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1、10申请公布号CN104059120A43申请公布日20140924CN104059120A21申请号201410228178122申请日20140527C07J5/0020060171申请人上海新华联制药有限公司地址201419上海市奉贤区民乐路217号72发明人吴昊宇吴庆安周秋火74专利代理机构上海华工专利事务所普通合伙31104代理人缪利明54发明名称一种高纯度倍他米松醋酸酯制备工艺57摘要本发明公开了一种高纯度倍他米松醋酸酯的制备工艺，将丙酮加入到倍他米松醋酸酯粗品中，通过蒸馏和析晶获得高纯度倍他米松醋酸酯。本发明的方法高效简便，对包含高达20000PPM1,2二氯乙烷残留量的倍他米松。
2、醋酸酯，也能够将1,2二氯乙烷残留量降低到5PPM以内，符合国家规定标准，具有广泛的工业应用前景。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104059120ACN104059120A1/1页21一种高纯度倍他米松醋酸酯的制备工艺，其特征在于，将丙酮加入到倍他米松醋酸酯粗品中，通过加热蒸馏和降温析晶获得高纯度倍他米松醋酸酯。2如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤A、将倍他米松醋酸酯粗品溶解于丙酮中，并加热蒸馏；B、当蒸馏至所述步骤A中所述倍他米松醋酸酯粗品与剩余丙酮的质量体积比为112倍时停止。
3、蒸馏；C、自然降温至室温，再冷冻降温至05，并搅拌；D、过滤，离心收集析出的高纯度倍他米松醋酸酯，真空干燥。3如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤A中所述倍他米松醋酸酯粗品与所述丙酮的质量体积比为140。4如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤A中所述加热蒸馏的温度为50。5如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤A中所述搅拌的时间为2小时。6如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤B与步骤C之间还包括步骤B再加入丙酮，并加热蒸馏，当蒸馏至所述步骤A中所述倍他米松醋酸酯粗品与剩余丙酮的质量体积比为112倍时停止蒸馏。7如权利要求6所述的制备工艺，其特征在于。
4、，所述步骤A中所述倍他米松醋酸酯粗品与所述步骤B中所述再加入丙酮的质量体积比为1510。8如权利要求17中任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述倍他米松醋酸酯粗品的1,2二氯乙烷残留值大于5PPM，且小于等于20000PPM。9如权利要求17中任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述高纯度倍他米松醋酸酯的1,2二氯乙烷残留值小于等于5PPM。权利要求书CN104059120A1/4页3一种高纯度倍他米松醋酸酯制备工艺技术领域0001本发明属于原料药的精制技术领域，具体涉及一种高纯度倍他米松醋酸酯制备工艺。背景技术0002倍他米松醋酸酯，别名米松醋酸酯、倍氟米松醋酸酯、倍他美松醋酸酯，英文名为BE。
5、TAMETHASNEACETATE，化学名称9氟16甲基11,17,21三羟基1,4孕二烯3,20二酮21醋酸。倍他米松醋酸酯为一种白色结晶性粉末，微溶于丙醇、乙醇，极难溶于氯仿或乙醚，不溶于水，属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素，主要用于抗炎及抗过敏，适用于风湿性关节炎及各种皮肤病。倍他米松醋酸酯的作用同地塞米松，其抗炎作用比地塞米松、去炎松、氢化可的松的副作用少，现多用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等。其结构式如式所示00030004中国专利CN101417912和CN101397319公开了倍他米松醋酸酯的制备方法，在制备过程中均有。
6、使用1,2二氯乙烷、二氯甲烷等溶剂，其中CN101417912在最后一步置换反应中使用了1,2二氯乙烷，更易造成溶剂残留。然而，药物中的残留溶剂往往不能有利于药物的疗效，反而，超过残溶标准可能造成严重的药物安全问题，像1,2二氯乙烷这样的高毒一类溶剂残留对药物安全性的影响尤其严重。在实际生产中，由于最后一步使用到了1,2二氯乙烷，且采用鼓风干燥以及真空干燥的方法均不能将1,2二氯乙烷的残留量降低到国家规定的5PPM标准以下。0005在倍他米松醋酸酯的制备过程中，溶剂对其纯度、晶型、产量等都有严重影响，实际中使用1,2二氯乙烷产品纯度产量均高于使用二氯甲烷，然而药品制备的毒理学限度说明书CN10。
7、4059120A2/4页4是必须遵循的。因此，有必要提供一种高纯度倍他米松醋酸酯的精制工艺，使1,2二氯乙烷的残留量降低到国家规定的5PPM以下。发明内容0006为了获得具有高安全性的倍他米松醋酸酯晶体的制备方法，本申请的发明人的长期的研究中发现，将丙酮加入到倍他米松醋酸酯晶体中，并蒸馏得到混合物，然后通过浓缩结晶过滤等操作，即使对包含高达20000PPM1,2二氯乙烷残留量的倍他米松醋酸酯，也能够将1,2二氯乙烷残留量降低到5PPM以内。0007因此，本发明的目的在于提供一种高纯度倍他米松醋酸酯制备工艺。0008为达到上述发明目的，本发明采用了如下技术方案0009一种高纯度倍他米松醋酸酯的制。
8、备工艺，将丙酮加入到倍他米松醋酸酯粗品中，通过加热蒸馏和降温析晶获得高纯度倍他米松醋酸酯。0010根据本发明，所述高纯度倍他米松醋酸酯的制备工艺包括以下步骤0011A、将倍他米松醋酸酯粗品溶解于丙酮中，并加热蒸馏；0012B、当蒸馏至所述步骤A中所述倍他米松醋酸酯粗品与剩余丙酮的质量体积比为112倍时停止蒸馏；0013C、自然降温至室温，再冷冻降温至05，并搅拌；0014D、过滤，离心收集析出的高纯度倍他米松醋酸酯，真空干燥。0015根据本发明，所述步骤A中所述倍他米松醋酸酯粗品与所述丙酮的质量体积比为140。0016根据本发明，所述步骤A中所述加热蒸馏的温度为50。0017根据本发明，所述步。
9、骤A中所述搅拌的时间为2小时。0018根据本发明，所述步骤B与步骤C之间还包括步骤B再加入丙酮，并加热蒸馏，当蒸馏至所述步骤A中所述倍他米松醋酸酯粗品与剩余丙酮的质量体积比为112倍时停止蒸馏。0019根据本发明，所述步骤A中所述倍他米松醋酸酯粗品与所述步骤B中所述再加入丙酮的质量体积比为1510。0020根据本发明，所述倍他米松醋酸酯粗品的1,2二氯乙烷残留值大于5PPM，且小于等于20000PPM。0021根据本发明，所述高纯度倍他米松醋酸酯的1,2二氯乙烷残留值小于等于5PPM。0022本发明的有益效果本发明的方法高效简便，既能满足倍他米松醋酸酯生产的高收率，又能达到较现有技术具有更低的。
10、1,2二氯乙烷残留，对包含高达20000PPM1,2二氯乙烷残留量的倍他米松醋酸酯，也能够将1,2二氯乙烷残留量降低到5PPM以内，符合国家规定标准，且该方法在生产应用中不用增加现有装置以外的其他装置，便于车间操作，连续生产情况下对产量几乎没有影响。0023因此，本发明所公开的技术方案无论是从技术还是从经济上，都有着良好的工业应用前景。具体实施方式说明书CN104059120A3/4页50024以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。0025以下实施例中，采用气相色谱法测定倍他米松醋酸酯中1,2二氯乙烷的残留量。0026采用AGIL。
11、ENTDB624弹性石英毛细管柱60M053MM3M作为分析用色谱柱，FID检测器0027色谱分离参数载气氮气；载气流速30ML/MIN；分流比510028检测器温度250；进样口温度2000029柱温起始温度45，保持10MIN，以15/MIN的升温速率至150，保持3MIN。0030顶空检测参数加热箱105；定量环115；传输线1250031GC循环时间25MIN；进样时间1MIN0032样品平衡时间20MIN；压力平衡时间02MIN。0033实施例10034将10KG高纯度的倍他米松醋酸酯1,2二氯乙烷残留值为5805PPM，经含1,2二氯乙烷溶剂反应液浓缩结晶而得投入到已经抽入400L。
12、丙酮的500L反应釜内，并搅拌升温至50，30分钟保证溶解后开启真空减压浓缩至釜内剩余1020L溶剂，关闭真空，并自然降温至室温，然后开启冷冻降温至05，继续搅拌2小时，打开底阀将混合液放入离心机内离心过滤，并用20L冰丙酮清洗反应釜，离心甩干后收集固体，真空烘箱60烘干，测溶剂残留值分别为1,2二氯乙烷残留2PPM；丙酮残留450PPM。0035实施例20036将10KG高纯度的倍他米松醋酸酯1,2二氯乙烷残留值为18962PPM，经含1,2二氯乙烷溶剂反应液浓缩结晶而得投入到已经抽入400L丙酮的500L反应釜内，并搅拌升温至50，30分钟保证溶解后开启真空减压浓缩至釜内剩余1020L溶剂。
13、，关闭真空，向反应釜内抽入50L丙酮，继续减压蒸馏至反应釜内再次剩余1020L溶剂，关闭真空，并自然降温至室温，然后开启冷冻降温至05，继续搅拌2小时，打开底阀将混合液放入离心机内离心过滤，并用20L冰丙酮清洗反应釜，离心甩干后收集固体，真空烘箱60烘干，测溶剂残留为1,2二氯乙烷残留0PPM、丙酮残留653PPM。0037实施例30038将5KG高纯度的倍他米松醋酸酯1,2二氯乙烷残留值为4804PPM，经含1,2二氯乙烷溶剂反应液浓缩结晶而得投入到已经抽入200L丙酮的500L反应釜内，并搅拌升温至50，30分钟保证溶解后开启真空减压浓缩至釜内剩余510L溶剂，关闭真空，并自然降温至室温，。
14、然后开启冷冻降温至05，继续搅拌2小时，打开底阀将混合液放入离心机内离心过滤，并用10L冰丙酮清洗反应釜，离心甩干后收集固体，真空烘箱60烘干，测溶剂残留为1,2二氯乙烷残留1PPM、丙酮残留483PPM。0039实施例40040将5KG高纯度的倍他米松醋酸酯1,2二氯乙烷残留值为19740PPM，经含1,2二氯乙烷溶剂反应液浓缩结晶而得投入到已经抽入200L丙酮的500L反应釜内，并搅拌升温至50，30分钟保证溶解后开启真空减压浓缩至釜内剩余510L溶剂，关闭真空，向反应釜内抽入50L丙酮，继续减压蒸馏至反应釜内再次剩余510L溶剂，关闭真空，并自然降温至室温，然后开启冷冻降温至05，继续搅拌2小时，打开底阀将混合液放入离心机说明书CN104059120A4/4页6内离心过滤，并用10L冰丙酮清洗反应釜，离心甩干后收集固体，真空烘箱60烘干，测溶剂残留为1,2二氯乙烷1PPM、丙酮721PPM。说明书CN104059120A。