, m)。
(参考实施例6) 4-(4-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
[化学式33]

在室温将偶氮二甲酸二叔丁酯(0.187 g, 0.811 mmol)加入在参考实施例5中得到的化合物(0.206 g, 0.738 mmol)、环丙基(4-羟基苯基)甲酮(0.132 g, 0.811 mmol)、和三苯基膦(0.213 g, 0.811 mmol)的四氢呋喃(5 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌5.5小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.295 g，收率：94%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.10-8.06 (1H, m), 7.98-7.86 (4H, m), 7.76 (1H, s), 7.01-6.99 (2H, m), 5.52-5.49 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.21-2.07 (2H, m), 1.20-1.17 (2H, m), 1.10-1.06 (3H, m), 1.00-0.97 (2H, m)。
(参考实施例7) 4-(4-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸
[化学式34]

在室温将1 N氢氧化钠水溶液(0.73 mL)加入在参考实施例6中得到的化合物(0.282 g, 0.666 mmol)的四氢呋喃(5.6 mL)溶液中。将混合物在60℃搅拌1小时，然后进一步加入1 N氢氧化钠水溶液(0.73 mL)。将混合物在60℃搅拌1小时，然后恢复至室温。随后，将水和乙醚加入到反应混合物中，并将所述混合物分离成2层。将1 N盐酸水溶液(1.46 mL)将加入到如此得到的水层中，并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(0.243 g，收率：89%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.19-8.15 (1H, m), 7.99-7.89 (4H, m), 7.78 (1H, s), 7.03-6.99 (2H, m), 5.53-5.50 (1H, m), 2.63-2.56 (1H, m), 2.22-2.06 (2H, m), 1.21-1.17 (2H, m), 1.11-1.07 (3H, m), 1.01-0.96 (2H, m)。
(参考实施例8) 4-(4-乙酰基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
[化学式35]

在冰冷却下，将甲基溴化镁(0.99 mol/L四氢呋喃溶液, 34.6 mL, 34.3 mmol)逐滴加入在参考实施例3中得到的化合物(6.60 g, 21.4 mmol)的四氢呋喃(132 mL)混悬液中。将混合物在相同温度搅拌1小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(4.63 g，收率：82%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.26 (1H, s), 8.15-8.11 (1H, m), 8.03-7.95 (2H, m), 3.98 (3H, s), 2.71 (3H, s)。
(参考实施例9) 2-氟-4-[4-(1-羟基乙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯甲酸甲酯
[化学式36]

在冰冷却下，将硼氢化钠(42.0 mg)加入在参考实施例8中得到的化合物(0.185 g, 0.703 mmol)的甲醇(4 mL)混悬液中。将混合物在相同温度搅拌5小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(15%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.174 g，收率：93%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.10-8.05 (1H, m), 7.93-7.86 (2H, m), 7.83 (1H, s), 5.19-5.12 (1H, m), 3.96 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 7 Hz)。
(参考实施例10) 4-(4-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
[化学式37]

在室温将偶氮二甲酸二叔丁酯(0.165 g, 0.717 mmol)加入在参考实施例9中得到的化合物(0.173 g, 0.652 mmol)、环丙基(4-羟基苯基)甲酮(0.116 g, 0.717 mmol)、和三苯基膦(0.188 g, 0.717 mmol)的四氢呋喃(4 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.293 g, 定量)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.10-8.06 (1H, m), 7.99-7.97 (2H, m), 7.93-7.86 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.04-7.00 (2H, m), 5.77-5.73 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.63-2.57 (1H, m), 1.80 (3H, d, J = 7 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.01-0.96 (2H, m)。
(参考实施例11) 4-(4-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸
[化学式38]

在室温将1 N氢氧化钠水溶液(1.43 mL)加入在参考实施例10中得到的化合物(0.290 g)的四氢呋喃(5.8 mL)溶液中。将混合物在60℃搅拌1小时，然后恢复至室温。随后，将水和乙醚加入到反应混合物中，并将所述混合物分离成2层。将1 N盐酸水溶液(1.43 mL)加入到如此得到的水层中，并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(0.226 g，收率：88%)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm：
8.32 (1H, s), 8.12-8.01 (3H, m), 7.94-7.85 (2H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 6.02-5.97 (1H, m), 2.87-2.80 (1H, m), 1.75 (3H, d, J = 6 Hz), 0.98-0.96 (4H, m)。
(参考实施例12) 2-氟-4-(4-丙酰基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
[化学式39]

在室温将1 N氢氧化钠水溶液(7.30 mL)加入在参考实施例4中得到的化合物(0.920 g, 3.32 mmol)的四氢呋喃(18 mL)溶液中。将混合物在60℃搅拌1.5小时，然后恢复至室温。随后，将水和乙醚加入到反应混合物中，并将所述混合物分离成2层。将1 N盐酸水溶液(7.30 mL)加入到如此得到的水层中，并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(0.830 g，收率：95%)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm：
13.54 (1H, br s), 8.67 (1H, s), 8.15-8.11 (1H, m), 8.04-7.97 (2H, m), 3.16-3.10 (2H, m), 1.15-1.12 (3H, m)。
(参考实施例13) 2-氟-4-(4-丙酰基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸叔丁酯
[化学式40]

在室温将N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(1.50 mL, 6.27 mmol)加入在参考实施例12中得到的化合物(0.920 g, 3.13 mmol)的二氯甲烷(16.5 mL)混悬液中。将混合物在室温搅拌19小时，然后进一步加入N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(6.00 mL, 25.1 mmol)。将混合物在室温搅拌22小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.370 g，收率：37%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.26 (1H, s), 8.06-8.02 (1H, m), 7.98-7.90 (2H, m), 3.14 (2H, q, J = 7 Hz), 1.62 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例14) 2-氟-4-[4-(1-羟丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯甲酸叔丁酯
[化学式41]

在冰冷却下将硼氢化钠(100 mg, 2.52 mmol)加入在参考实施例13中得到的化合物(0.366 g, 1.15 mmol)的甲醇(7 mL)和四氢呋喃(7 mL)溶液中。将混合物在相同温度搅拌1小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(25%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.381 g, 定量)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.00-7.96 (1H, m), 7.89-7.81 (3H, m), 7.80 (3H, s), 4.93-4.89 (1H, m), 2.21-2.20 (1H, m), 2.01-1.88 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.06-1.02 (3H, m)。
(参考实施例15) 2-氟-4-{4-[(1S)-1-羟丙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}苯甲酸叔丁酯
[化学式42]

在室温将脂肪酶(丙烯酸树脂支持物，得自南极假丝酵母) (45.4 mg)和乙酸乙烯酯(0.138 mL, 1.49 mmol)加入在参考实施例14中得到的化合物(0.369 g)的甲苯(5.70 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌24小时。随后，进一步加入脂肪酶(丙烯酸树脂支持物，得自南极假丝酵母) (45.4 mg)和乙酸乙烯酯(0.138 mL, 1.49 mmol)。将混合物在室温搅拌24小时。随后，过滤反应混合物中的固体。在减压下蒸馏出如此得到的滤液中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(15%-25%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到成分，将所述成分用甲苯(2.90 mL)稀释。在室温将脂肪酶(与上面相同) (24.0 mg)和乙酸乙烯酯(0.0722 mL, 0.781 mmol)加入得到的混合物中。将混合物在室温搅拌67小时。随后，过滤反应混合物中的固体。在减压下蒸馏出如此得到的滤液中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(15%-25%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.179 g，收率：49%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.00-7.96 (1H, m), 7.89-7.81 (3H, m), 7.80 (3H, s), 4.93-4.89 (1H, m), 2.17-2.16 (1H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.06-1.02 (3H, m)。
(参考实施例16) 4-(4-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式43]

在室温将偶氮二甲酸二叔丁酯(0.136 g, 0.589 mmol)加入在参考实施例15中得到的化合物(0.172 g, 0.535 mmol)、环丙基(4-羟基苯基)甲酮(95.5 mg, 0.589 mmol)、和三苯基膦(0.154 g, 0.589 mmol)的四氢呋喃(4 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌22小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(12%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.293 g，收率：74%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.02-7.94 (3H, m), 7.89-7.81 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.03-6.99 (2H, m), 5.52-5.49 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.21-2.07 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.20-1.17 (2H, m), 1.10-1.07 (3H, m), 1.00-0.96 (2H, m)。
(参考实施例17) 4-(4-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸
[化学式44]

在室温将三氟乙酸(1.80 mL)加入在参考实施例16中得到的化合物(0.180 g, 0.387 mmol)的二氯甲烷(5.40 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。将乙醚和己烷加入得到的残余物中，并过滤沉淀的固体，得到标题化合物(0.114 g，收率：72%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.19-8.15 (1H, m), 7.99-7.89 (4H, m), 7.78 (1H, s), 7.03-6.99 (2H, m), 5.53-5.50 (1H, m), 2.63-2.56 (1H, m), 2.22-2.06 (2H, m), 1.21-1.17 (2H, m), 1.11-1.07 (3H, m), 1.01-0.96 (2H, m)。
(参考实施例18) 4-(4-乙酰基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸
[化学式45]

在室温将1 N氢氧化钠水溶液(25.1 mL)加入在参考实施例8中得到的化合物(3.00 g, 11.4 mmol)的四氢呋喃(60 mL)溶液中。将混合物在60℃搅拌1小时，然后恢复至室温。随后，将水和乙醚加入到反应混合物中，并将所述混合物分离成2层。将1 N盐酸水溶液(25.1 mL)加入到如此得到的水层中，并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(3.02 g)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.26 (1H, s), 8.15-8.11 (1H, m), 8.03-7.95 (2H, m), 3.98 (3H, s)。
(参考实施例19) 4-(4-乙酰基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式46]

在室温将N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(16.4 mL, 68.4 mmol)加入在参考实施例18中得到的化合物(3.01 g)的二氯甲烷(60 mL)混悬液中。将混合物在室温搅拌2.5小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(2.64 g，收率：76%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.26 (1H, s), 8.06-7.91 (3H, m), 2.71 (3H, s), 1.63 (9H, s)。
(参考实施例20) 2-氟-4-[4-(1-羟基乙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯甲酸叔丁酯
[化学式47]

在冰冷却下将硼氢化钠(0.756 g, 19.0 mmol)加入在参考实施例19中得到的化合物(2.63 g, 8.63 mmol)的甲醇(52 mL)和四氢呋喃(52 mL)溶液中。将混合物在相同温度搅拌1小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.59 g，收率：60%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.01-7.97 (1H, m), 7.89-7.81 (3H, m), 5.18-5.12 (1H, m), 1.65 (3H, d, J = 6 Hz), 1.62 (9H, s)。
(参考实施例21) 2-氟-4-{4-[(1S)-1-羟基乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}苯甲酸叔丁酯
[化学式48]

在室温将脂肪酶(丙烯酸树脂支持物，得自南极假丝酵母) (0.195 g)和乙酸乙烯酯(0.618 mL, 6.68 mmol)加入在参考实施例20中得到的化合物(1.58 g)的甲苯(24 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌42小时。随后，过滤反应混合物中的固体。在减压下蒸馏出如此得到的滤液中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(20%-28%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.710 g，收率：45%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.01-7.97 (1H, m), 7.89-7.81 (3H, m), 5.18-5.12 (1H, m), 1.65 (4H, d, J = 6.4 Hz), 1.62 (9H, s)。
(参考实施例22) 5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-甲腈
[化学式49]

在0℃将60%氢化钠(3.62 g, 90.4 mmol)加入5-羟基吡啶-2-甲腈(7.24 g, 60.3 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(70 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。随后，将氯甲基甲基醚(9.16 ml, 121 mmol)逐渐加入所述混合物中，并将得到的混合物在相同温度进一步搅拌45分钟。将氯化铵的饱和水溶液和水加入反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 75:25, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(8.63 g，收率：87%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.46 (1H, dd, J = 3, 1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.28 (2H, s), 3.50 (3H, s)。
(参考实施例23)环丙基[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲酮
[化学式50]

在0℃历时20分钟将0.7 M环丙基溴化镁-四氢呋喃溶液(72.9 mL, 51.0 mmol)加入在参考实施例22中得到的化合物(5.58 g, 34.0 mmol)的四氢呋喃(68 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌20分钟。将氯化铵的饱和水溶液和水加入反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，得到粗制的标题化合物(11.5 g)。
(参考实施例24)环丙基(5-羟基吡啶-2-基)甲酮
[化学式51]

在室温将1 M硫酸(20 mL)加入在参考实施例23中得到的粗制化合物(5.72 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液中，并将混合物在60℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后将5 M氢氧化钠水溶液加入反应混合物中以将pH调至6。随后，将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 80:20→50:50, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(2.77 g，收率：52%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.32 (1H, dd, J = 3, 1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9, 1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 3.43-3.35 (1H, m), 1.26-1.21 (2H, m), 1.12-1.06 (2H, m)。
(参考实施例25) 4-{4-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式52]

在室温将偶氮二甲酸二叔丁酯(0.583 g, 2.53 mmol)加入在参考实施例21中得到的化合物(0.707 g, 2.30 mmol)、在参考实施例24中得到的化合物(0.413 g, 2.53 mmol)、和三苯基膦(0.664 g, 2.53 mmol)的四氢呋喃(14 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌18小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.08 g, 定量)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 8.02-7.98 (2H, m), 7.89-7.81 (3H, m), 7.37-7.34 (1H, m), 5.81-5.76 (1H, m), 3.45-3.38 (1H, m), 1.84 (3H, d, J = 7 Hz), 1.62 (9H, s), 1.22-1.18 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m)。
(参考实施例26) 4-{4-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯甲酸
[化学式53]

在室温将三氟乙酸(10.7 mL)加入在参考实施例25中得到的化合物(0.108 g)的二氯甲烷(21.4 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。将少量碳酸氢钠饱和水溶液加入得到的残余物中，然后将10%柠檬酸水溶液加入混合物中，并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(0.879 g，收率：93%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.45 (1H, d, J = 3 Hz), 8.18-8.14 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz), 7.97-7.89 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.38-7.35 (1H, m), 5.83-5.78 (1H, m), 3.43-3.37 (1H, m), 1.85 (3H, d, J = 6 Hz), 1.22-1.19 (2H, m), 1.09-1.04 (2H, m)。
(参考实施例27) (4-{1-[2-(4-氨基-3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]丙氧基}苯基)(环丙基)甲酮
[化学式54]

在室温将叠氮化磷酸二苯酯(0.395 mL, 1.83 mmol)加入在参考实施例7中得到的化合物(0.500 g, 1.22 mmol)和三乙胺(0.340 mL, 2.44 mmol)的叔丁醇(10 mL)溶液中。将混合物在90℃搅拌3.5小时，然后恢复至室温。在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂，并通过硅胶柱色谱法(20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到含有[4-(4-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁酯的混合物(0.616 g)。
在室温将三氟乙酸(6 mL)加入上述混合物(0.610 g)的二氯甲烷(12 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。将碳酸氢钠的饱和水溶液和水加入得到的残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(25%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(242 mg，收率：52%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.97-7.93 (2H, m), 7.72-7.69 (1H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 5.49-5.45 (1H, m), 3.85 (2H, br s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.20-2.04 (2H, m), 1.20-1.16 (2H, m), 1.09-1.05 (3H, m), 1.00-0.95 (2H, m)。
(参考实施例28) (5-{(1R)-1-[2-(4-氨基-3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]乙氧基}吡啶-2-基)(环丙基)甲酮
[化学式55]

在室温将叠氮化磷酸二苯酯(0.169 mL, 0.783 mmol)加入在参考实施例26中得到的化合物(0.207 g, 0.522 mmol)和三乙胺(0.146 mL, 1.04 mmol)的叔丁醇(5 mL)溶液中。将混合物在90℃搅拌2.5小时，然后恢复至室温。在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂，并通过硅胶柱色谱法(15%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到含有(4-{4-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(0.287 g)。
在室温将三氟乙酸(3 mL)加入上述混合物(0.282 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。将碳酸氢钠的饱和水溶液和水加入得到的残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(190 mg，收率：99%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00-7.98 (1H, m), 7.72-7.68 (2H, m), 7.64-7.61 (1H, m), 7.39-7.36 (1H, m), 6.87-6.83 (1H, m), 5.78-5.73 (1H, m), 3.44-3.37 (1H, m), 1.82 (3H, d, J = 6 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m)。
(参考实施例29) 2-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2H-四唑-5-甲酸乙酯
[化学式56]

在室温将苯磺酰基酰肼(2.55 g, 14.8 mmol)加入乙醛酸乙酯(50%甲苯溶液, 4.53 g, 22.2 mmol)的乙醇(86 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌45分钟。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。将得到的残余物用吡啶(86 mL)稀释。该混合物被命名为反应混合物A。另一方面，将4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7042-7051.) (2.50 g, 14.8 mmol)悬浮于4 N盐酸水溶液(18 mL)中，并在冰冷却下将亚硝酸钠(1.12 g, 16.3 mmol)的水(4 mL)溶液逐滴加入得到的混悬液中。将混合物在相同温度搅拌15分钟，然后在冰冷却下将得到的反应混合物逐滴加入反应混合物A中。将混合物在相同温度搅拌4小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(2.01 g，收率：46%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.22-8.18 (1H, m), 8.13-8.06 (2H, m), 4.62-4.57 (2H, m), 3.99 (3H, s), 1.52-1.49 (3H, m)。
(参考实施例30) 2-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2H-四唑-5-甲酸
[化学式57]

在冰冷却下将氢氧化锂一水合物(0.314 g, 7.48 mmol)的水(20 mL)溶液加入含有四氢呋喃(40 mL)和在参考实施例29中得到的化合物(2.00 g, 6.80 mmol)的混合溶液中。将混合物在相同温度搅拌18小时。随后，将水和乙醚加入到反应混合物中，并将所述混合物分离成2层。将1 N盐酸水溶液(7.48 mL)加入到如此得到的水层中，并将混合物用二氯甲烷萃取4次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(1.32 g，收率：73%)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm：
8.23-8.10 (3H, m), 3.92 (3H, s)。
(参考实施例31) 2-氟-4-{5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-2H-四唑-2-基}苯甲酸甲酯
[化学式58]

将三乙胺(1.63 mL, 11.7 mmol)加入在参考实施例30中得到的化合物(1.30 g, 4.88 mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.572 g, 5.86 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.12 g, 5.86 mmol)、和1-羟基苯并三唑一水合物(0.897 g, 5.86 mmol)的二氯甲烷(26 mL)混悬液中。将混合物在室温搅拌58小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用二氯甲烷萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.18 g，收率：78%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.21-8.18 (1H, m), 8.11-8.02 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.46 (3H, br s)。
(参考实施例32) 2-氟-4-(5-丙酰基-2H-四唑-2-基)苯甲酸甲酯
[化学式59]

在冰冷却下将乙基氯化镁(含有10 mol%氯化锌的作为活化剂，1.0 mol/L四氢呋喃溶液, 2.52 mL, 2.52 mmol)逐滴加入在参考实施例31中得到的化合物(0.600 g, 1.94 mmol)的四氢呋喃(12 mL)溶液中。将混合物在相同温度搅拌200分钟，然后进一步加入乙基氯化镁(与上面相同，2.52 mL, 2.52 mmol)。将混合物在相同温度搅拌1小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.420 g，收率：78%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.22-8.18 (1H, m), 8.13-8.06 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.30-3.25 (2H, m), 1.34-1.31 (3H, m)。
(参考实施例33) 2-氟-4-[5-(1-羟丙基)-2H-四唑-2-基]苯甲酸甲酯
[化学式60]

在冰冷却下将硼氢化钠(0.756 g, 19.0 mmol)加入在参考实施例32中得到的化合物(0.419 g, 1.51 mmol)的甲醇(8.5 mL)混悬液中。将混合物在相同温度搅拌2小时。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.340 g，收率：81%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.18-8.14 (1H, m), 8.05-7.97 (2H, m), 5.11-5.06 (1H, m), 3.99 (3H, s), 2.65-2.63 (1H, m), 2.18-1.99 (2H, m), 1.08-1.05 (3H, m)。
(参考实施例34) 4-(5-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-四唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
[化学式61]

在室温将偶氮二甲酸二叔丁酯(0.298 g, 1.30 mmol)加入在参考实施例33中得到的化合物(0.330 g, 1.18 mmol)、环丙基(4-羟基苯基)甲酮(0.210 g, 1.30 mmol)、和三苯基膦(0.340 g, 1.30 mmol)的四氢呋喃(7 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌21小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(23%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.414 g，收率：83%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.17-8.13 (1H, m), 8.03-7.95 (4H, m), 7.08-7.05 (2H, m), 5.67-5.64 (1H, m), 3.98 (3H, s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.38-2.21 (2H, m), 1.20-1.16 (2H, m), 1.13-1.09 (3H, m), 1.00-0.97 (2H, m)。
(参考实施例35) 4-(5-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-四唑-2-基)-2-氟苯甲酸
[化学式62]

在室温将1 N氢氧化钠水溶液(2.13 mL)加入在参考实施例34中得到的化合物(0.410 g, 0.966 mmol)的四氢呋喃(8.2 mL)溶液中。将混合物在60℃搅拌3小时，然后恢复至室温。随后，将水和乙醚加入到反应混合物中，并将所述混合物分离成2层。将1 N盐酸水溶液(2.13 mL)加入到如此得到的水层中，并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(0.396 g，收率：100%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.25-8.21 (1H, m), 8.06-7.96 (4H, m), 7.08-7.06 (2H, m), 5.68-5.65 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.39-2.22 (2H, m), 1.21-1.17 (2H, m), 1.13-1.10 (3H, m), 1.00-0.97 (2H, m)。
(参考实施例36) 4-(5-乙酰基-2H-四唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
[化学式63]

在冰冷却下将甲基溴化镁(0.99 mol/L四氢呋喃溶液, 3.00 mL, 2.97 mmol)逐滴加入在参考实施例31中得到的化合物(0.575 g, 1.86 mmol)的四氢呋喃(11.5 mL)溶液中。将混合物在相同温度搅拌45分钟。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.295 g，收率：60%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.23-8.06 (3H, m), 4.00 (3H, s), 2.86 (3H, s)。
(参考实施例37) 2-氟-4-[5-(1-羟基乙基)-2H-四唑-2-基]苯甲酸甲酯
[化学式64]

在冰冷却下将硼氢化钠(97.5 mg, 2.45 mmol)加入在参考实施例36中得到的化合物(0.294 g, 1.11 mmol)的混合的甲醇(4.4 mL)和四氢呋喃(4.4 mL)混悬液中。将混合物在相同温度搅拌30分钟。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(12%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.258 g，收率：87%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.19-8.15 (1H, m), 8.05-7.97 (2H, m), 5.34-5.28 (1H, m), 3.99 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 7 Hz)。
(参考实施例38) 4-[5-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-2H-四唑-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯
[化学式65]

在室温将偶氮二甲酸二叔丁酯(0.276 g, 1.05 mmol)加入在参考实施例37中得到的化合物(0.255 g, 0.958 mmol)、在参考实施例24中得到的化合物(0.172 g, 1.05 mmol)、和三苯基膦(0.340 g, 1.30 mmol)的四氢呋喃(7 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌18小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(20%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.345 g，收率：88%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.47-8.46 (1H, m), 8.18-8.14 (1H, m), 8.03-7.95 (3H, m), 7.45-7.42 (1H, m), 5.96-5.91 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.45-3.38 (1H, m), 1.97 (3H, d, J = 7 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m)。
(参考实施例39) 4-[5-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-2H-四唑-2-基]-2-氟苯甲酸
[化学式66]

在室温将1 N氢氧化钠水溶液(1.80 mL)加入在参考实施例38中得到的化合物(0.337 g, 0.819 mmol)的四氢呋喃(6.7 mL)溶液中。将混合物在60℃搅拌75分钟，然后恢复至室温。随后，将水和乙醚加入到反应混合物中，并将所述混合物分离成2层。将1 N盐酸水溶液(1.80 mL)加入到如此得到的水层中，并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(0.283 g，收率：87%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.49 (1H, d, J = 3 Hz), 8.24-8.20 (1H, m), 8.06-7.98 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.97-5.92 (1H, m), 3.42-3.36 (1H, m), 1.98 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.19 (2H, m), 1.09-1.04 (2H, m)。
(参考实施例40) 4-(氨基硫代羰基)-2-氟苯甲酸甲酯
[化学式67]

在室温将硫氢化钠水合物(9.22 g, 0.165 mol)加入4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(WO 2010/115751) (7.37 g, 41.1 mmol)和氯化镁六水合物(10.0 g, 49.4 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(74 mL)混悬液中。将混合物在室温搅拌4小时。随后，将水(148 mL)加入反应混合物中，并将沉淀的固体过滤。将如此得到的固体加入1 N盐酸水溶液(148 mL)中，并将混合物搅拌20分钟。过滤反应混合物中的固体，得到标题化合物(7.63 g，收率：87%)。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm：
10.21 (1H, s), 9.75 (1H, s), 7.94-7.90 (1H, m), 7.79-7.72 (2H, m), 3.88-3.87 (3H, m)。
(参考实施例41) 2-氟-4-(5-甲酰基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
[化学式68]

在室温将2-溴丙二醛(5.31 g, 35.2 mmol)加入在参考实施例40中得到的化合物(5.00 g, 23.5 mmol)和碳酸氢钠(5.91 g, 70.4 mmol)的四氢呋喃(100 mL)混悬液中。将混合物在60℃搅拌5小时，然后空气冷却。随后，将水(1 L)加入反应混合物中，并过滤沉淀的固体。将如此得到的固体用二氯甲烷(300 mL)稀释，并搅拌。随后，过滤反应混合物中的固体。在减压下蒸馏出如此得到的滤液中的溶剂，并将得到的残余物用乙酸乙酯(150 mL)稀释。将混合物在回流下搅拌，然后在冰上冷却，并过滤沉淀的固体，得到标题化合物(4.08 g，收率：66%)。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm：
10.12 (1H, m), 8.86-8.85 (1H, m), 8.05-8.02 (3H, m), 3.90-3.89 (3H, m)。
(参考实施例42) 2-氟-4-[5-(1-羟基乙基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酸甲酯
[化学式69]

在冰冷却下将甲基溴化镁(1.12 mol/L四氢呋喃溶液, 8.75 mL, 9.80 mmol)逐滴加入在参考实施例41中得到的化合物(2.00 g, 7.54 mmol)的四氢呋喃(40 mL)混悬液中。将混合物在相同温度搅拌2小时。随后，将氯化铵的饱和水溶液加入混合物中以淬灭反应。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(50%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.75 g，收率：83%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.01-7.98 (1H, m), 7.73-7.71 (3H, m), 5.25-5.20 (1H, m), 3.96-3.95 (3H, m), 2.34-2.32 (1H, m), 1.67-1.65 (3H, m)。
(参考实施例43) 4-(5-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
[化学式70]

在室温将偶氮二甲酸二叔丁酯(0.783 g, 3.40 mmol)加入在参考实施例42中得到的化合物(0.870 g, 3.09 mmol)、环丙基(4-羟基苯基)甲酮(0.552 g, 3.40 mmol)、和三苯基膦(0.892 g, 3.40 mmol)的四氢呋喃(17 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌4小时。随后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。通过硅胶柱色谱法(33%-43%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.464 g，收率：35%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.01-7.96 (3H, m), 7.82 (1H, m), 7.72-7.71 (1H, m), 7.70-7.69 (1H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 5.81-5.77 (1H, m), 3.95 (3H, s), 2.63-2.57 (1H, m), 1.83 (3H, d, J = 6 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.02-0.97 (2H, m)。
(参考实施例44) 4-(5-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸
[化学式71]

在室温将1 N氢氧化钠水溶液(5.36 mL)加入在参考实施例43中得到的化合物(0.456 g, 1.07 mmol)的四氢呋喃(9.1 mL)溶液中。将混合物在80℃搅拌135分钟，然后恢复至室温。随后，将水和乙醚加入到反应混合物中，并将所述混合物分离成2层。将1 N盐酸水溶液(5.36 mL)加入到如此得到的水层中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，如此得到标题化合物(0.440 g，收率：100%)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm：
13.44 (1H, br s), 8.10 (1H, s), 8.02-7.93 (3H, m), 7.83-7.79 (2H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 6.20-6.15 (1H, m), 2.86-2.80 (1H, m), 1.75-1.74 (3H, m), 0.98-0.96 (4H, m)。
(参考实施例45) 4-[5-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噻唑-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯
[化学式72]

在室温将三苯基膦(102 mg, 0.391 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(90.0 mg, 0.391 mmol)加入在参考实施例42中得到的化合物(100 mg, 0.355 mmol)和在参考实施例24中得到的化合物(63.8 mg, 0.391 mmol)的四氢呋喃(1.8 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 90:10→75:25, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(89.6 mg，收率：59%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.40 (1H, d, J = 3 Hz), 8.03-7.97 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.73-7.69 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.82 (1H, q, J = 6 Hz), 3.95 (3H, s), 3.45-3.37 (1H, m), 1.86 (4H, d, J = 6 Hz), 1.22-1.17 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m)。
(参考实施例46) 2-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲醛
[化学式73]

在室温将碳酸氢钠(2.06 g, 24.6 mmol)和溴代丙二醛(1.85 g, 12.3 mmol)加入4-(甲硫基)硫代苯甲酰胺(1.50 g, 8.18 mmol)的四氢呋喃(40 mL)溶液中。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷-乙酸乙酯混合物(5:1, v/v)洗涤，得到标题化合物(1.74 g，收率：90%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
10.03 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9 Hz), 7.26 (1H, s), 2.54 (3H, s)。
(参考实施例47) 1-{2-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙烷-1-醇
[化学式74]

在0℃将氯化锌(403 mg, 2.96 mmol)加入在参考实施例46中得到的化合物(1.74 g, 7.39 mmol)的四氢呋喃(37 mL)溶液中，随后，缓慢地加入1.00 M乙基溴化镁-四氢呋喃溶液(8.87 mL, 8.87 mmol)，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。进一步将1.00 M乙基溴化镁-四氢呋喃溶液(8.87 mL, 8.87 mmol)缓慢地加入混合物中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。将氯化铵的饱和水溶液加入反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(1.51 g，收率：77%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.83 (2H, d, J = 9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 4.90 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.52 (3H, s), 2.18 (1H, br s), 1.97-1.84 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例48) N-(4-溴-3-氟苯甲酰基)-L-丝氨酸甲酯
[化学式75]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(839 mg, 5.48 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.05 g, 5.48 mmol)加入4-溴-3-氟苯甲酸(1.00 g, 4.57 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(34 mL)溶液中。将混合物在相同温度搅拌30分钟，然后将L-丝氨酸甲酯盐酸盐(1.42 g, 9.13 mmol)和三乙胺(1.27 mL, 9.13 mmol)加入混合物中。将得到的混合物在相同温度进一步搅拌15分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，得到粗制的标题化合物(1.63 g)。
(参考实施例49) (4S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯
[化学式76]

在-78℃，将在参考实施例48中得到的粗制化合物(1.00 g)溶解在二氯甲烷(16 mL)中，并将N,N-二乙基氨基三氟化硫(614 μL, 4.69 mmol)加入混合物中。将混合物在相同温度搅拌1小时，然后将碳酸钾(1.30 g, 9.37 mmol)加入混合物中。将得到的混合物历时40分钟加热至室温。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 80:20→30:70, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(625 mg，收率：74%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.73 (1H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 4.95 (1H, dd, J = 11, 8 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 11, 9 Hz), 3.83 (3H, s)。
(参考实施例50) 2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯
[化学式77]

在室温，将在参考实施例49中得到的化合物(400 mg, 1.32 mmol)溶解在二氯甲烷(6.6 mL)中，并将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(613 μL, 4.10 mmol)和溴三氯甲烷(404 μL, 4.10 mmol)加入混合物中。将混合物在相同温度搅拌30分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 70:30→30:70, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(368 mg，收率：93%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.31 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.80 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 3.97 (3H, s)。
(参考实施例51) [2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲醇
[化学式78]

在-78℃，将在参考实施例50中得到的化合物(363 mg, 1.21 mmol)溶解在二氯甲烷(12 mL)中，并将1.02 M二异丁基氢化铝-己烷溶液(1.19 mL, 1.21 mmol)加入混合物中。将混合物在相同温度搅拌30分钟。进一步将1.02 M二异丁基氢化铝-己烷溶液(1.19 mL, 1.21 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌1小时。随后，在室温将氯化铵的饱和水溶液(600 μL)加入混合物中，并将混合物在相同温度搅拌1小时。通过穿过硅藻土（Celite）过滤，除去产生的不溶物，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 75:25→50:50, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(195 mg，收率：59%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.78 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 4.69 (2H, d, J = 6 Hz), 2.06 (1H, br s)。
(参考实施例52) 1-[2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙醇
[化学式79]

在室温，将在参考实施例51中得到的化合物(1.55 g, 5.70 mmol)溶解在二氯甲烷(15 mL)中，并将戴斯-马丁过碘烷(3.62 g, 8.55 mmol)加入混合物中。将混合物在相同温度搅拌15分钟。将碳酸氢钠的饱和水溶液和1 M亚硫酸钠水溶液加入反应混合物中。将混合物在室温搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物(1.61 g)溶解在四氢呋喃(50 mL)中。随后，在0℃历时10分钟将1.10 M甲基溴化镁-四氢呋喃溶液(5.70 mL, 6.27 mmol)加入混合物中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。将1 M盐酸加入反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 70:30→50:50, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.37 g，收率：84%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.78 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.61 (1H, s), 4.95-4.88 (1H, m), 2.27 (1H, br s), 1.58 (3H, d, J = 6 Hz)。
(参考实施例53) 2-氟-4-[4-(1-羟基甲基)-1,3-噁唑-2-基]苯甲酸甲酯
[化学式80]

在室温将三乙胺(2.00 mL, 14.4 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加成化合物(782 mg, 0.958 mmol)加入在参考实施例52中得到的化合物(1.37 g, 4.79 mmol)的二甲基甲酰胺(25 mL)-甲醇(25 mL)溶液中，并将混合物在一氧化碳气流下在80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后将乙酸乙酯和水加入反应混合物中，并将混合物在室温剧烈搅拌。通过穿过硅藻土（Celite）过滤，除去产生的不溶物，然后将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 50:50, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.06 g，收率：83%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.03 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7.65 (1H, s), 4.97-4.90 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 5 Hz), 1.59 (3H, d, J = 8 Hz)。
(参考实施例54) 4-(4-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基乙基}-1,3-噁唑-2-基)-2-氟苯甲酸
[化学式81]

在室温将三苯基膦(442 mg, 1.68 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(388 mg, 1.68 mmol)加入在参考实施例53中得到的化合物(406 mg, 1.53 mmol)和环丙基(4-羟基苯基)甲酮(273 mg, 1.68 mmol)的四氢呋喃溶液(15 mL)中。将混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:1, v/v)纯化得到的残余物。随后，将如此得到的化合物溶解在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(4 mL)中，然后将2 M氢氧化钠水溶液(0.765 mL, 1.53 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。将水和氯化铵的饱和水溶液加入反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将萃取物经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 4:1→1:4, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(311 mg，收率：51%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.18-8.05 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.95-7.80 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 5.55 (1H, q, J = 6 Hz), 2.66-2.57 (1H, m), 1.76 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m)。
(参考实施例55) 4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噁唑-2-基]-2-氟苯甲酸
[化学式82]

在0℃将三苯基膦(1.14 g, 4.35 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(1.00 g, 4.35 mmol)加入在参考实施例53中得到的化合物(1.05 mg, 3.96 mmol)和在参考实施例24中得到的化合物(646 mg, 3.96 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌5分钟，然后在室温进一步搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 90:10→75:25, v/v)纯化得到的残余物，得到产物，并将如此得到的产物(1.16 g)溶解在四氢呋喃(4.0 mL)-甲醇(4.0 mL)混合物中。随后，在室温将1 M氢氧化钠水溶液(4.0 mL)加入得到的混合物中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。在减压下浓缩反应混合物，然后将水加入得到的反应混合物中，并将水层用乙醚洗涤。将1 M硫酸加入混合物中，以将pH调至6，然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷-二异丙基醚(2:1, v/v)混合物洗涤，得到标题化合物(904 mg，收率：58%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.45 (1H, d, J = 3 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.58 (1H, q, J = 7 Hz), 3.45-3.37 (1H, m), 1.81 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.19 (2H, m), 1.10-1.04 (2H, m)。
(参考实施例56) (4-{1-[2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)(环丙基)甲酮
[化学式83]

在室温将三乙胺(0.121 mL, 0.865 mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(0.186 mL, 0.865 mmol)加入在参考实施例54中得到的化合物(311 mg, 0.786 mmol)的叔丁醇(15 mL)溶液中，并将混合物在60℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:1, v/v)纯化得到的残余物。随后，在室温将三氟乙酸(1 mL)的二氯甲烷(1 mL)溶液加入如此得到的化合物的二氯甲烷(2 mL)溶液中，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:2, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(123 mg，收率：44%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.67-7.61 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 7 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.52 (1H, q, J = 6 Hz), 3.27 (2H, bs), 2.64-2.56 (1H, m), 1.74 (3H, d, J = 6 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.02-0.96 (2H, m)。
(参考实施例57) (5-{1-[2-(4-氨基-3-氟苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}吡啶-2-基)(环丙基)甲酮
[化学式84]

在室温将三乙胺(0.174 mL, 1.25 mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(0.268 mL, 1.25 mmol)加入在参考实施例55中得到的化合物(411 mg, 1.04 mmol)的叔丁醇(5 mL)溶液中，并将混合物在90℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:1, v/v)纯化得到的残余物。随后，在室温将三氟乙酸(2 mL)加入如此得到的化合物的二氯甲烷(2 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:2, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(326 mg，收率：86%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.49-8.48 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.43-7.39 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 5.57 (1H, q, J = 6 Hz), 3.45-3.38 (1H, m), 1.78 (3H, d, J = 6 Hz), 1.25-1.20 (2H, m), 1.10-1.06 (2H, m)。
(参考实施例58) 2-氟-4-{5-[(1S)-1-羟基乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酸叔丁酯
[化学式85]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(16.7 g, 109 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(41.8 g, 218 mmol)加入(2S)-2-乙酰氧基丙酸(14.4 g, 109 mmol)的二甲基甲酰胺(540 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。随后，将4-氨基(肟基)甲基-2-氟苯甲酸叔丁酯(WO 2011/016469) (27.7 g, 109 mmol)加入混合物中。将得到的混合物在相同温度搅拌10分钟，然后在90℃进一步搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水和10%的氯化钠水溶液加入反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用10%的氯化钠水溶液和碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 95:5→85:15, v/v)纯化得到的残余物，得到化合物，然后将如此得到的化合物(32.1 g, 91.6 mmol)溶解在甲醇(360 mL)中。在冰冷却下将碳酸钾(12.7 g, 91.6 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。将2 M盐酸加入反应混合物中，以将pH调至6.0，然后在减压下蒸馏出溶剂。将水加入残余物，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷洗涤，得到标题化合物(26.4 g，收率：93%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.97 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5 Hz), 5.18 (1H, q, J = 7 Hz), 1.73 (4H, d, J = 7 Hz), 1.60 (9H, s)；
MS (FAB) m/z: 309 [M+H]⁺。
(参考实施例59) 4-{5-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
[化学式86]

在室温将三苯基膦(468 mg, 1.78 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(411 mg, 1.78 mmol)加入在参考实施例58中得到的化合物(500 mg, 1.62 mmol)和在参考实施例24中得到的化合物(291 mg, 1.78 mmol)的四氢呋喃(8.0 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌1小时。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 90:10→75:25, v/v)纯化得到的残余物，得到粗产物，然后将如此得到的粗产物(1.18 g)溶解在乙腈(5.0 mL)中。随后，在室温将浓硫酸(400 μL)加入混合物中，并将得到的混合物在80℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并使用碳酸氢钠的饱和水溶液将得到的混合物的pH调至6。将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 70:30→0:100, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(431 mg，收率：67%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.48 (1H, d, J = 3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.80 (1H, q, J = 7 Hz), 3.44-3.37 (1H, m), 1.97 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.19 (2H, m), 1.11-1.05 (2H, m)。
(参考实施例60) 1-(5-羟基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮
[化学式87]

在0℃将1.0 M异丙基氯化镁-四氢呋喃溶液(104 mL, 104 mmol)缓慢地加入5-羟基吡啶-2-甲腈(5.00 g, 41.6 mmol)的四氢呋喃(80 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌3小时。将1 M盐酸加入反应混合物中，随后，将碳酸氢钠的饱和水溶液加入得到的混合物中以将pH调至6，然后将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 80:20→50:50, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(3.35 g，收率：49%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.31 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 4.05-3.98 (1H, m), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz)。
(参考实施例61) 2-[(6-异丁酰基吡啶-3-基)氧基]丁酸
[化学式88]

在室温将碳酸钾(4.81 g, 34.8 mmol)加入在参考实施例60中得到的化合物(2.83 g, 17.1 mmol)和2-溴丁酸乙酯(4.97 g, 25.5 mmol)的乙腈(23 mL)溶液中，并将混合物在80℃搅拌45分钟。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 100:0→85:15, v/v)纯化得到的残余物，得到化合物，并将如此得到的化合物(4.89 g)溶解在四氢呋喃(20 mL)-甲醇(20 mL)中。随后，在室温将1 M氢氧化钠水溶液(20.6 mL)加入得到的混合物中，并将混合物在相同温度搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物，并将水加入反应混合物，然后将水层用乙醚洗涤。将2 M盐酸加入得到的混合物中以将pH调至酸性，然后将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷洗涤，得到标题化合物(4.36 g，收率：100%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.35 (1H, d, J = 3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9, 3 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 7, 5 Hz), 4.04-3.95 (1H, m), 2.17-2.03 (2H, m), 1.19 (6H, d, J = 7 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例62) 2-氟-4-(5-{1-[(6-异丁酰基吡啶-3-基)氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
[化学式89]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(722 mg, 4.71 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.81 g, 9.43 mmol)加入在参考实施例61中得到的化合物(1.18 g, 4.71 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。随后，将4-氨基(肟基)甲基-2-氟苯甲酸甲酯(WO 2011/016469)(1.00 g, 4.71 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌15分钟，然后在100℃进一步搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 100:0→70:30, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.68 g，收率：84%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.07-4.00 (1H, m), 3.97 (3H, s), 2.38-2.24 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 7 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例63) 2-氟-4-(5-{1-[(6-异丁酰基吡啶-3-基)氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸
[化学式90]

在室温将1 M氢氧化钠水溶液(4.72 mL, 4.72 mmol)加入在参考实施例62中得到的化合物(1.68 g, 3.93 mmol)的四氢呋喃(5.0 mL)-甲醇(5.0 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。在减压下浓缩反应混合物，然后将水加入反应混合物中，并将水层用乙醚洗涤。将1 M盐酸加入得到的混合物中以将pH调至酸性，然后将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷-二异丙基醚混合物洗涤，得到标题化合物(1.50 g，收率：93%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.45 (1H, d, J = 3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.08-3.98 (1H, m), 2.41-2.23 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例64) 1-[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]-3-甲基丁-1-酮
[化学式91]

在0℃将1.0 M异丁基溴化镁-四氢呋喃溶液(9.14 mL, 9.14 mmol)缓慢地加入在参考实施例22中得到的化合物(1.00 g, 6.09 mmol)的四氢呋喃(12 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌1.5小时。将2 M盐酸加入反应混合物中，随后，将碳酸氢钠的饱和水溶液加入反应混合物中以将pH调至碱性，然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 100:0→80:20, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.24 g，收率：91%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.41 (1H, d, J = 3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.27 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 7 Hz), 2.36-2.26 (1H, m), 0.99 (6H, d, J = 6 Hz)。
(参考实施例65) 2-(1,1-二氟-3-甲基丁基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
[化学式92]

在室温将N,N-二乙基氨基三氟化硫(868 μL, 6.62 mmol)和乙醇(一滴)加入在参考实施例64中得到的化合物(493 mg, 2.21 mmol)中，并将混合物在相同温度搅拌6天。将碳酸氢钠的饱和水溶液加入反应混合物中，并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 100:0→85:15, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(144 mg，收率：27%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.23 (2H, s), 3.50 (3H, s), 2.22 (2H, td, J = 18, 7 Hz), 1.93-1.84 (1H, m), 0.95 (6H, d, J = 7 Hz)。
(参考实施例66) 6-(1,1-二氟-3-甲基丁基)吡啶-3-醇
[化学式93]

在室温将2 M盐酸(2.0 mL)加入在参考实施例65中得到的化合物(137 mg, 0.559 mmol)的四氢呋喃(2.0 mL)溶液中，并将混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后将1 M氢氧化钠水溶液加入反应混合物中以将pH调至7。随后，将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷-二氯甲烷混合物洗涤，得到标题化合物(88.0 mg，收率：79%)。
(500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.27 (1H, d, J = 2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 2.20 (2H, td, J = 18, 7 Hz), 1.92-1.83 (1H, m), 0.94 (6H, d, J = 7 Hz)。
(参考实施例67) (2S)-2-乙酰氧基丁酸
[化学式94]

在冰冷却下将醋酸钠(11.9 g, 146 mmol)和亚硝酸叔丁酯(15.0 g, 146 mmol)加入(2S)-2-氨基丁酸(10.0 g, 97.0 mmol)的乙酸(300 mL)溶液中，并将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温以后，在减压下蒸馏出溶剂，然后将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并进一步，将得到的残余物与1,4-二噁烷(50 mL)一起共沸煮沸2次，得到标题化合物(8.4 g，收率：60%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
5.00 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.94-1.90 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7 Hz)；
MS (FAB) m/z: 147 [M+H]⁺。
(参考实施例68) 4-{5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式95]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(7.2 g, 53.0 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(20.3 g, 159 mmol)加入在参考实施例67中得到的化合物(7.8 g, 53.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。加入在参考实施例2中得到的化合物(13.5 g, 53.0 mmol)，并将混合物搅拌30分钟，并在100℃进一步搅拌3小时。将反应混合物恢复至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用水和10%的氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 95:5→85:15, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(14.7 g，收率：76%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.96 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 5.92 (1H, t, J = 7 Hz), 2.21 (3H, s), 2.16-2.08 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz)；
MS (FAB) m/z: 365 [M+H]⁺。
(参考实施例69) 2-氟-4-{5-[(1S)-1-羟丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酸叔丁酯
[化学式96]

在冰冷却下将碳酸钾(8.4 g, 61 mmol)加入在参考实施例68中得到的化合物(14.7 g, 40.3 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在相同温度将2 N盐酸加入反应混合物中，直到得到6.0的pH值。将反应混合物用乙酸乙酯萃取2次，并将如此得到的有机层用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 95:5→80:20, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(12.9 g，收率：84%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.97 (1H, t, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 11 Hz), 4.98 (1H, q, J = 6 Hz), 2.54 (1H, brs), 2.14-1.96 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7 Hz)；
MS (FAB⁺) m/z: 323 [M+H]⁺。
(参考实施例70) 4-{5-[(1R)-1-{[6-(1,1-二氟-3-甲基丁基)吡啶-3-基]氧基}丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式97]

在0℃将三苯基膦(57.4 mg, 0.219 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(50.4 mg, 0.219 mmol)加入在参考实施例69中得到的化合物(70.5 mg, 0.219 mmol)和在参考实施例66中得到的化合物(40.0 mg, 0.199 mmol)的四氢呋喃(1.0 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌10分钟，然后在室温进一步搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 100:0→90:10, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(87.0 mg，收率：87%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.46 (1H, d, J = 3 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 11 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.38-2.13 (4H, m), 1.91-1.82 (1H, m), 1.16 (3H, t, J = 7 Hz), 0.94 (6H, d, J = 7 Hz)。
(参考实施例71) 4-氨基-3-氟-N’-羟基苯甲脒
[化学式98]

在室温将50%的羟胺水溶液(2.18 mL, 33.1 mmol)加入4-氨基-3-氟苄腈(3.00 g, 22.0 mmol)的2-丙醇(44 mL)溶液中，并将混合物在70℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温以后，在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷-乙酸乙酯(4:1, v/v)混合物洗涤，得到标题化合物(3.67 g，收率：98%)。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm：
9.35 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 13, 2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.63 (2H, s), 5.33 (2H, s)。
(参考实施例72)乙酸(1S)-1-[3-(4-氨基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙基
[化学式99]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(577 mg, 3.77 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.44 g, 7.53 mmol)加入在参考实施例67中得到的化合物(550 mg, 3.77 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(19 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。随后，将在参考实施例71中得到的化合物(637 mg, 3.77 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌15分钟，然后在100℃进一步搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 90:10→60:40, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(563 mg，收率：62%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.74-7.66 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.03 (1H, s), 2.19 (3H, d, J = 4 Hz), 2.16-2.04 (2H, m), 1.03 (2H, t, J = 8 Hz)。
(参考实施例73) (1S)-1-[3-(4-氨基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙烷-1-醇
[化学式100]

在室温将碳酸钾(417 mg, 3.02 mmol)加入在参考实施例72中得到的化合物(562 mg, 2.01 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。将1 M盐酸加入反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷-乙酸乙酯混合物洗涤，得到标题化合物(438 mg，收率：92%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.74-7.66 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.04 (2H, br s), 2.64 (1H, br s), 2.11-1.93 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 8 Hz)。
(参考实施例74) [4-({(1R)-1-[3-(4-氨基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙基}氧基)苯基](环丙基)甲酮
[化学式101]

在0℃将三苯基膦(243 mg, 0.927 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(214 mg, 0.927 mmol)加入在参考实施例73中得到的化合物(200 mg, 0.843 mmol)和环丙基(4-羟基苯基)甲酮(150 mg, 0.927 mmol)的四氢呋喃(4.2 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌5分钟，然后在室温进一步搅拌1.5小时。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 85:15→70:30, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(279 mg，收率：87%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.72-7.65 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.04 (2H, s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.33-2.16 (2H, m), 1.22-1.17 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7 Hz), 1.01-0.96 (2H, m)。
(参考实施例75) 2-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]丙酸
[化学式102]

在室温将碳酸钾(1.27 g, 9.19 mmol)加入在参考实施例24中得到的化合物(1.00 g, 6.13 mmol)和2-溴丙酸甲酯(1.02 g, 6.13 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中，并将混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用甲苯萃取1次。将如此得到的有机层用1 M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物(1.44 g)溶解在四氢呋喃(7.0 mL)-甲醇(7.0 mL)中。在室温将1 M氢氧化钠水溶液(6.93 mL, 6.93 mmol)加入混合物中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，然后将水加入得到的反应混合物中，并将水层用乙醚洗涤。将1 M硫酸加入混合物中，以将pH调至6，然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷-二异丙基醚(10:1, v/v)混合物洗涤，得到标题化合物(1.27 g，收率：88%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.38 (1H, d, J = 3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 4.93 (1H, q, J = 7 Hz), 3.41-3.35 (1H, m), 1.74 (3H, d, J = 7 Hz), 1.25-1.20 (2H, m), 1.10-1.05 (2H, m)。
(参考实施例76) (5-{1-[3-(4-氨基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙氧基}吡啶-2-基)(环丙基)甲酮
[化学式103]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(215 mg, 1.40 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(489 mg, 2.55 mmol)加入在参考实施例75中得到的化合物(300 mg, 1.28 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.4 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。随后，将在参考实施例71中得到的化合物(216 mg, 1.28 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌15分钟，然后在100℃进一步搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。随后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 90:10→50:50, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(401 mg，收率：85%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.46 (1H, d, J = 3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8, 2), 7.38 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.73 (1H, q, J = 7 Hz), 4.06 (2H, s), 3.46-3.93 (1H, m), 1.93 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.19 (2H, m), 1.10-1.04 (2H, m)。
(参考实施例77) 2-氟-4-(5-{1-[4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺
[化学式104]

在室温将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.66 g, 14.3 mmol)加入2-[4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基]丁酸(WO 2011/016469) (4.16 g, 14.3 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌20分钟。加入在参考实施例71中得到的化合物(2.35 g, 14.3 mmol)，然后将混合物在100℃加热3.5小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:2, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(2.06 g，收率：35%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.03 (2H, d, J = 9 Hz), 7.76-7.68 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.49 (1H, t, J = 7 Hz), 4.08 (2H, bs), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.38-2.20 (2H, m), 1.47 (6H, d, J = 7 Hz), 1.13 (3H, t, J = 8 Hz)。
(参考实施例78) 2-氟-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺
[化学式105]

在室温将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.53 g, 13.2 mmol)加入(2R)-2-[4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基]丁酸(WO 2011/016469) (1.49 g, 8.80 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。将在参考实施例71中得到的化合物(2.55 g, 8.80 mmol)加入混合物中，然后将混合物在100℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次。将如此得到的有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:2, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.69 g，收率：45%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.73-7.65 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.46 (1H, t, J = 7 Hz), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.32-2.17 (2H, m), 1.43 (6H, d, J = 7 Hz), 1.13 (3H, t, J = 8 Hz)。
(参考实施例79) 2-氟-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯
[化学式106]

将4-氨基(肟基)甲基-2-氟苯甲酸叔丁酯(WO 2011/016469) (3.90 g, 17.6 mmol)溶解在乙醇(40 mL)和乙酸(40 mL)中。在室温将拉尼镍(约10 g)加入混合物中，并将得到的混合物在氢气流下搅拌1小时。通过穿过硅藻土（Celite）过滤除去不溶物以后，将水加入滤液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，然后将水和碳酸氢钠的饱和水溶液加入混合物中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 95:5→2:1, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(2.21 g，收率：56%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
10.0 (1H, d, J = 2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8, 2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 1.61 (9H, s)。
(参考实施例80) 4-(叔-丁氧基羰基)-3-氟苯甲酸
[化学式107]

将在参考实施例79中得到的化合物(1.54 g, 6.87 mmol)溶解在叔丁醇(15 mL)和水(15 mL)中，然后在室温将磷酸二氢钠二水合物(5.36 g, 34.3 mmol)、2-甲基-2-丁烯(7.30 mL, 68.7 mmol)、和亚氯酸钠(2.35 g, 20.6 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次。将如此得到的有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷洗涤，得到标题化合物(1.16 g，收率：70%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.97-7.89 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 1.62 (9H, s)。
(参考实施例81) 2-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙酸
[化学式108]

在室温将碳酸钾(6.39 g, 46.2 mmol)加入环丙基(4-羟基苯基)甲酮(5.00 g, 30.8 mmol)和2-溴丙酸甲酯(5.66 g, 33.9 mmol)的乙腈(200 mL)溶液中，并将混合物在80℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温以后，将乙酸乙酯加入反应混合物中，并通过穿过硅藻土（Celite）过滤除去不溶物。在减压下将滤液浓缩至约一半体积，然后将水加入滤液中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取1次。将如此得到的有机层用水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏出溶剂，得到含有2-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙酸甲酯(7.99 g)的混合物。将如此得到的混合物(7.99 g)溶解在甲醇(100 mL)中，然后在室温将2 M氢氧化钠水溶液(31 mL, 62 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，然后将水加入反应混合物中，并将2 M硫酸加入得到的混合物中以将pH调至2。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇= 9:1→8:1, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(7.03 g，收率：98%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.01-7.99 (2H, m), 6.95-6.93 (2H, m), 4.88 (2H, q, J = 7 Hz), 2.65-2.59 (1H, m), 1.70 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.20 (2H, m), 1.03-1.01 (2H, m)。
(参考实施例82) 2-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙腈
[化学式109]

在室温将羰基二咪唑(1.07 g, 6.60 mmol)加入在参考实施例81中得到的化合物(1.03 g, 4.40 mmol)的四氢呋喃(15 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌40分钟。在室温将28%的氨水溶液(7 mL, 过量)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌20分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 1:1→乙酸乙酯, v/v)纯化得到的残余物。随后，在0℃将三氟乙酸酐(0.612 mL, 4.40 mmol)加入如此得到的化合物和吡啶(0.708 mL, 8.79 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌20分钟。在0℃将水和氯化铵的饱和水溶液加入反应混合物中，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将如此得到的有机层依次用水和1 M氢氧化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→2:1, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(867 mg，收率：92%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.06 (2H, d, J = 9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 4.99 (1H, q, J = 7 Hz), 2.67-2.58 (1H, m), 1.84 (3H, d, J = 7 Hz), 1.39-1.32 (2H, m), 1.06-1.01 (2H, m)。
(参考实施例83) (1Z)-2-[4-(环丙基羰基)苯氧基]-N'-羟基丙脒
[化学式110]

在室温将50%的羟胺水溶液(0.328 mL, 5.52 mmol)加入在参考实施例82中得到的化合物(594 mg, 2.76 mmol)的乙醇(4 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(648 mg，收率：95%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 4.87 (1H, q, J =7 Hz), 4.68 (2H, bs), 2.64-2.57 (2H, m), 1.64 (3H, d, J = 7 Hz), 1.25-1.18 (2H, m), 1.04-0.98 (2H, m)。
(参考实施例84) 4-(3-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸
[化学式111]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(574 mg, 3.75 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.44 g, 7.49 mmol)加入在参考实施例80中得到的化合物(900 mg, 3.75 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在室温将在参考实施例83中得到的化合物(930 mg, 3.75 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在室温搅拌20分钟，然后在90℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水和碳酸氢钠的饱和水溶液加入反应混合物中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次。将如此得到的有机层用10%的氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:1, v/v)纯化得到的残余物，得到含有4-(3-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的混合物。随后，在室温将三氟乙酸(2 mL)的二氯甲烷(2 mL)溶液加入如此得到的混合物的二氯甲烷(4 mL)溶液中，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。在室温将三氟乙酸(2 mL)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌20分钟。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 2:1→1:4, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(655 mg，收率：44%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.20-8.14 (1H, m), 8.03-7.92 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 5.72 (1H, q, J = 7 Hz), 2.63-2.56 (1H, m), 1.87 (3H, d, J = 6 Hz), 1.21-1.17 (2H, m), 1.01-0.96 (2H, m)。
(参考实施例85) (4-{1-[5-(4-氨基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]乙氧基}苯基)(环丙基)甲酮
[化学式112]

在室温将三乙胺(0.193 mL, 1.39 mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(0.299 mL, 1.39 mmol)加入在参考实施例84中得到的化合物(499 mg, 1.26 mmol)的叔丁醇(6 mL)溶液中，并将混合物在80℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:1, v/v)纯化得到的残余物。随后，在室温将三氟乙酸(1 mL)的二氯甲烷(1 mL)溶液加入如此得到的化合物的二氯甲烷(2 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在室温将三氟乙酸(1 mL)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:2, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(255 mg，收率：55%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (1H, t, J = 9 Hz), 5.66 (1H, q, J = 7 Hz), 2.64-2.57 (1H, m), 1.84 (3H, d, J = 6 Hz), 1.21-1.17 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m)。
(参考实施例86) 2-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丁酰胺
[化学式113]

在室温将磷酸三钾(8.17 g, 38.5 mmol)和2-溴丁酸乙酯(4.77 mL, 32.6 mmol)加入环丙基(4-羟基苯基)甲酮(4.80 g, 29.6 mmol)的丙酮(24 mL)溶液中，并将混合物在回流下搅拌4小时。在室温将磷酸三钾(1.57 g, 7.40 mmol)和2-溴丁酸乙酯(1.08 mL, 7.40 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用丙酮萃取1次。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 20:1→1:1, v/v)纯化得到的残余物。随后，在室温，将如此得到的化合物溶解在水(45 mL)中，然后将5 M氢氧化钠水溶液(8.78 mL, 44.4 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌2小时。将水和氯化铵的饱和水溶液加入反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂。在室温将羰基二咪唑(7.20 g, 44.4 mmol)加入如此得到的化合物(7.35 g, 29.5 mmol)的四氢呋喃(150 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在室温将28%的氨水溶液(30 mL, 过量)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 1:1→乙酸乙酯, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(6.41 g，收率：87%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.02 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 6.28 (1H, bs), 5.74 (1H, bs), 4.62 (1H, dd, J = 6, 5 Hz), 2.66-2.52 (1H, m), 2.10-1.95 (2H, m), 1.25-1.20 (2H, m), 1.10-1.00 (5H, m)。
(参考实施例87) 2-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丁烷腈
[化学式114]

在0℃将三氟乙酸酐(3.61 mL, 25.9 mmol)加入在参考实施例86中得到的化合物(6.41 g, 25.9 mmol)和吡啶(4.18 mL, 51.8 mmol)的二氯甲烷(130 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在0℃将水和氯化铵的饱和水溶液加入反应混合物中，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。将如此得到的有机层依次用1 M盐酸和1 M氢氧化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→2:1, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(5.81 g，收率：98%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.05 (2H, d, J = 9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9 Hz), 4.83 (1H, t, J = 6 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 1.28-1.17 (5H, m), 1.06-0.97 (2H, m)。
(参考实施例88) (1Z)-2-[4-(环丙基羰基)苯氧基]-N'-羟基丁脒
[化学式115]

在室温将50%的羟胺水溶液(3.01 mL, 50.7 mmol)加入在参考实施例87中得到的化合物(5.81 g, 25.3 mmol)的乙醇(120 mL)溶液中，并将混合物在室温搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(6.61 g，收率：95%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9 Hz), 4.70 (2H, s), 4.62-4.55 (1H, m), 3.72 (1H, dq, J = 7, 6 Hz), 2.64-2.53 (1H, m), 2.08-1.82 (2H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 1.09-0.92 (5H, m)。
(参考实施例89) 4-(3-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式116]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(255 mg, 1.66 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(398 mg, 2.08 mmol)加入在参考实施例80中得到的化合物(333 mg, 1.38 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在室温将在参考实施例89中得到的化合物(363 mg, 1.38 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在室温搅拌20分钟，然后在90℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水和碳酸氢钠的饱和水溶液加入反应混合物中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，并将如此得到的有机层用10%的氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:1, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(330 mg，收率：51%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.02-7.92 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 5.46 (1H, t, J = 7 Hz), 2.65-2.56 (1H, m), 2.36-2.12 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.23-1.17 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.96 (2H, m)。
(参考实施例90) 4-(3-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸
[化学式117]

在室温将三氟乙酸(1 mL)的二氯甲烷(1 mL)溶液加入在参考实施例89中得到的化合物的二氯甲烷(3 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在室温将三氟乙酸(1 mL)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 2:1→1:4, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(300 mg，收率：53%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.17 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.03-7.92 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 5.47 (1H, t, J = 7 Hz), 2.63-2.56 (1H, m), 2.34-2.10 (2H, m), 1.22-1.15 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 8 Hz), 1.02-0.95 (2H, m)。
(参考实施例91) (4-{1-[5-(4-氨基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]丙基}苯基)(环丙基)甲酮
[化学式118]

在室温将三乙胺(0.112 mL, 0.804 mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(0.173 mL, 0.804 mmol)加入在参考实施例90中得到的化合物(300 mg, 0.731 mmol)的叔丁醇(4 mL)溶液中，并将混合物在60℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:1, v/v)纯化得到的残余物。随后，在室温将三氟乙酸(1 mL)的二氯甲烷(1 mL)溶液加入如此得到的化合物的二氯甲烷(2 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在室温将三氟乙酸(1 mL)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:2, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(128 mg，收率：46%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.995 (2H, d, J = 9 Hz), 7.80-7.73 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (1H, t, J = 9 Hz), 5.39 (1H, t, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 2.64-2.56 (1H, m), 2.34-2.10 (2H, m), 1.24-1.20 (2H, m), 1.09 (1H, t, J = 7 Hz), 1.04-0.96 (2H, m)。
(参考实施例92) 2-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]丙酰胺
[化学式119]

在0℃将1,1’-羰基二咪唑(788 mg, 4.86 mmol)加入在参考实施例75中得到的化合物(953 mg, 4.05 mmol)的四氢呋喃(8.0 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。随后，将28%的氨水溶液(1.0 mL)加入混合物中，并进一步将得到的混合物在相同温度搅拌15分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，得到粗制的标题化合物(1.09 g)。
(参考实施例93) (1Z)-2-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-羟基丙脒
[化学式120]

在0℃将三氟乙酸酐(676 μL, 4.86 mmol)缓慢地加入在参考实施例92中得到的化合物(1.09 g)和吡啶(786 μL, 9.72 mmol)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟，然后在室温进一步搅拌1.5小时。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用0.5 M硫酸和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将形成的如此得到的残余物(1.20 g)溶解在2-丙醇(8.0 mL)中。在室温将50%的羟胺水溶液(401 μL, 6.08 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在60℃搅拌20分钟。在减压下蒸馏出溶剂，得到粗制的标题化合物(1.30 g)。
(参考实施例94) 4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟苯甲酸
[化学式121]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(675 mg, 4.41 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.54 g, 8.02 mmol)加入4-(甲氧基羰基)-3-氟苯甲酸(J. Med. Chem. 2009, 52, 5950-5966.) (794 mg, 4.01 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。随后，将在参考实施例93中得到的粗制(1Z)-2-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-羟基丙脒(999 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌15分钟，然后在100℃进一步搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 95:5→75:25, v/v)纯化得到的残余物，得到化合物，并将如此得到的化合物(457 mg, 1.11 mmol)溶解在四氢呋喃(2.0 mL)-甲醇(2.0 mL)中。随后，在室温将1 M氢氧化钠水溶液(2.22 mL, 2.22 mmol)加入得到的混合物中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。在减压下浓缩反应混合物，然后将水加入反应混合物中，并将水层用乙醚洗涤。将1 M硫酸加入得到的混合物中以将pH调至6，然后将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷-二异丙基醚(10:1, v/v)混合物洗涤，得到标题化合物(364 mg，收率：83%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.48 (1H, d, J = 3 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.45-3.38 (1H, m), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.17 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m)。
(参考实施例95) 叔丁基4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟苯基}氨基甲酸
[化学式122]

在室温将叠氮化磷酸二苯酯(84.1 μL, 0.390 mmol)加入在参考实施例94中得到的化合物(155 mg, 0.390 mmol)和三乙胺(108 μL, 0.780 mmol)的叔丁醇(1.5 mL)溶液中，并将混合物在90℃搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:乙酸乙酯= 100:0→90:10, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(120 mg，收率：66%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.47 (1H, d, J = 3 Hz), 8.34 (1H, t, J = 8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.98-6.94 (1H, m), 5.70 (1H, q, J = 7 Hz), 3.45-3.39 (1H, m), 1.89 (3H, d, J = 7 Hz), 1.54 (9H, s), 1.22-1.17 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m)。
(参考实施例96) (5-{1-[5-(4-氨基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]乙氧基}吡啶-2-基)(环丙基)甲酮
[化学式123]

在室温将三氟乙酸(1.0 mL)加入在参考实施例95中得到的化合物(118 mg, 0.252 mmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，然后将碳酸氢钠的饱和水溶液加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 80:20→50:50, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(91.6 mg，收率：99%)。
H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.47 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.77-7.71 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.82 (1H, t, J = 9 Hz), 5.67 (1H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, s), 3.46-3.39 (1H, m), 1.87 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.17 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m)。
(参考实施例97) (2S)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁酰胺
[化学式124]

在室温将氢化钠(3.21 g, 在油中约60%, 80.6 mmol)加入4-甲氧基苯酚(2.50 g, 20.1 mmol)的1,4-二噁烷(100 mL)溶液中，并将混合物在室温搅拌10分钟。在100℃将(2S)-2-氯丁酸(2.95 g, 24.2 mmol)加入混合物中，然后将得到的混合物在100℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温以后，将水和2 M盐酸加入反应混合物中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，并将如此得到的有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，如此得到含有(2S)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁酸的混合物。将羰基二咪唑(4.89 g, 30.2 mmol)加入上述混合物的四氢呋喃(100 mL)溶液中，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。随后，在室温将28%的氨水溶液(50 mL, 过量)加入混合物中，并将得到的混合物搅拌20分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次。将如此得到的有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 4:1→1:4, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(3.66 g，收率：87%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
6.95-6.84 (4H, m), 6.49-6.35 (1H, m), 5.53-5.36 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J = 7, 4 Hz), 3.80 (3H, s), 2.06-1.90 (2H, m), 1.08 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例98) (2S)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁烷腈
[化学式125]

在0℃将三氟乙酸酐(0.655 mL, 4.78 mmol)加入在参考实施例97中得到的化合物(1.00 g, 4.78 mmol)和吡啶(0.753 mL, 9.56 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌20分钟。将混合物在室温搅拌1小时以后，将反应混合物用乙醚稀释，并将水和氯化铵的饱和水溶液加入混合物中。将得到的混合物用乙醚萃取3次，并将如此得到的有机层用1 M盐酸洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:1, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(859 mg，收率：94%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9 Hz), 4.65 (1H, t, J = 7 Hz), 3.82 (3H, s), 2.10 (2H, dq, J = 7, 7 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例99) (1Z,2S)-N'-羟基-2-(4-甲氧基苯氧基)丁脒
[化学式126]

在室温将50%的羟胺水溶液(0.788 mL, 13.5 mmol)加入在参考实施例98中得到的化合物(859 mg, 4.49 mmol)的乙醇(20 mL)溶液中，并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温以后，在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(1.15 g，收率：定量)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
6.95 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 4.70 (2H, bs), 4.38 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.77 (3H, s), 2.02-1.80 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例100) 2-氟-4-{3-[(1S)-1-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯甲酸叔丁酯
[化学式127]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(320 mg, 2.09 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(802 mg, 4.18 mmol)加入在参考实施例80中得到的化合物(502 mg, 2.09 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在室温将在参考实施例99中得到的化合物(469 mg, 2.09 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在室温搅拌20分钟，然后在90℃加热8小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水加入反应混合物中。将混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后依次用碳酸氢钠的饱和水溶液和10%的氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→2:1, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(349 mg，收率：39%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.03-7.89 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.76 (3H, s), 2.30-2.07 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.10 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例101) 2-氟-4-{3-[(1S)-1-羟丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯甲酸叔丁酯
[化学式128]

在0℃，将在参考实施例100中得到的化合物(349 mg, 0.813 mmol)溶解在乙腈(8 mL)和水(8 mL)中，然后将硝酸铈(IV)铵(1.34 g, 2.44 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙醚萃取3次。将如此得到的有机层用水洗涤3次，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液进一步洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将甲醇加入混合物中，并通过过滤除去产生的不溶物。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:2, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(226 mg，收率：86%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.02 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 2.40-2.32 (1H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例102) 4-(3-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氟苯甲酸
[化学式129]

在室温将三苯基膦(188 mg, 0.714 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(165 mg, 0.714 mmol)加入在参考实施例101中得到的化合物(210 mg, 0.650 mmol)和环丙基(4-羟基苯基)甲酮(105 mg, 0.650 mmol)的四氢呋喃(6 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 9:1→1:1, v/v)纯化得到的残余物。随后，在室温将三氟乙酸(1 mL)加入如此得到的化合物的二氯甲烷(3 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 2:1→1:4, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(153 mg，收率：58%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.20-8.13 (1H, m), 8.04-7.92 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 5.50-5.44 (1H, m), 2.85-2.55 (1H, m), 2.38-2.10 (2H, m), 1.22-1.16 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7 Hz), 1.04-0.96 (2H, m)。
(参考实施例103) 4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯酚
[化学式130]

在0℃将吡啶(15.9 mL, 197 mmol)和三氟乙酸酐(10.1 mL, 72.6 mmol)加入N’,4-二羟基苯甲脒(WO 2011/016469) (10.0 g, 65.7 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)溶液中，并将混合物在0℃搅拌15分钟。此后，将混合物加热至80℃，并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温以后，将水和2 M盐酸加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用10%的氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 95:5, v/v)纯化得到的残余物，然后用己烷洗涤，得到标题化合物(15.0 g，收率：99%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.02 (2H, d, J =9 Hz), 6.96 (2H, d, J =9 Hz), 5.39 (1H, br s)。
(参考实施例104) 4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯酚
[化学式131]

在室温将叔丁醇钾(4.48 g, 40.0 mmol)加入盐酸羟胺(2.78 g, 40.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)溶液中，并将混合物搅拌15分钟。在室温将在参考实施例103中得到的化合物(2.30 g, 10.0 mmol)加入混合物中，并将混合物在相同温度搅拌2.5小时。将水和10%的氯化钠水溶液加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 4:1→1:4, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.35 g，收率：59%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.02 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz)。
(参考实施例105) (1R)-N-苄基-1-[(2R)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-4-基]乙胺
[化学式132]

在室温将无水硫酸钠(38.2 g, 269 mmol)和苄胺(19.2 g, 179 mmol)的甲苯(100 mL)溶液加入2,3-O-亚环己基-L-甘油醛(J. Org. Chem., 2005, 70, 6346-6352.) (30.5 g, 179 mmol)的甲苯(100 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌1小时，然后在相同温度静置过夜。通过穿过棉花塞过滤，除去得到的不溶物，然后在减压下蒸馏出溶剂，得到粗产物(49.2 g)。在-78℃，将粗产物溶解在四氢呋喃(400 mL)中，然后将三氟化硼-乙醚复合物(22.5 mL, 179 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌10分钟。随后，在-78℃历时30分钟将3.0 M甲基溴化镁-乙醚溶液(89.6 mL, 269 mmol)加入混合物中，然后历时5小时或更久，将得到的混合物加热至0℃。将反应混合物倒入碳酸氢钠的饱和水溶液(300 mL)中，然后将混合物在室温搅拌3分钟。随后，通过穿过硅藻土（Celite）过滤除去不溶物。在减压下蒸馏出溶剂，然后将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙醚= 2:1, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(37.8 g，收率：77%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
7.37-7.29 (4H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 4.05-3.98 (2H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3.74 (1H, d, J = 13 Hz), 2.89-2.80 (1H, m), 1.71-1.29 (10H, m), 1.10 (3H, d, J = 6 Hz)。
(参考实施例106) (1R)-1-[(2R)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-4-基]乙胺
[化学式133]

在室温将20%的碳载氢氧化钯(1.89 g)加入在参考实施例105中得到的化合物(37.8 g, 137 mmol)的乙醇(300 mL)溶液中，并在氢气氛中将混合物在60℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温以后，通过穿过硅藻土（Celite）过滤，除去不溶物。在减压下蒸馏出溶剂，得到标题化合物(26.7 g)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
3.99 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.93 (1H, td, J = 6, 5 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.07 (1H, qd, J = 7, 5 Hz), 1.67-1.30 (10H, m), 1.07 (3H, dd, J = 7 Hz)。
(实施例1) 4-{4-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-N-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式134]

在室温将在参考实施例106中得到的(1R)-1-[(2R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基]乙胺(206 mg, 1.11 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.2 mL)溶液加入在参考实施例26中得到的化合物(220 mg, 0.555 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(213 mg, 1.11 mmol)、和1-羟基苯并三唑一水合物(85.0 mg, 0.555 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.4 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌22.5小时。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(33%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到4-{4-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-N-{(1R)-1-[(2R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基]乙基}-2-氟苯甲酰胺(308 mg，收率：99%)。
将乙酸(4.8 mL)和水(1.2 mL)加入上述化合物(306 mg, 0.543 mmol)中，并将混合物在80℃搅拌135分钟。将混合物恢复至室温，并在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。将碳酸氢钠的饱和水溶液和水加入得到的残余物中，并将混合物用二氯甲烷萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，然后在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(66%-99%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(147 mg，收率：56%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.24-8.20 (1H, m), 8.01-7.97 (2H, m), 7.89-7.85 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.37-7.34 (1H, m), 6.88-6.83 (1H, m), 5.81-5.76 (1H, m), 4.26-4.21 (1H, m), 3.73-3.65 (2H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.44-3.38 (1H, m), 3.23-3.19 (1H, m), 2.83-2.81 (1H, m), 1.84 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m)；
MS (ES) m/z: 484 [M+H]⁺。
(实施例2) 1-[4-(4-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯基]-3-(2-羟基乙基)脲
[化学式135]

在室温将三光气(78.0 mg, 0.263 mmol)加入在参考实施例27中得到的化合物(200 mg, 0.526 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.179 mL, 1.05 mmol)的四氢呋喃(4 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌5分钟，然后将2-氨基乙醇(63.0 μL, 1.05 mmol)加入混合物中。将得到的混合物在室温搅拌30分钟以后，将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(66%-99%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(188 mg，收率：77%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.23-8.19 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80-7.75 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.09 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.52-5.46 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.48-3.44 (2H, m), 2.63-2.56 (2H, m), 2.22-2.02 (2H, m), 1.19-1.16 (2H, m), 1.09-1.05 (3H, m), 0.99-0.97 (2H, m)；
MS (ES) m/z: 468 [M+H]⁺。
(实施例3) 1-(4-{4-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)脲
[化学式136]

在室温将三光气(75.9 mg, 0.256 mmol)加入在参考实施例28中得到的化合物(188 mg, 0.512 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.174 mL, 1.02 mmol)的四氢呋喃(5 mL)溶液中。将混合物在室温搅拌5分钟，然后将2-氨基乙醇(61.3 μL, 1.02 mmol)加入混合物中。将得到的混合物在室温搅拌4小时，然后将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(66%-99%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(79.1 mg，收率：34%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.25-8.21 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82-7.76 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.38-7.35 (1H, m), 6.89 (1H, br s), 5.79-5.74 (1H, m), 5.28-5.24 (1H, m), 3.82-3.80 (2H, m), 3.50-3.46 (2H, m), 3.44-3.38 (1H, m), 2.35 (1H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m)；
MS (ES) m/z: 455 [M+H]⁺。
使用在参考实施例中得到的化合物或在实施例中得到的化合物，参考以上实施例，得到下表中的化合物。


(实施例12) 4-(5-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-四唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺
[化学式137]

在室温将D-丙氨醇(82.6 μL, 1.07 mmol)加入在参考实施例35中得到的化合物(292 mg, 0.712 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(273 mg, 1.42 mmol)、和1-羟基苯并三唑一水合物(109 mg, 0.712 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌17小时。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(66%乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残余物，得到标题化合物(221 mg，收率：66%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.32-8.28 (1H, m), 8.08-8.05 (1H, m), 7.99-7.93 (3H, m), 7.09-7.05 (2H, m), 6.92-6.87 (1H, m), 5.67-5.64 (1H, m), 4.35 (1H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.72-3.66 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.39-2.19 (3H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.16 (2H, m), 1.13-1.09 (3H, m), 1.01-0.96 (2H, m)；
MS (FAB) m/z: 468 [M+H]⁺。
使用在参考实施例中得到的化合物或在实施例中得到的化合物，参考以上实施例，得到下表中的化合物。

(实施例15) 4-(5-{1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺
[化学式138]

在室温将D-丙氨醇(0.123 mL, 1.59 mmol)加入在参考实施例44中得到的化合物(435 mg, 1.06 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(405 mg, 2.11 mmol)、和1-羟基苯并三唑一水合物(162 mg, 1.06 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.7 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌17小时。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到标题化合物(372 mg，收率：75%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.16-8.12 (1H, m), 8.00-7.97 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.72-7.71 (1H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 6.93-6.88 (1H, m), 5.81-5.77 (1H, m), 4.35-4.31 (1H, m), 3.83-3.78 (1H, m), 3.70-3.65 (1H, m), 2.63-2.56 (2H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.02-0.97 (2H, m)。
MS (ES) m/z: 469 [M+H]⁺。
(实施例16) 4-[5-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噻唑-2-基]-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺
[化学式139]

在室温将1 M氢氧化钠水溶液(2.0 mL)加入在参考实施例45中得到的化合物(77.3 mg, 0.181 mmol)的四氢呋喃(2.0 mL)-甲醇(2.0 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。将水加入反应混合物中，随后，将1 M硫酸加入反应混合物中以将pH调至4，然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将形成的如此得到的残余物(83.9 mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)中。在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(33.3 mg, 0.218 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(41.7 mg, 0.218 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。随后，在0℃将(R)-2-氨基-1-丙醇(40.8 mg, 0.544 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液加入得到的混合物中，并将混合物在相同温度搅拌1小时，然后在室温进一步搅拌16小时。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 50:50→0:100, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(74.6 mg，收率：88%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.40 (1H, d, J = 3 Hz), 8.15 (1H, t, J = 8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.83 (1H, s), 7.75-7.71 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.93-6.85 (1H, m), 5.82 (1H, q, J = 6 Hz), 4.38-4.29 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.71-3.64 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 2.53 (1H, t, J = 6 Hz), 1.86 (3H, d, J = 6 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.17 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m)；
MS (ES) m/z: 470 [M+H]⁺。
(实施例17) 5-异丙基-3-[4-(1-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑
[化学式140]

在室温将三苯基膦(523 mg, 1.99 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(459 mg, 1.99 mmol)加入在参考实施例47中得到的化合物(529 mg, 1.99 mmol)和4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酚(WO 2011/016470) (407 mg, 1.99 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌1小时。随后，将4 M氯化氢-1,4-二噁烷溶液(5.0 mL)加入得到的混合物中，并将混合物在相同温度搅拌18小时。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，然后通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 90:10→60:40, v/v)纯化得到的残余物，得到化合物，并将如此得到的化合物(684 mg)溶解在二氯甲烷(14 mL)中。随后，在0℃将间氯过苯甲酸(762 mg, 2.87 mmol)加入得到的混合物中。将混合物在相同温度搅拌15分钟，然后在室温进一步搅拌12小时。将碳酸氢钠的饱和水溶液加入反应混合物中，并将得到的混合物用二氯甲烷萃取2次。将如此得到的有机层用1.5 M亚硫酸钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 75:25→50:50, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(389 mg，收率：40%)。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.09 (2H, d, J = 8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.28-3.22 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.43 (6H, d, J = 7 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7 Hz)。
MS (ES) m/z: 484 [M+H]⁺。
(实施例18) 4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噁唑-2-基]-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺
[化学式141]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(116 mg, 0.757 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(145 mg, 0.757 mmol)加入在参考实施例55中得到的化合物(250 mg, 0.631 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.2 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。随后，在0℃加入(R)-2-氨基-1-丙醇(142 mg, 1.89 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液，并将混合物在相同温度进一步搅拌10.5分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 50:50→0:100, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(235 mg，收率：82%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.43 (1H, d, J = 2 Hz), 8.19 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.68 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6.96-6.88 (1H, m), 5.56 (1H, q, J = 7 Hz), 4.39-4.30 (1H, m), 3.84-3.78 (1H, m), 3.71-3.65 (1H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 2.51 (1H, t, J = 5 Hz), 1.80 (3H, d, J = 7 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.19 (2H, m), 1.09-1.04 (2H, m)。
MS (ES) m/z: 454 [M+H]⁺。
(实施例19) N-环丙基-4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噁唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式142]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(30.3 mg, 0.180 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(56.9 mg, 0.270 mmol)加入在参考实施例55中得到的化合物(78.4 mg, 0.180 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。随后，将环丙胺(20.0 μL, 0.340 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度进一步搅拌30分钟。将水、碳酸氢钠的饱和水溶液和10%的氯化钠水溶液加入混合物中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 2:1→1:4, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(69.0 mg，收率：80%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 13, 2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.90-6.80 (1H, m), 5.56 (1H, q, J = 7 Hz), 3.47-3.40 (1H, m), 3.00-2.92 (1H, m), 1.79 (3H, d, J = 6 Hz), 1.23-1.18 (2H, m), 1.10-1.04 (2H, m), 0.93-0.88 (2H, m), 0.68-0.62 (2H, m)。
MS (ES) m/z: 436 [M+H]⁺。
(实施例20) 1-{4-[4-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噁唑-2-基]-2-氟苯基}-3-(2-羟基乙基)脲
[化学式143]

在室温将二异丙基乙胺(25.8 μL, 0.148 mmol)和三光气(10.9 mg, 37.0 μmol)加入在参考实施例57中得到的化合物(27.2 mg, 74.0 μmol)的四氢呋喃(1 mL)溶液中，并将混合物在室温搅拌20分钟。在室温将乙醇胺(20.0 μL, 0.285 mmol)加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 2:1→乙酸乙酯, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(22.7 mg，收率：67%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.42 (1H, d, J = 2 Hz), 8.27 (1H, dd J = 9, 8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7.15-7.04 (1H, m), 5.53 (1H, q, J = 6 Hz), 5.42-5.36 (1H, m), 3.85-3.76 (2H, m), 3.50-3.38 (3H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 1.78 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.17 (2H, m), 1.09-1.02 (2H, m)。
MS (FAB) m/z: 455 [M+H]⁺。
使用在参考实施例中得到的化合物或在实施例中得到的化合物，参考以上实施例，得到下表中的化合物。


(实施例26) 4-{5-[(1R)-1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺
[化学式144]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(46.2 mg, 0.302 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(57.9 mg, 0.302 mmol)加入在参考实施例59中得到的化合物(100 mg, 0.252 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.3 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。随后，在0℃将(R)-2-氨基-1-丙醇(56.7 mg, 0.755 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度进一步搅拌1小时。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯= 50:50→0:100, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(102 mg，收率：89%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.47 (1H, d, J = 3 Hz), 8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.97-6.85 (1H, m), 5.78 (1H, J = 7 Hz), 4.40-4.29 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11, 3 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 3.47-3.37 (1H, m), 2.49 (1H, br s), 1.95 (3H, d, J = 7 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.18 (2H, m), 1.10-1.04 (2H, m)；
MS (ES) m/z: 455 [M+H]⁺。
使用在参考实施例中得到的化合物或在实施例中得到的化合物，参考以上实施例，得到下表中的化合物。


(实施例32) 1-{4-[5-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}-3-(2-羟基乙基)脲
[化学式145]

在0℃将三乙胺(75.7 μL, 0.543 mmol)、和三光气(40.3 mg, 0.136 mmol)加入在参考实施例76中得到的化合物(100 mg, 0.271 mmol)的四氢呋喃(2.7 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。随后，将2-氨基乙醇(85.6 mg, 1.36 mmol)的四氢呋喃(1.0 mL)溶液加入混合物中，然后将得到的混合物在相同温度进一步搅拌15分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷-二氯甲烷(2:1, v/v)洗涤，得到标题化合物(105 mg，收率：85%)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm：
8.76 (1H, d, J = 3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 3 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9 Hz), 7.75-7.68 (3H, m), 6.93 (1H, t, J = 6 Hz), 6.28 (1H, q, J = 7 Hz), 4.79 (1H, t, J = 5 Hz), 3.46 (2H, q, J = 5 Hz), 3.43-3.38 (1H, m), 3.18 (2H, td, J = 6, 5 Hz), 1.84 (3H, d, J = 7 Hz), 1.09-0.98 (4H, m)。
MS (ES) m/z: 456 [M+H]⁺。
使用在参考实施例中得到的化合物或在实施例中得到的化合物，参考以上实施例，得到下表中的化合物。



(实施例42) 4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺
[化学式146]

在室温将1-羟基苯并三唑一水合物(32.4 mg, 0.211 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(40.5 mg, 0.211 mmol)加入在参考实施例94中得到的化合物(70.0 mg, 0.176 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌30分钟。随后，在0℃将2-氨基-1,3-丙二醇(48.2 mg, 0.528 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液加入混合物中，并将得到的混合物在相同温度进一步搅拌1.5小时。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇= 100:0→90:10, v/v)纯化得到的残余物，得到标题化合物(73.7 mg，收率：89%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm：
8.47 (1H, d, J = 3 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.57-7.46 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7 Hz), 4.28-4.22 (1H, m), 4.04-3.99 (2H, m), 3.97-3.91 (2H, m), 3.45-3.39 (1H, m), 2.46 (2H, dd, J = 7, 5 Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.17 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m)；
MS (ES) m/z: 471 [M+H]⁺。
(实施例43) 1-{4-[3-(1-{[6-(环丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-氟苯基}-3-(2-羟基乙基)脲
[化学式147]

在0℃将三乙胺(35.0 μL, 0.251 mmol)、和三光气(18.6 mg, 0.0627 mmol)加入在参考实施例96中得到的化合物(46.2 mg, 0.125 mmol)的四氢呋喃(1.0 mL)溶液中，并将混合物在相同温度搅拌15分钟。随后，将2-氨基乙醇(23.7 mg, 0.376 mmol)的四氢呋喃(1.0 mL)溶液加入混合物中，然后将得到的混合物在相同温度进一步搅拌15分钟。将水加入反应混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。将如此得到的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将得到的残余物用己烷-二氯甲烷(2:1, v/v)洗涤，得到标题化合物(49.4 mg，收率：87%)。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm：
8.92 (1H, d, J = 3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 3 Hz), 8.48 (1H, t, J = 8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9 Hz), 7.91-7.85 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7.01 (1H, t, J = 5 Hz), 6.08 (1H, q, J = 7 Hz), 4.80 (1H, t, J = 5 Hz), 3.6 (2H, td, J = 6, 5 Hz), 3.42-3.37 (1H, m), 3.19 (2H, td, J = 6, 5 Hz), 1.77 (3H, d, J = 7 Hz), 1.07-0.98 (4H, m)；
MS (ES) m/z: 456 [M+H]⁺。
使用在参考实施例中得到的化合物或在实施例中得到的化合物，参考以上实施例，得到下表中的化合物。




(制剂实施例)
用混料器混合5 g每种在实施例中得到的化合物、90 g乳糖、34 g玉米淀粉、20 g结晶纤维素和1 g硬脂酸镁，然后将混合物用压片机制片。由此，得到片剂。
(试验实施例1)小鼠oGTT (口服葡萄糖耐量试验)
通过在玛瑙研钵中碾磨，以1 mg/mL的浓度，将每种化合物悬浮于0.5 w/v%甲基纤维素溶液中。购买6-8周龄的雄性C57/BL6J小鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)，然后在9-13周龄使用。在试验日前1天17:00至18:00之间，将小鼠禁食，并在禁食16-17小时以后开始试验。每组使用5只小鼠。从尾静脉收集血液以后，以10 mg/kg的剂量口服施用化合物的混悬液。将0.5 w/v%甲基纤维素溶液施用给阴性对照组。在化合物施用以后25分钟，从尾静脉收集血液，然后在化合物施用以后30分钟以10 mL/kg的体积口服施用30 w/v%葡萄糖溶液。在葡萄糖施用以后15、30、60和120分钟，从尾静脉收集血液。将每个血液样品离心以得到血浆，并用葡萄糖分析仪(Glucoloader-GXT, A&T Corp.)测量血浆葡萄糖水平(mg/dL)。使用在葡萄糖施用之前5分钟和之后15、30、60和120分钟的血浆葡萄糖水平，计算每只小鼠中的血浆葡萄糖AUC (mg/dL·min)。计算每个组的AUC的算术平均值，并将血浆葡萄糖AUC (%)相对于阴性对照组的下降百分比计算为效力的指数。
结果，所有得到的化合物表现出4%或更高的血浆葡萄糖AUC下降百分比。
(试验实施例2)大鼠oGTT和血浆化合物浓度的测量
以1-10 mg/mL的浓度将每种化合物悬浮于媒介物(0.5 w/v%甲基纤维素或20 w/v%环糊精溶液)中，以制备混悬液。在必要时，以逐步方式用上述媒介物稀释制备的混悬液，并制备混悬液的多剂量。可以使用10-18周龄的雄性Zucker肥胖大鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)或Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)。在oGTT之前2天，测量血浆葡萄糖、体重和血浆胰岛素浓度，并基于这些参数将大鼠平等地分配至每个组(n = 5-8)。从oGTT日之前1天的约15:00，将大鼠禁食。在oGTT日，以1-5 mL/kg的体积将通过上述方法制备的混悬液口服施用给大鼠，并在施用后30分钟，以4-5 mL/kg的体积口服施用25-50 w/v%葡萄糖溶液。在施用化合物之前、施用葡萄糖之前5分钟、和施用葡萄糖之后30、60、120和180分钟，从尾静脉收集血液。将得到的血液样品离心以分离血浆，并用葡萄糖分析仪(Glucoloader-GXT, A&T Corp.)测量血浆葡萄糖水平。使用葡萄糖施用之前和之后的血浆葡萄糖水平，计算每只大鼠中的血浆葡萄糖AUC。计算每个组的AUC的算术平均值，并将AUC (%)相对于媒介物施用组的下降百分比计算为效力的指数。
将通过上述方法得到的血浆样品用于测量试验化合物的血浆浓度。为了定量试验化合物的血浆浓度，另外在化合物施用之后4-8小时和24小时收集血液。对血浆进行蛋白除去，并施加于液相色谱法/质量分析仪，以定量试验化合物的血浆浓度。
(试验实施例3)对胰腺β细胞的保护作用的评估
参考在Junko Ogawa, 等人, Life Sciences, 第65卷, 第12期, 第1287-1296页(1999)中描述的方法，可以证实试验化合物对胰腺β细胞的保护作用。
工业适用性
本发明的化合物或其药学上可接受的盐能够治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、其它因素引起的高血糖症、葡萄糖耐量降低、糖尿病相关的疾病、糖尿病并发症等，因此可用作用于保护β细胞或胰腺的药物组合物的活性成分。