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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201480029909.8 (22)申请日 2014.05.27 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105392481 A (43)申请公布日 2016.03.09 (30)优先权数据 2013-114372 2013.05.30 JP (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.11.24 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2014/063960 2014.05.27 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2014/192738 JA 2014.。
2、12.04 (73)专利权人 千寿制药株式会社 地址 日本大阪府大阪市中央区瓦町三丁目 1番9号5410048 (72)发明人 中村律子 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 黄媛 段承恩 (51)Int.Cl. A61K 31/436(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 27/02(2006.01) (56)对比文件 JP 2013010754 A,2013.01.17, JP 2011098960 A,2011.05.19, JP 2007008928 A,2007.01.18, CN 1013。
3、51199 A,2009.01.21, JP 2013010754 A,2013.01.17, 审查员 焦士勇 (54)发明名称 两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物 (57)摘要 本发明的目的在于， 提供在包含普拉洛芬 和/或其盐的两性离子性软性隐形眼镜用眼科用 组合物中， 呈现澄清的外观性状、 且抑制普拉洛 芬和/或其盐对两性离子性软性隐形眼镜的吸附 的技术。 通过在包含普拉洛芬和/或其盐的两性 离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物中， 配合氨 丁三醇， 且将pH值设定为5.5以上， 能够实现澄清 的外观性状， 而且能够有效地抑制普拉洛芬和/ 或其盐对两性离子性软性隐形眼镜的吸附。 权利要求书。
4、1页 说明书11页 CN 105392481 B 2018.10.12 CN 105392481 B 1.一种两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物， 其特征在于， 含有0.0010.5w/v 的普拉洛芬和/或其可药用的盐、 和12w/v的氨丁三醇， 且pH值为5.59。 2.根据权利要求1所述的两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物， 是两性离子性软 性隐形眼镜用滴眼剂。 3.一种抑制普拉洛芬和/或其可药用的盐对两性离子性软性隐形眼镜的吸附的方法， 其特征在于， 在包含0.0010.5w/v的普拉洛芬和/或其可药用的盐的两性离子性软性隐 形眼镜用眼科用组合物中， 配合氨丁三醇使其为0.00015。
5、w/v， 且将pH值调节为5.59。 4.液剂的用于制造两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物的应用， 所述液剂含有 0.0010.5w/v的普拉洛芬和/或其可药用的盐、 和12w/v的氨丁三醇， 且pH值为5.5 9。 5.根据权利要求4所述的应用， 所述液剂是两性离子性软性隐形眼镜用滴眼剂。 6.一种非治疗目的抑制普拉洛芬和/或其可药用的盐对两性离子性软性隐形眼镜的吸 附的方法， 包含下述工序： 使含有0.0010.5w/v的普拉洛芬和/或其可药用的盐、 和 0.00015w/v的氨丁三醇， 且pH值为5.59的液剂接触两性离子性软性隐形眼镜。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 10。
6、5392481 B 2 两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物 技术领域 0001 本发明涉及呈现澄清的外观性状、 能够抑制普拉洛芬和/或其盐对两性离子性软 性隐形眼镜的吸附的两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物。 此外， 本发明涉及抑制普 拉洛芬和/或其盐对两性离子性软性隐形眼镜的吸附的方法。 背景技术 0002 普拉洛芬和/或其盐具有抑制成为炎症、 疼痛的原因的前列腺素的生物合成的作 用， 在眼科领域中， 以眼的充血、 发痒等症状的缓和、 睑缘炎、 结膜炎、 包括巩膜外层炎的巩 膜炎、 术后的炎症、 前眼部葡萄膜炎等的预防或治疗为目的被广泛使用。 此外， 对于利用了 普拉洛芬和/或其盐的眼科。
7、用组合物的制剂处方， 也进行了各种报道。 例如， 专利文献1中报 道了， 包含普拉洛芬和/或其盐与抗组胺剂的局部用水性液剂能够发挥优异的抗炎症作用 和镇痒作用。 此外， 专利文献2中也报道了， 含有普拉洛芬和/或其盐0.012.0w/v和萘甲 唑啉等特定的血管收缩剂0.00050.1w/v的滴眼剂能够有效地发挥外眼部充血的消除 或减轻作用。 0003 另一方面， 近年来， 开发了一次性、 能够长期连续佩戴的软性隐形眼镜(以下， 有时 简写为SCL)， SCL佩戴者增加了。 此外， 目前SCL的素材大多使用显示非离子性的素材、 显示 阴离子性的素材， 近年来， 作为能够抑制泪液中的蛋白质、 脂质。
8、、 细胞碎片等对眼镜表面的 聚集的SCL素材， 显示两性离子性的素材也被实用化。 因此， 为了提高两性离子性SCL佩戴者 的便利性， 要求能够在佩戴了两性离子性SCL的状态下使用的滴眼剂(两性离子性SCL用滴 眼剂)。 对于两性离子性SCL用滴眼剂， 除了发挥所期望的药效以外， 需要以对两性离子性 SCL不产生不良影响的方式进行处方。 如果两性离子性SCL用滴眼剂中的药物吸附于SCL， 则 导致眼镜的变形、 使用感的降低等， 进一步有时变得不能对眼粘膜发挥所期望的药理效果， 因此对于两性离子性SCL用滴眼剂， 抑制药物对两性离子性SCL的吸附成为特别重要的课 题。 0004 目前， 对于SCL。
9、用滴眼剂， 为了抑制药物对SCL的吸附， 采用了选择难以吸附于SCL 的药物、 配合抑制药物对SCL的吸附的成分等形成的制剂处方。 例如， 专利文献3中报道了， 作为能够抑制包含具有仲氨基或叔氨基的胺化合物的碱性药物对SCL的吸附的制剂处方， 与该碱性药物一起含有氨基酸、 氨基酸的盐、 酸性粘多糖、 酸性粘多糖的盐或环糊精， 且将 pH值设定为3.54.8的SCL用组合物。 0005 现有技术文献 0006 专利文献 0007 专利文献1： 日本特开2002-193805号公报 0008 专利文献2： 国际公开第01/87304号 0009 专利文献3： 国际公开第2007/77783号 发明。
10、内容 说 明 书 1/11 页 3 CN 105392481 B 3 0010 发明所要解决的课题 0011 然而， 在专利文献3中， 完全没有着眼于普拉洛芬和/或其盐、 关于其对两性离子性 SCL的吸附特性的研究。 具有仲氨基或叔氨基的胺化合物中包含了多种多样的药物， 因而药 物对SCL的吸附特性也根据除氨基以外的结构而变化。 进一步， 根据离子性的有无、 离子性 的种类等， 眼镜表面的特性有很大不同， 因此， 关于药物对SCL的吸附特性， 要求进行与SCL 的素材相应的研究。 实际上， 由本发明人确认了， 两性离子性SCL与非离子性SCL、 阴离子性 SCL不同， 具有普拉洛芬和/或其盐的。
11、吸附性极高的特有课题(参照后述的试验例1)。 0012 进一步， 在专利文献3中， 必须将pH值设定为4.8以下， 但是由本发明人确认了， 如 果将包含普拉洛芬和/或其盐的SCL用眼科用组合物调节为pH值4.8以下左右， 则存在产生 白浊、 不能呈现能够实用化的外观性状的问题点(参照后述的试验例2)。 0013 以这样的现有技术为背景， 为了将包含普拉洛芬和/或其盐的两性离子性SCL用眼 科用组合物实用化， 要求在充分考虑普拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL的吸附特性的基 础上， 来设定呈现澄清的外观性状的制剂处方。 0014 因此， 本发明的目的在于， 提供在包含普拉洛芬和/或其盐的两性离子。
12、性SCL用眼 科用组合物中， 呈现澄清的外观性状、 且抑制普拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL的吸附 的技术。 0015 用于解决课题的手段 0016 本发明人为了解决前述课题而进行深入研究， 结果发现， 在包含普拉洛芬和/或其 盐的两性离子性SCL用眼科用组合物中， 通过配合氨丁三醇、 且将pH值设定为5.5以上， 能够 实现澄清的外观性状， 而且能够有效地抑制普拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL的吸附。 本发明是基于相关的见解， 通过进一步反复研究而完成的。 0017 即， 本发明提供下述公开的形式的发明。 0018 项1.一种两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物， 其特征在于， 含有普拉。
13、洛芬 和/或其可药用的盐、 和氨丁三醇， 且pH值为5.5以上。 0019 项2.根据项1所述的两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物， 包含氨丁三醇 0.00015w/v。 0020 项3.根据项1或2所述的两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物， pH值为5.5 9。 0021 项4.根据项13中任一项所述的两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物， 包含 普拉洛芬和/或其可药用的盐0.0010.5w/v。 0022 项5.根据项14中任一项所述的两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物， 是两 性离子性软性隐形眼镜用滴眼剂。 0023 项6.一种抑制普拉洛芬和/或其可药用的盐对两性离子性软性隐形眼镜。
14、的吸附的 方法， 其特征在于， 在包含普拉洛芬和/或其可药用的盐的两性离子性软性隐形眼镜用眼科 用组合物中， 配合氨丁三醇， 且将pH值调节为5.5以上。 0024 项7.液剂的用于制造两性离子性软性隐形眼镜用眼科用组合物的应用， 所述液剂 含有普拉洛芬和/或其可药用的盐、 和氨丁三醇， 且pH值为5.5以上。 0025 项8.一种抑制普拉洛芬和/或其可药用的盐对两性离子性软性隐形眼镜的吸附的 方法， 包含下述工序： 使含有普拉洛芬和/或其可药用的盐、 和氨丁三醇， 且pH值为5.5以上 说 明 书 2/11 页 4 CN 105392481 B 4 的液剂接触两性离子性软性隐形眼镜。 002。
15、6 发明的效果 0027 通过本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物， 能够抑制普拉洛芬和/或其盐对两 性离子性SCL的吸附， 因此， 不会对两性离子性SCL产生不良影响， 能够使普拉洛芬和/或其 盐的药效有效地发挥。 此外， 在本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物中， 通过作为pH调 节剂使用的氨丁三醇的配合与pH调节， 能够抑制普拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL的吸 附， 由于能够任意地设定有无其他药理成分、 添加剂的配合， 所以也具有制剂处方上的制约 少的优点。 0028 此外， 根据本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物， 能够提供虽然含有普拉洛芬 和/或其盐， 但是能够抑制通过将。
16、pH值设定为4.8以下左右而产生的白浊， 呈现澄清的外观 性状的两性离子性SCL用眼科用组合物。 另外， 在本说明书中， 所谓 “澄清” ， 是指没有由于普 拉洛芬和/或其盐而产生白浊的状态， 是不限于无色澄清， 也包含由于其他含有成分而显色 的有色澄清的概念。 具体实施方式 0029 1.两性离子性SCL用眼科用组合物 0030 本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物的特征在于， 含有普拉洛芬和/或其可药 用的盐、 和氨丁三醇， 且pH值为5.5以上。 以下对于本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物 进行详述。 另外， 在本说明书中， 所谓 “两性离子性SCL用眼科用组合物” ， 表示在眼科。
17、领域中 使用， 在与两性离子性SCL接触的形式下使用的组合物。 此外， 在本说明书中， 各成分的浓度 单位 “w/v” 表示质量对体积的百分率， 与g/100mL含义相同。 0031 本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物含有普拉洛芬和/或其盐。 所谓普拉洛 芬， 也称为 -甲基-5H-1苯并吡喃并2,3-b吡啶-7-乙酸， 是在眼科领域已知具有消炎作 用的公知的化合物。 0032 作为普拉洛芬的盐， 以可药用为限度就无特别限制， 可举出例如， 钠盐、 钾盐、 钙 盐、 镁盐、 铝盐等金属盐； 三乙胺盐、 二乙胺盐、 吗啉盐、 哌嗪盐等有机碱盐等。 这些普拉洛芬 的盐可以单独使用1种， 此外也。
18、可以组合2种以上使用。 0033 在本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物中， 可以从普拉洛芬及其盐中选择1种 单独使用， 也可以组合2种以上来使用。 普拉洛芬及其盐中， 优选可以举出普拉洛芬。 0034 在本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物中， 对于普拉洛芬和/或其盐的浓度， 根据该两性离子性SCL用眼科用组合物的用途等进行适当设定， 可举出例如， 0.0010.5w/ v， 优选为0.010.2w/v， 进一步优选为0.010.1w/v。 0035 本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物进一步含有氨丁三醇。 所谓氨丁三醇， 也 称为三(羟甲基)氨基甲烷， 是在眼科领域也作为缓冲剂使用的。
19、公知的化合物。 0036 在本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物中， 对于氨丁三醇的浓度， 可举出例 如， 0.00015w/v。 特别是从更进一步有效地抑制普拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL 的吸附的观点出发， 作为氨丁三醇的浓度， 可举出优选为0.0015w/v， 进一步优选为 0.0012w/v。 0037 本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物的pH值设定为5.5以上。 对于本发明的两 说 明 书 3/11 页 5 CN 105392481 B 5 性离子性SCL用眼科用组合物， 通过使氨丁三醇与前述普拉洛芬和/或其盐一起共存， 且设 定为这样的pH范围， 可以抑制普拉洛芬和/或其。
20、盐对两性离子性SCL的吸附， 同时可以抑制 白浊而呈现澄清的外观性状。 0038 作为本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物的pH值， 从更进一步有效地抑制普 拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL的吸附、 同时使其具备澄清的外观性状的观点出发， 可 举出优选为5.59， 更优选为68， 进一步优选为6.58， 特别优选为6.57.5。 0039 为了将本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物的pH值调节到前述范围， 使用眼 科用组合物中通常使用的pH调节剂即可。 作为pH调节剂， 可举出例如， 氢氧化钠、 氢氧化钾 等碱； 乙酸、 柠檬酸、 盐酸、 磷酸、 酒石酸等酸。 这些pH调节剂可以单独使用。
21、1种， 此外可以组 合2种以上来使用。 0040 由于本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物中包含显示缓冲作用的氨丁三醇， 所以即使不包含其他缓冲剂， 也能够具备缓冲能力， 但是以不妨碍本发明的效果为限度， 也 可以根据需要包含其他的缓冲剂。 作为这样的其他的缓冲剂， 可举出例如， 磷酸缓冲剂、 硼 酸缓冲剂、 柠檬酸缓冲剂、 酒石酸缓冲剂、 乙酸缓冲剂、 氨基酸等。 这些缓冲剂可以单独使用 1种， 此外可以组合2种以上来使用。 0041 本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物中， 除了前述成分以外， 可以根据需要含 有普拉洛芬和/或其盐以外的药理成分。 作为这样的药理成分， 可举出例如， 甘。
22、草酸二钾、 尿 囊素、 -氨基己酸、 溴芬酸、 酮咯酸氨丁三醇、 奈帕芬胺、 盐酸小檗碱、 硫酸小檗碱、 薁磺酸 钠、 硫酸锌、 乳酸锌、 盐酸溶菌酶等消炎剂； 马来酸氯苯那敏、 盐酸苯海拉明等抗组胺剂； 色 甘酸钠、 酮替芬富马酸盐、 阿扎司特、 氨来呫诺、 吡嘧司特钾、 曲尼司特、 异丁司特等抗变态 反应剂； 诺氟沙星、 氧氟沙星、 洛美沙星、 左氧氟沙星、 庆大霉素、 加替沙星等抗菌剂； 抗坏血 酸、 黄素腺嘌呤二核苷酸钠、 氰钴胺素、 盐酸吡哆素、 生育酚乙酸酯、 视黄醇乙酸酯、 视黄醇 棕榈酸酯、 泛醇、 泛酸钙、 泛酸钠等维生素类； 天冬氨酸、 牛磺酸、 硫酸软骨素钠等氨基酸类， 。
23、新斯的明甲基硫酸盐等抗胆碱酯酶剂； 萘甲唑啉、 四氢唑啉、 肾上腺素、 麻黄碱、 去氧肾上腺 素、 dl-甲基麻黄碱等血管收缩剂； 透明质酸钠等角膜结膜上皮障碍治疗药； 磺胺嘧啶、 磺胺 异唑、 磺胺索嘧啶、 磺胺二甲氧哒嗪、 磺胺甲氧哒嗪、 磺胺甲唑、 磺胺乙二唑、 磺胺托 嘧啶、 磺胺苯吡唑、 磺胺脒、 酞磺胺噻唑、 琥珀磺胺噻唑等磺胺剂等。 这里示例的化合物， 以 可药用为限度， 可以是盐的形态， 此外也可以是其他的盐的形态。 这些药理成分可以单独使 用1种， 此外也可以组合使用2种以上。 0042 对于这些药理成分的浓度， 根据药理成分的种类、 两性离子性SCL用眼科用组合物 的用途等。
24、进行适当设定。 0043 此外， 本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物中， 除了前述成分以外， 可以根据 需要含有等张剂、 助溶剂、 粘稠剂、 螯合剂、 清凉剂、 防腐剂、 稳定剂、 表面活性剂等添加剂。 0044 作为等张剂， 可举出山梨糖醇、 葡萄糖、 甘露糖醇等糖类； 甘油、 丙二醇等多元醇 类； 氯化钠等盐类； 硼酸等。 这些等张剂可以单独使用1种， 此外也可以组合使用2种以上。 0045 作为助溶剂， 可举出例如， 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、 聚氧乙烯硬化蓖麻 油、 泰洛沙泊、 普朗尼克(Pluronic)等非离子性表面活性剂； 甘油、 聚乙二醇(macrogol)等 多元醇等。
25、。 这些助溶剂可以单独使用1种， 此外也可以组合使用2种以上。 0046 作为粘稠剂， 可举出例如， 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇、 聚乙烯醇、 羧基乙烯基聚合 说 明 书 4/11 页 6 CN 105392481 B 6 物、 黄原胶、 硫酸软骨素钠、 透明质酸钠等水溶性高分子； 羟丙甲纤维素、 羟乙基纤维素、 甲 基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠等纤维素类等。 这些粘稠剂 可以单独使用1种， 此外也可以组合使用2种以上。 0047 作为螯合剂， 可举出例如， 乙二胺四乙酸盐、 柠檬酸或其盐等。 这些螯合剂可以单 独使用1种， 此外也可以组合使用2种以上。 00。
26、48 作为清凉剂， 可举出例如， l-薄荷醇、 冰片、 樟脑、 桉树油等。 这些清凉剂可以单独 使用1种， 此外也可以组合使用2种以上。 0049 作为防腐剂， 可举出例如， 山梨酸或其盐、 苯甲酸或其盐、 对羟基苯甲酸甲酯、 对羟 基苯甲酸乙酯、 对羟基苯甲酸丙酯、 氯丁醇、 氯己定葡糖酸盐、 硼酸、 脱氢乙酸或其盐、 苯扎 氯铵、 苄索氯铵、 苯甲醇、 氯化锌、 对氯间二甲苯酚、 氯甲酚、 苯乙醇、 泊利氯铵、 硫柳汞、 二丁 基羟基甲苯等。 这些防腐剂可以单独使用1种， 此外也可以组合使用2种以上。 0050 作为稳定剂， 可举出例如， 聚乙烯吡咯烷酮、 亚硫酸盐、 单乙醇胺、 甘油、 。
27、丙二醇、 环 糊精、 葡聚糖、 抗坏血酸、 乙二胺四乙酸盐、 牛磺酸、 生育酚、 二丁基羟基甲苯等。 这些稳定剂 可以单独使用1种， 此外也可以组合使用2种以上。 0051 作为表面活性剂， 可举出例如， 泰洛沙泊、 聚氧乙烯硬化蓖麻油、 聚氧乙烯聚氧丙 烯嵌段共聚物、 聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、 辛苯聚醇(octoxynol)等非离子性表面活 性剂； 烷基二氨基乙基甘氨酸、 月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱等两性表面活性剂； 烷基硫酸 盐、 N-酰基牛磺酸盐、 聚氧乙烯烷基醚磷酸盐、 聚氧乙烯烷基醚硫酸盐等阴离子表面活性 剂； 烷基吡啶盐、 烷基胺盐等阳离子表面活性剂等。 这些表面活性剂可以单。
28、独使用1种， 此外也可以组合使用2种以上。 0052 对于这些添加剂的浓度， 根据添加剂的种类、 两性离子性SCL用眼科用组合物的用 途等进行适当设定。 0053 对于本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物的制剂形态， 只要是包含水作为基 剂的制剂形态即可， 例如， 可以是水溶液状、 乳液状等中的任一种， 但是优选为可举出水溶 液状。 0054 本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物， 只要根据其用途， 按照自身公知的调制 法制造即可， 例如， 可以使用第16改正日本药典制剂总则所记载的方法来制造。 0055 本发明的两性离子性SCL用眼科用组合物作为即使在佩戴两性离子性SCL中也能 够滴眼的。
29、滴眼剂(两性离子性SCL用滴眼剂)； 即使在佩戴两性离子性SCL中也能够洗眼的洗 眼剂(两性离子性SCL用洗眼剂)； 两性离子性SCL用佩戴液、 两性离子性SCL用多功能护理 液、 两性离子性SCL用洗涤液、 两性离子性SCL用保存液等隐形眼镜护理用品来使用。 其中， 可举出优选为两性离子性SCL用滴眼剂、 两性离子性SCL用洗眼剂， 进一步优选为两性离子 性SCL用滴眼剂。 0056 所谓成为本发明的适用对象的两性离子性SCL， 是以含有包含阳离子性基团的单 体和包含阴离子性基团的单体作为离子性单体的聚合物作为构成素材的SCL。 作为两性离 子性SCL， 具体地可举出以包含季铵盐等阳离子性基。
30、团， 和羧基、 磺酸基、 磷酸基等阴离子性 基团的聚合物为构成素材的SCL， 对于该素材、 制法， 例如， 日本特开平10-197831号公报等 有所记载。 0057 此外， 成为本发明的适用对象的两性离子性SCL， 可以是高含水率或低含水率中的 说 明 书 5/11 页 7 CN 105392481 B 7 任一种， 但是可举出优选为高含水率， 即美国食品药品局(FDA)中分类为组IV(离子性单体1 摩尔以上， 含水率50以上)的SCL。 0058 2.抑制普拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL的吸附的方法(1) 0059 此外， 本发明提供抑制普拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL的吸附的方法。
31、， 其特 征在于， 在包含普拉洛芬和/或其可药用的盐的两性离子性SCL用眼科用组合物中， 配合氨 丁三醇， 且将pH值调节为5.5以上。 该抑制吸附的方法在赋予两性离子性SCL用眼科用组合 物抑制普拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL的吸附的作用方面是有用的。 0060 在本发明的抑制吸附的方法中， 对于所使用的普拉洛芬和/或其可药用的盐的种 类、 浓度、 氨丁三醇的浓度、 两性离子性SCL用眼科用组合物的pH、 配合在两性离子性SCL用 眼科用组合物中的药理成分、 添加剂的种类、 两性离子性SCL用眼科用组合物的制剂形态、 用途、 成为适用对象的两性离子性SCL的种类等， 如前述 “1.两性离。
32、子性SCL用眼科用组合 物” 项所记载的那样。 0061 3.抑制普拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL的吸附的方法(2) 0062 此外， 本发明提供抑制普拉洛芬和/或其盐对两性离子性SCL的吸附的方法， 该方 法包含使含有普拉洛芬和/或其可药用的盐、 和氨丁三醇， 且pH值为5.5以上的液剂接触两 性离子性SCL的工序。 0063 在本发明的抑制吸附的方法中， 对于所使用的普拉洛芬和/或其可药用的盐的种 类、 浓度、 氨丁三醇的浓度、 液剂的pH、 配合到液剂中的药理成分、 添加剂的种类、 液剂的制 剂形态、 用途、 成为适用对象的两性离子性SCL的种类等， 如前述 “1.两性离子性SCL用。
33、眼科 用组合物” 项所记载的那样。 此外， 在本发明的抑制吸附的方法中， 使前述液剂接触两性离 子性SCL的方法， 只要根据该液剂的用途进行适当设定即可。 例如， 在前述液剂为滴眼剂的 情况下， 只要对佩戴两性离子性SCL的眼睛滴加前述液剂即可。 0064 实施例 0065 以下举出实施例对本发明进行具体地说明， 但本发明不受这些任何限定。 另外， 在 以下的试验例中， 普拉洛芬使用株式会社 制的普拉洛芬， 氨 丁三醇使用日本药典外药品标准氨丁三醇(UE-E)(关东化学株式会社制)或特级三(羟甲 基)氨基甲烷(株式会社制)。 0066 试验例1 0067 通过将表1所示的各成分用常法混合， 来。
34、调制试验液。 通过观察所得到的各试验液 的外观， 且测定浊度(660nm的吸光度)来评价白浊的有无。 0068 此外， 将各试验液2mL放入小瓶中， 在其中浸渍SCL1片， 在25下振荡2小时以上。 此外， 将各试验液2mL放入小瓶中在不浸渍SCL的状态下， 在25下振荡2小时以上。 通过液 相色谱测定振荡后各试验液中的普拉洛芬含量， 按照下述式， 算出普拉洛芬对SCL的吸附 量。 另外， 由于如果在将SCL浸渍于试验液的条件下振荡， 则2小时以内普拉洛芬对SCL的吸 附达到平衡状态， 所以如果将振荡时间设定为2小时以上， 则可以确认对普拉洛芬对SCL的 吸附量的测定值无影响。 0069 数1。
35、 0070 吸附于1片SCL的普拉洛芬量( g)(CC-CT)V 0071 CC： 未浸渍SCL的试验液中的普拉洛芬含量( g/mL) 说 明 书 6/11 页 8 CN 105392481 B 8 0072 CT： 浸渍了SCL的试验液中的普拉洛芬含量( g/mL) 0073 V： 试验中使用的试验液的量(mL) 0074 另外， 本试验中， 使用下述4种SCL， 求出普拉洛芬对各SCL的吸附量。 0075 眼镜1： 组IV， 商品名 “1dayPure” (注册商标)株式会社社制)， 两性离 子性， 眼镜素材： 甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、 含有季铵基的甲基丙烯酸酯系化合物、 含 。
36、有羧基的甲基丙烯酸酯系化合物、 甲基丙烯酸甲酯(MMA)、 乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA) 0076 眼镜2： 组IV， 商品名 “1dayPure UP()” (注册商标)株式会 社社制)， 两性离子性， 眼镜素材： 甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、 含有季铵基的甲基 丙烯酸酯系化合物、 含有羧基的甲基丙烯酸酯系化合物、 甲基丙烯酸甲酯(MMA)、 乙二醇二 甲基丙烯酸酯(EGDMA) 0077 眼镜3： 组IV， 商品名 “(注册商标)” ( 社制)， 阴离子性， USAN名： etafilcon A 0078 眼镜4： 硅水凝胶隐形眼镜， 组I， 商品名 “ 2 (注册商标)” 。
37、( 社制)， USAN名： lotrafilcon B 0079 将所得的结果示于表1。 从该结果确认， 在pH7.5下， 所有的试验液均呈现无色澄清 且良好的外观性状。 此外， 在不含氨丁三醇的试验液(比较例1)中， 对于阴离子性SCL和非离 子性的SCL， 普拉洛芬几乎未被吸附， 与此相对， 对于两性离子性SCL， 观察到普拉洛芬的吸 附强， 表明两性离子性SCL具有容易吸附普拉洛芬这样的特有特性。 与此相对， 在与普拉洛 芬一起含有氨丁三醇、 且pH值为7.5的试验液(实施例15)中， 能够抑制普拉洛芬对两性离 子性SCL的吸附。 0080 表1 说 明 书 7/11 页 9 CN 10。
38、5392481 B 9 0081 0082 试验例2 0083 通过将表2所示的各成分用常法混合来调制试验液。 通过观察所得的各试验液的 外观， 且测定浊度(660nm的吸光度)来评价白浊的有无。 此外， 对于所得的各试验液， 通过与 前述试验例1同样的方法， 测定普拉洛芬对两性离子性SCL的吸附量。 说 明 书 8/11 页 10 CN 105392481 B 10 0084 将所得的结果示于表2。 从该结果确认， 如果pH值变为4.5以下， 则试验液产生白 浊， 观察到外观性状的恶化； 但pH值为5.5以上时， 呈现澄清的外观性状。 此外， 与pH值变高 相伴， 观察到普拉洛芬对两性离子性。
39、SCL的吸附量增加的倾向， 但对于包含氨丁三醇的试验 液， 能够有效地抑制普拉洛芬对两性离子性SCL的吸附。 从以上的结果确认， 通过与普拉洛 芬一起含有氨丁三醇、 且将pH值设定为5.5以上， 可以呈现澄清的外观性状， 能够抑制普拉 洛芬对两性离子性SCL的吸附。 0085 表2 说 明 书 9/11 页 11 CN 105392481 B 11 0086 0087 试验例3 0088 通过将表3所示的各成分用常法混合来调制试验液。 通过观察所得的各试验液的 外观， 且测定浊度(660nm的吸光度)来评价白浊的有无。 此外， 对于所得的各试验液， 通过与 说 明 书 10/11 页 12 C。
40、N 105392481 B 12 前述试验例1同样的方法， 测定普拉洛芬对两性离子性SCL的吸附量。 另外， 对于本试验， 使 用前述试验例1中使用的眼镜2(组IV， 两性离子性)作为两性离子性SCL来进行。 0089 将所得的结果示于表3。 如表3表明的那样， 即使使用除了氨丁三醇以外的缓冲剂 成分， 也不能充分地减少普拉洛芬对两性离子性SCL的吸附量。 即， 本试验结果表明， 抑制普 拉洛芬对两性离子性SCL的吸附是通过选择氨丁三醇作为含有成分， 且将pH值设定为5.5以 上而实现的特有的效果。 0090 表3 0091 表3 0092 0093 表中， 各配合成分的配合量的单位是 “w/v” 。 0094 #1所谓HEPES， 是2-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基乙磺酸的简称。 说 明 书 11/11 页 13 CN 105392481 B 13 。