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1、(10)申请公布号 CN 102552158 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102552158 A *CN102552158A* (21)申请号 201010603145.2 (22)申请日 2010.12.22 A61K 9/16(2006.01) A61K 31/7076(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/20(2006.01) (71)申请人 南京长澳医药科技有限公司 地址 210038 江苏省南京市南京经济技术开 发区恒飞路 1 号 (72)发明人。
2、 何红燕 刘彩连 朱丽君 吴小涛 钟雪斌 (54) 发明名称 美他卡韦肠溶微丸及其制备方法 (57) 摘要 本发明属于药物制剂领域， 涉及一种美他卡 韦肠溶微丸， 包含由活性成分美他卡韦和药用赋 形剂组成的含药微丸， 以及由丙烯酸树脂类物质 和其它药用赋形剂组成的肠溶层， 所述的肠溶层 与主药层之间设置隔离层。本发明的美他卡韦 肠溶微丸， 包含有含药微丸、 隔离层、 肠溶层， 按重 量百分比配比 ： 含药微丸中的美他卡韦为 20 50， 赋形剂为 30 50 ； 隔离层中的包衣剂为 2 7， 抗粘剂为 0 2； 肠溶层中的肠溶材料 为 10 40， 稳定剂为 0 1， 增塑剂为 1 5， 抗粘。
3、剂为 3 10。本发明制备的美他卡韦 肠溶微丸耐酸力强， 释放速度稳定， 稳定性好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 10 页 1/1 页 2 1. 一种美他卡韦肠溶微丸， 包含有含药微丸、 隔离层、 肠溶层， 其特征在于按重量百分 比配比如下 ： A. 含药微丸 美他卡韦 20 50 填充剂 30 50 B. 隔离层 包衣剂 2 7 抗粘剂 0 2 C. 肠溶层 肠溶材料 10 30 稳定剂 0 1 增塑剂 1 5 抗粘剂 3 10 2. 如权利要求 1 所述的美他卡韦肠溶微。
4、丸， 其特征在于所述的填充剂为微晶纤维素、 乳糖中的一种或其组合。 3. 如权利要求 1 所述的美他卡韦肠溶微丸， 其特征在于所述的抗粘剂为滑石粉、 硬脂 酸镁、 二氧化硅、 二氧化钛一种或多种。 4. 如权利要求 1 所述的美他卡韦肠溶微丸， 其特征在于所述的包衣剂为羟丙甲基纤维 素类化合物。 5. 如权利要求 1 所述的美他卡韦肠溶微丸， 其特征在于所述的所述的肠溶材料为丙烯 酸树脂类肠溶材料、 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯中的一种或多种。 6. 如权利要求 1 所述的美他卡韦肠溶微丸， 其特征在于所述的稳定剂为氢氧化钠、 氢 氧化钾中的一种或多种。 7. 如权利要求 。
5、1 所述的美他卡韦肠溶微丸， 其特征在于所述的增塑剂为柠檬酸三乙 酯、 聚乙二醇 6000、 邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。 8. 如权利要求 3 所述的美他卡韦肠溶微丸， 其特征在于所述的抗粘剂为滑石粉。 9. 权利要求 1 所述的美他卡韦肠溶微丸， 其特征在于所述的肠溶材料为丙烯酸树脂。 权 利 要 求 书 CN 102552158 A 2 1/10 页 3 美他卡韦肠溶微丸及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种治疗病毒性乙型肝炎的化学药物美他卡 韦肠溶制剂及其制备方法。 背景技术 0002 乙型肝炎 (hepatitis B)， 简称乙肝， 是由乙型肝。
6、炎病毒 (HBV) 引起的、 以肝脏病 变为主并可引起多种器官损害的传染性疾病。全球每年有超过 50 万人死于原发性肝癌， 而 其中多达 80的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的。在 4 亿名慢性乙肝患者中， 有 75生活 在亚洲， 而我国是乙肝发病率最高的国家。 最新数据显示， 我国每年因肝病死亡的人数接近 50 万， 给社会造成的损失高达 1000 亿元。 0003 美他卡韦 (6- 甲氧基双脱氧鸟苷 ) 是一种新颖的抗乙肝病毒核苷类药物， 由南京 长澳医药科技有限公司研发， 其结构式如下 ： 0004 0005 美他卡韦是2， 3-双脱氧鸟苷的衍生物， 在2， 3-双脱氧鸟苷类药物中， 碱基为。
7、腺嘌 呤、 尿嘧啶以及胞嘧啶的药物均已有上市销售， 唯独没有碱基为鸟嘌呤的 ddG 类药物上市。 这主要归因于 ddG 的理化性质， ddG 的水溶性很差， 对温度极其不稳定， 一般需要 -20保 存， 在体内也很容易被降解， 所以很难成为一种药物。而美他卡韦作为 ddG 的衍生物， 则具 有对温度相对稳定的特点， 同时在体内的降解也比 ddG 温和很多， 并且药效与拉米夫定相 当。因此美他卡韦具有较 ddG 水溶性好及较稳定的特点。 0006 美他卡韦作为核苷类药物， 作为 ddG 的前药， 在血浆内迅速代谢为 2， 3- 双脱氧鸟 苷 (ddG)， 继而在细胞内被磷酸化为活性三磷酸盐 dd。
8、GTP， 通过与 HBV 多聚酶的天然底物三 磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争结合抑制DNA的复制， 导致DNA链合成中止， 从而抑制病毒的蛋白 质翻译和 DNA 复制。美他卡韦克服了干扰素类药物疗效和一般耐受性差的缺陷， 以及核苷 类药物长期治疗的 “耐药” 问题和 “停药反跳” 现象， 将成为抗乙肝药物市场上的新生力量。 0007 中国专利申请 CN101147728 提供了 6- 甲氧基双脱氧鸟苷 ( 即美他卡韦 ) 长循环 脂质体制剂及其制备方法。该制剂能较好的改变药物的生物利用度， 延长药物的半衰期， 降低药物的毒性， 是较新的用于注射的药物剂型 ； 本发明人经过更深入的研究， 根据美他卡 韦。
9、本身的药物特点， 发明了一种适合于口服的、 工艺简单、 易于操作的美他卡韦肠溶微丸制 剂， 为美他卡韦的一种新型的优良肠溶制剂。 说 明 书 CN 102552158 A 3 2/10 页 4 0008 微丸剂是一种剂量分散型剂型， 一个剂量往往由分散的多个单元组成， 与单剂量 由一个单元组成的剂型如片剂和胶囊剂相比具有以下优点 ： 1. 外形美观、 流动性好。填装 胶囊时， 无需加入助流剂， 比粉末、 颗粒填装的胶囊装量差异小， 在复方制剂的制备中有较 好的优势 ； 2. 生物利用度较高， 局部刺激性小。微丸服用后可广泛、 均匀地分布在胃肠道 内， 在体内分布面积大， 同时微丸在胃肠道内的转。
10、运不受食物输送节律的影响， 即一般不受 胃排空的影响， 使药物生物利用度提高而减少或消除药物对胃肠道的刺激性。3. 微丸释药 稳定， 血药浓度曲线平稳， 重现性好、 不良反应发生率低。 4.服药更方便， 除了整粒服用的方 法以外， 对于整粒服用不方便的患者可以将微丸胶囊拆开， 直接服用小微丸， 不会引起药效 的变化。 0009 美他卡韦在强酸条件下极不稳定， 在胃酸条件下迅速降解失活， 制备成肠溶制剂 能避免胃酸的影响， 减轻对胃肠道的刺激性， 提高生物利用度 ； 美他卡韦在高温条件下不稳 定， 超过 58即熔融， 易导致性状发生变化， 在制备微丸时需严格控制物料的温度。本发明 提供了一种美他。
11、卡韦肠溶微丸制剂及其制备方法。 该肠溶微丸的制备采用制剂常规的辅料 和制备工艺， 适合工业化生产， 且该肠溶微丸制剂使病人用药方便， 较好的克服了普通肠溶 片、 普通肠溶胶囊在吞服时可能咬破， 影响药效的缺点。 发明内容 0010 本发明的目的在于克服上述现有技术的不足， 旨在提供一种稳定性好、 副作用小、 疗效确切、 辅料用量少、 生产效率高的美他卡韦肠溶微丸胶囊及其制备方法。 0011 美他卡韦在酸中不稳定， 在胃酸条件下迅速降解失活， 制备成肠溶微丸胶囊能避 免胃酸的刺激， 提高生物利用度。 0012 美他卡韦对高温不稳定， 超过 58即熔融， 外观形状改变。采用常规的流化床、 挤 出滚。
12、圆及离心造粒制备微丸， 在制备过程中均需加热干燥 ； 若包衣液溶剂为无水乙醇， 就需 在防爆车间生产， 且使用无水乙醇作溶剂生产成本相对较高。 欲制备稳定的、 适合工业化生 产的美他卡韦肠溶微丸胶囊， 需要通过特殊的处方组成和适合的工艺参数来控制。 0013 本发明人经过大量的实验研究， 发现美他卡韦的溶解度与溶剂温度有很大关联， 室温条件下在水中略溶， 加热到30溶解度增加到4(g/100ml)， 加热到40溶解度增加 到 10 (g/100ml)。同时考察了美他卡韦在不同温度条件下的稳定性， 取适量美他卡韦分 别于 20、 30、 40、 50和 60放置， 考察其外观性状和有关物质， 考。
13、察结果如下 ： 0014 表 1 不同温度条件下美他卡韦的稳定性 0015 说 明 书 CN 102552158 A 4 3/10 页 5 0016 根据上述实验结果显示， 美他卡韦对温度不稳定， 主要体现在外观性状发生改变， 有关物质并无显著性变化， 但性状改变会导致微丸在制备过程中不同层之间发生水分和物 质的迁移， 影响终产品的稳定性。 综合美他卡韦在不同温度下的溶解度， 在制备微丸的过程 中将物料温度控制在 50以内， 更优选为 40。 0017 本发明提供的美他卡韦肠溶微丸按重量百分比配比如下 ： 0018 A. 含药微丸 0019 美他卡韦 20 50 0020 赋形剂 30 50 。
14、0021 B. 隔离层 0022 包衣剂 2 7 0023 抗粘剂 0 2 0024 C. 肠溶层 0025 肠溶材料 10 40 0026 稳定剂 0 1 0027 增塑剂 1 5 0028 抗粘剂 3 10 0029 所述的赋形剂为微晶纤维素、 乳糖或其组合物 ； 0030 所述的抗粘剂为滑石粉、 硬脂酸镁、 二氧化硅、 二氧化钛， 优选为滑石粉 ； 0031 所述的包衣剂为羟丙甲基纤维素类， 聚维酮、 共聚维酮 ； 0032 所述的肠溶材料为丙烯酸树脂类肠溶材料、 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、 邻苯二甲酸 羟丙甲纤维素酯， 优选为丙烯酸树脂类， 更优选为 EudragitL30D-55， 其含。
15、固化丙烯酸树脂 为 30 ； 0033 所述的稳定剂为氢氧化钠、 氢氧化钾等 ； 0034 所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇 6000、 邻苯二甲酸二乙酯等。 0035 含药微丸是指美他卡韦与上述的一种或多种可药用的赋形剂通过挤出滚圆、 离心 造粒、 高效包衣锅或流化床制备的微丸， 可以通过在空白丸芯上包覆含药层制备， 也可以 通过药物混粉直接制备。如采用挤出滚圆法制备含药微丸， 就不需要空白丸芯。挤出滚 圆法制备的微丸我们选用微晶纤维素、 乳糖作为赋形剂， 优选微晶纤维素。因微晶纤维素 (MCC) 是一种成球促进剂， 能保留大量水份使物料具有塑性， 与其它辅料相比， 由 MCC 制得 。
16、的微丸表面光滑、 圆整度较好。制备方法 ： 将美他卡韦与赋形剂混合均匀， 以 0 -90的 说 明 书 CN 102552158 A 5 4/10 页 6 乙醇水溶液为粘合剂制备软材， 将上述软材置挤压机内挤压挤出物加至滚圆机内滚圆 5min40干燥筛分(选用0.51.0mm的微丸)， 根据最终胶囊灌装的需要， 可再次进 行筛分。 0036 隔离层包衣主要起隔离作用， 美他卡韦在酸性条件下不稳定， 肠溶包衣液一般偏 酸性， 不能直接接触肠溶包衣材料， 需在含药微丸外包覆隔离层， 再包肠溶层 ； 同时隔离层 能改善含药微丸的圆整度、 脆脺度， 进而改善最终肠溶包衣的效果。 将包衣材料与抗粘剂配 。
17、制成混悬液， 喷与含药微丸上， 可采用离心造粒、 流化床、 高效包衣机制备。 通过实验隔离层 分别增重 6、 8、 10， 发现增重 8时微丸外观光滑、 收率较高， 包衣过程无粘连和静电 现象产生， 优选隔离层包衣增重 8。 0037 本发明优选成膜性较好的羟丙甲基纤维素作为隔离层的包衣材料， 如采用离心造 粒法制备， 其处方工艺为 ： 0038 (1) 羟丙甲基纤维素 10.0 0039 滑石粉 2.0 0040 75乙醇 100.0g 0041 (2) 将羟丙甲基纤维素先分散于无水乙醇中， 然后加水溶解， 再加入滑石粉不断搅 拌， 备用 ； 0042 (3) 启动离心造粒机， 主机转速 2。
18、00r.min-1， 喷气压力 0.5 0.6Mpa， 鼓风流量 15*20L.min-1、， 喷气流量1520L.min-1， 加入含药微丸先预热5min后开始喷液， 喷液流量 控制在 15 25L.min-1， 至包衣液喷完， 40干燥 5min， 筛分。 0043 肠溶包衣材料在国内外发展很快， 应用广泛， 从天然、 单一的品种发展到现在合 成、 半合成的多品种高分子材料， 对于保证药物稳定性， 减少药物不良反应， 使药物充分发 挥疗效有重要作用。主要有虫胶、 苯二甲酸醋酸纤维素 (CPA)、 聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯 (PVAP)、 丙烯酸树脂 (Acrylic Resin)、 羟丙基甲。
19、基纤维素钛酸酯 (HPMCP)。其中丙烯酸树 脂是目前国内应用最广泛的肠溶包衣材料， 丙烯酸树脂是一种优良的肠溶包衣材料， 具有 安全、 操作简单、 干燥快、 使药物受湿热影响小， 可减少大量辅料、 成本低、 质量好等优点。 应 用较多的为德国德固赛的 Eudragit1L30D-55 水分散体以及上海卡乐康开发的集聚合物、 增塑剂和着色剂于一体的、 能在水性体系中包衣的肠溶包衣材料雅克(Acryl-)。 Eudragit1L30D-55 作为肠溶包衣材料常需加入增塑剂、 抗粘剂、 有时还需加入稳定剂 ； 雅 克(Acryl-)配制、 操作简单， 且有特别针对微丸和PPI(质子泵抑制剂)类药物。
20、的 肠溶包衣粉。 0044 肠溶层包衣增重直接影响微丸的肠溶效果， 进行试验分别包衣增重 20、 30、 40(以丙烯酸树脂聚合物计)， 考察不同包衣增重微丸外观， 并按照中国药典2005年版进 行耐酸力和释放度测定， 结果如下 ： 0045 包衣增重 外观 耐酸力 释放度 20 衣膜完整， 表面光滑 94.8 97.1 30 衣膜完整， 表面光滑 98.4 99.7 说 明 书 CN 102552158 A 6 5/10 页 7 40 衣膜完整， 表面光滑 98.6 99.8 0046 分析以上结果， 为保证制剂质量， 达到较好的肠溶效果， 优选肠溶层包衣增重 30 ( 以丙烯酸树脂聚合物计。
21、 )。 0047 本发明的另一方面提供一种美他卡韦肠溶微丸胶囊， 其胶囊内容物为上述美他卡 韦肠溶微丸， 含有美他卡韦 20 120mg。 0048 本发明的制备方法， 主料与辅料混合物直接制丸， 不需要空白丸， 操作简单， 辅料 用量少含药微丸中只含一种或两种赋形剂， 肠溶层中加入滑石粉， 很好的避免了静电吸附 现象。 具体实施方式 0049 以下通过实施例进一步说明本发明， 但不作为对本发明的限制。 0050 实施例 1 0051 A. 含药微丸 0052 美他卡韦 70g 0053 微晶纤维素 105g 0054 25乙醇水溶液 140ml 0055 制备工艺 ： 0056 (1)将美他。
22、卡韦和微晶纤维素分别过100目筛， 混合均匀， 以25乙醇水溶液制备 软材 ； 0057 (2) 将上述软材置挤出滚圆机中， 经挤压 - 滚圆 - 干燥成微丸。挤出速度 15Hz， 滚 圆速度 26Hz(18 分钟 )， 最后置 40干燥 2h， 即得 0.6mm 含药微丸。 0058 B. 隔离层 0059 含药微丸 175g 0060 羟丙基甲基纤维素 14g 0061 70乙醇水溶液 105ml 0062 制备工艺 ： 0063 (1) 将上述羟丙甲基纤维素分散于无水乙醇中， 然后加水溶解， 即可 ； 0064 (2) 启动离心造粒机， 将含药微丸先预热 10min， 喷入粘合剂， 整个。
23、过程控制物料 温度 30左右， 干燥 10min， 备用。 0065 C. 肠溶层 0066 隔离微丸 189g 0067 EudragitL30D-55 154g 0068 4 NaOH 溶液 8g 0069 柠檬酸三乙酯 4g 0070 滑石粉 16g 0071 水 190g 0072 制备工艺 ： 0073 (1) 肠溶包衣液配制 ： 4 NaOH 溶液缓慢加入搅拌着的 L30D-55 中， 搅拌 15 分钟 说 明 书 CN 102552158 A 7 6/10 页 8 使中和均匀 ； 滑石粉和柠檬酸三乙酯加入水中， 高剪切匀化 10 分钟 ； 将上述两种溶液合并， 搅拌混合均匀， 过。
24、筛， 包衣过程保持不断搅拌 ； 0074 (2) 启动离心造粒机， 预热隔离微丸， 包肠溶衣， 干燥， 得美他卡韦肠溶微丸 ； 0075 (3) 按规格量装入胶囊， 即得美他卡韦肠溶微丸胶囊。 0076 实施例 2 0077 A. 含药微丸 0078 美他卡韦 65g 0079 乳糖 30g 0080 微晶纤维素 90g 0081 50乙醇水溶液 200ml 0082 制备工艺 ： 0083 (1) 将美他卡韦、 乳糖、 微晶纤维素按等量递加法混合均匀， 过 80 目筛， 备用 ； 0084 (2) 以 50乙醇水溶液作为粘合剂 0085 (3) 启动离心造粒机， 制备含药微丸。喷浆速度随造粒。
25、时间而变化， 最初 2min 为 100r.min-1， 使粉末在短时间内被润湿， 避免粉尘飞扬喷液速度调整为 40r.min-1， 持续至 物料呈絮状流动状态供粉、 控制粉浆比， 使物料呈絮状流动状态至长成目标丸核干 燥筛分， 即得含药微丸 ； 0086 B. 隔离层 0087 含药微丸 185g 0088 羟丙甲基纤维素 15g 0089 滑石粉 3g 0090 75乙醇水溶液 150g 0091 制备工艺 ： 0092 (1) 将上述羟丙甲基纤维素分散于无水乙醇中， 然后加水溶解， 加入滑石粉， 高速 剪切机匀化即可 ； 0093 (2) 启动离心造粒机， 将含药微丸先预热 10min，。
26、 喷入包衣液， 整个过程控制物料 温度 30左右， 干燥 10min， 备用。 0094 C. 肠溶层 0095 隔离微丸 203g 0096 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯 30g 0097 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯 30g 0098 硬脂酸镁 12g 0099 柠檬酸三乙酯 8g 0100 水 400g 0101 制备工艺 ： 0102 (1) 将上述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、 硬脂酸镁、 柠檬 酸三乙酯加入高速剪切的水中， 搅拌 20min， 过 80 目筛， 备用， 包衣过程不停搅拌 ； 0103 (2) 启动离心造粒机， 先预热隔离微丸包肠溶衣干燥， 筛分， 得美他卡韦。
27、肠溶 微丸 说 明 书 CN 102552158 A 8 7/10 页 9 0104 (3) 按规格量装入胶囊， 即得美他卡韦肠溶微丸胶囊。 0105 实施例 3 0106 A. 含药微丸 0107 美他卡韦 50g 0108 微晶纤维素 50g 0109 水 85g 0110 制备工艺 ： 0111 (1) 将美他卡韦、 微晶纤维素按等量递加法混合均匀， 以水为粘合剂制备软材 ； 0112 (2) 将上述软材置挤出滚圆机中， 经挤压 - 滚圆 - 干燥成微丸。挤出速度 15Hz， 滚 圆速度 26Hz(18 分钟 )， 最后置 40干燥 2h， 筛分 0.6mm 含药微丸。 0113 B. 。
28、隔离微丸 0114 含药微丸 100g 0115 羟丙甲基纤维素 8g 0116 75乙醇 80g 0117 制备工艺 ： 0118 (1) 将羟丙甲基纤维素先分散于无水乙醇中， 然后加水溶解， 即可 ； 0119 (2) 启动流化床， 进风温度为 35、 出风温度为 27、 物料温度为 30、 喷液速度 为18g/min/kg、 雾化压力为0.9bar， 先预热含药微丸10min喷液至包衣液完毕干燥， 即 得 ； 0120 C. 肠溶层 0121 隔离层 108g 0122 EudragitL30D-55 80g 0123 4 NaOH 溶液 5g 0124 聚乙二醇 6000 3g 012。
29、5 滑石粉 8g 0126 水 127g 0127 制备工艺 ： 0128 (1)肠溶包衣液配制 ： 4NaOH溶液缓慢加入搅拌着的L30D-55中， 搅拌15分钟使 中和均匀 ； 滑石粉和聚乙二醇 6000 加入水中， 高剪切匀化 10 分钟 ； 将上述两种溶液合并， 搅拌混合均匀， 过筛， 包衣过程保持不断搅拌 ； 0129 (2)启动流化床， 进风温度37、 出风温度29、 物料温度31、 风量23m3/h、 喷液 速度 13g/min/kg、 雾化压力 1bar， 先预热 5min， 在包肠溶衣， 包衣完毕干燥， 得美他卡韦肠 溶微丸 ； 0130 (3) 按规格量装入胶囊， 即得美他。
30、卡韦肠溶微丸胶囊。 0131 对比实施例 0132 A. 含药微丸 0133 美他卡韦 30g 0134 空白丸芯 (0.3 0.5mm)80g 0135 聚乙烯吡咯烷酮 5g 说 明 书 CN 102552158 A 9 8/10 页 10 0136 50乙醇水溶液 100g 0137 B. 隔离层 0138 含药微丸 115g 0139 羟丙甲基纤维素 9g 0140 水 62g 0141 C. 肠溶层 0142 隔离微丸 124g 0143 EudragitL30D-55 183g 0144 水 175g 0145 制备工艺 ： 0146 (1) 包衣液的配置同上述实施例 ； 0147 。
31、(2) 在离心造粒、 高效包衣机或流化床上依次制备含药微丸、 包隔离层、 最后包肠 溶层 ； 按规格量装入胶囊， 即得美他卡韦肠溶微丸胶囊。 0148 实施例 4 加速实验 0149 按照上述实施例制备的美他卡韦肠溶微丸胶囊， 铝塑包装， 进行加速试验， 结果表 明按实施例 1-3 制备的胶囊其外观、 有关物质、 耐酸力和释放度较 0 天比较均无显著性变 化， 显示本品较稳定， 而对比实施例制备的胶囊在稳定性考察过程中， 有关物质及其它项都 有较大的变化。 0150 说 明 书 CN 102552158 A 10 9/10 页 11 0151 0152 实施例 5 长期稳定性实验 0153 根据发明专利制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊， 铝塑包装， 于 252、 相对湿度 605的恒温恒湿箱中考察 24 个月， 考察结果见下表 ： 0154 说 明 书 CN 102552158 A 11 10/10 页 12 0155 以上结果表明， 按本发明实施例 1-3 制备得到的肠溶微丸胶囊比按对比实施例制 备的显著稳定。 说 明 书 CN 102552158 A 12 。