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1、10申请公布号CN104130251A43申请公布日20141105CN104130251A21申请号201410384277922申请日20110729201110215754520110729C07D417/1220060171申请人江苏奥赛康药业股份有限公司地址211112江苏省南京市江宁科学园科建路699号72发明人赵俊宗在伟胡文波74专利代理机构南京众联专利代理有限公司32206代理人张慧清54发明名称达沙替尼化合物及其制备方法57摘要本发明属于药物化学领域，具体说来属于N2氯6甲基苯基2642羟乙基1哌嗪基2甲基4嘧啶基氨基5噻唑甲酰胺也就是达沙替尼的新的多晶型物及其制备方法。本发。
2、明公开的达沙替尼多晶型物、和四种多晶型物稳定性好、溶解度优、制备过程易于工业化，质量重现性良好、产品纯度易于控制。62分案原申请数据51INTCL权利要求书2页说明书15页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书15页附图4页10申请公布号CN104130251ACN104130251A1/2页21一种达沙替尼化合物，其特征在于，所述达沙替尼化合物为II型晶体形式，其X射线粉末衍射包括2为5402、10802、12102、14802、16402、19102、21302、22002、24002、24302、24702、25402、26302和27002的特征衍。
3、射峰，其中相对强度最大的为2在16402和5402的特征衍射峰。2一种达沙替尼化合物，其特征在于，所述达沙替尼化合物为III型晶体形式，其X射线粉末衍射包括2为6802、12302、13102、13702、16702、21102、21802、24302、25002和27702的特征衍射峰，其中相对强度最大的为2在6802的特征衍射峰。3一种达沙替尼化合物，其特征在于，所述达沙替尼化合物为IV型晶体形式，其X射线粉末衍射包括2为5802、11702、12202、14702、17602、21402、21802、22702、24602和25002的特征衍射峰，其中相对强度最大的为2在5802的特征衍。
4、射峰。4一种制备如权利要求1中所述的达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤（1）将达沙替尼粗品溶解于DMF中；权利要求书CN104130251A2/2页3（2）在7080下缓缓滴入乙腈，使固体析出，缓慢冷却至室温，使固体充分析出并养晶；（3）过滤收集固体，干燥。5一种制备如权利要求2中所述的达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤（1）将达沙替尼粗品加热溶解于二氧六环中；（2）缓慢冷却至室温，使固体充分析出并养晶；（3）过滤收集固体，干燥。6根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中溶解条件为8090温度下搅拌23小时溶解。7一种制备如权利要求3中所述的达沙替尼。
5、化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤（1）将达沙替尼粗品于一定量甲醇中加热溶解；（2）缓慢冷却至室温，使固体充分析出并养晶；（3）过滤收集固体，干燥。权利要求书CN104130251A1/15页4达沙替尼化合物及其制备方法0001本申请为申请日2011年7月29日，申请号为2011102157545，发明名称为“达沙替尼新的多晶型物及其制备方法”的分案申请。技术领域0002本发明属于药物化学领域，具体说来属于N2氯6甲基苯基2642羟乙基1哌嗪基2甲基4嘧啶基氨基5噻唑甲酰胺也就是达沙替尼的新的多晶型物及其制备方法。背景技术0003N2氯6甲基苯基2642羟乙基1哌嗪基2甲基4嘧啶基氨基5。
6、噻唑甲酰胺的通用名为达沙替尼（DASATINIB），是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，可抑制慢性髓细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者骨髓中白细胞的过量增殖。于2006年6月经美国FDA批准，用于治疗由BCRABL激酶突变引起的白血病。其化学结构式如下由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被称为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。0004因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到稳定性强、利于长期贮存。
7、或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意义。0005在专利CN2010190260563和专利CN2009101969878中分别公布了达沙替尼的多晶型物和，其中为一水合物；以及、和多晶型物，其中为二氯甲烷溶剂合物，为异丙醚溶剂合物，为N，N二甲基甲酰胺溶剂合物。0006但是以上方法获得的多晶型物存在以下缺陷一是由于达沙替尼的溶解度较差，在水、醇类等有机溶剂中为微溶或几乎不溶，即使在加热条件下也需要大量的溶剂，且收率较低，所以在工业生产上较难实现；二是以上方法在生产过程中难以有效的提高产品纯度，单个杂质很难达到01以下；三是以上多晶型物基本没有提及质量、稳定性等问题，而。
8、对于药物的多晶型而言，不同的多晶型物可以具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的稳定性和生物利用度。说明书CN104130251A2/15页5发明内容0007本发明提供了一种稳定性好、溶解度优、制备过程易于工业化，质量重现性良好、能很好的控制产品纯度的达沙替尼多晶型物、和四种多晶型物。0008本发明中所涉及X射线粉末衍射均采用瑞士产XTRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40KV，管电流40MA，扫描速度1000/MIN，扫描范围3004500。00091达沙替尼多晶型物将本发明中提供的达沙替尼多晶型物进行X射线粉末衍射法进行测试，得到的X射线粉末衍射数。
9、据的2在5902、12002、14802、18202、21302、22802、24102和24602有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2在14802的特征衍射峰。0010其X射线衍射图见图1，光谱特征如下表1达沙替尼多晶型物的X衍射数据序号2D值计数相对强度半高宽积分强度158801501837256302404758721196073943800640480970833148205973584910002808716941816048811319220240168535213204164377064028056187622760390415742604003350272412036。
10、873166540240404368246403610424172032072224同时，本发明提供了一种达沙替尼多晶型物的制备方法，具体包括如下步骤（1）将达沙替尼粗品加入二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇的混合溶液中，其中达沙替尼在二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇混合溶液中的浓度为00501克/毫升，DMF与异丙醇的体积比为1113；或者将达沙替尼粗品加入二甲基亚砜（DMSO）和异丙醇的混合溶液中，其中达沙替尼在二甲基亚砜（DMSO）和异丙醇的混合溶液中的浓度为0050083克/毫升，DMSO与异丙醇的体积比为1213；（2）在搅拌下加热使其溶解，加热温度为7080；（3）缓慢降温至5060搅拌。
11、12小时，2030搅拌12小时，再降温至510搅拌23小时养晶；（4）过滤，滤饼用异丙醇洗，50下减压干燥即得。00112达沙替尼多晶型物将本发明中提供的结晶达沙替尼的型多晶型物进行X射线粉末衍射法进行测试，得到的X射线粉末衍射数据的2在5402、10802、12102、14802、16402、19102、21302、22002、24002、24302、24702、25402、26302和27002有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2在14802的特征衍射峰，其中相对强度最大在5400和16360的特征衍射峰。0012其X射线衍射图见图2，光谱特征如下表2达沙替尼多晶型物的X衍射数据。
12、序号2D值计数相对强度半高宽积分强度15400163526901970240881482107608215154921020016486说明书CN104130251A3/15页63120607333289841044067873414800598110801504402529651636054147050990560210117619100464391412032015559721320416418022502802685982202040331955270240249689239403714179925036034478102426036662959410400629881124740359。
13、61422202200166471122536035095172730280770791326280338812341703202102514270403295109415064037281同时，在本发明的实施中，提供了一种达沙替尼多晶型物的制备方法，具体包括如下步骤（1）将达沙替尼粗品加入二甲基甲酰胺（DMF）中，其中达沙替尼在二甲基甲酰胺（DMF）中的浓度为016702克/毫升，加热温度为7080；（2）控温7080滴加乙腈，析出固体，其中DMF与乙腈的体积比为1314；（3）缓慢冷至室温，过滤，滤饼用乙腈洗，50下减压干燥即得。00133达沙替尼多晶型物将本发明中提供的达沙替尼多晶型物进。
14、行X射线粉末衍射法进行测试，得到的X射线粉末衍射数据的2在6802、12302、13102、13702、16702、21102、21802、24302、25002和27702有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2在6802的特征衍射峰。0014其X射线衍射图见图3，光谱特征如下表3达沙替尼多晶型物的X衍射数据序号2D值计数相对强度半高宽积分强度168001298868319902801017922123207178277340020472273130806763480770028071633413680646837255404007931151666053172759400280411。
15、236210604215122217080052023721760408116752404003565582434036542239320560667369249203570169324184016575310277203216118517044027745同时，本发明提供了一种达沙替尼多晶型物的制备方法，具体包括如下步骤（1）将达沙替尼粗品于二氧六环中加热至8090搅拌23小时，其中达沙替尼在二氧六环中的浓度为006701克/毫升；（2）缓慢冷至室温，过滤，50下减压干燥即得。00154达沙替尼的型多晶型物将本发明中提供的结晶达沙替尼的型多晶型物进行X射线粉末衍射法进行测试，得到的X射线粉末。
16、衍射数据的2在5802、11702、12202、14702、17602、21402、21802、22702、24602和25002有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大在5802的特征衍射峰。说明书CN104130251A4/15页70016本发明所述的一种达沙替尼多晶型物，它显示的特征X射线粉末衍射图具有以2表示的以下位置的一个或多个特征峰。0017其X射线衍射图见图4，光谱特征如下表4达沙替尼多晶型物的X衍射数据序号2D值计数相对强度半高宽积分强度15820151731295410001601103162116807570244118024031187312180726137032802。
17、8055179414700602191837002009774851756050462052150280305766213604156192914028028743721840406619351412401277118226803917235728032040136924580361931332404808002910250403553380729048097264同时，本发明提供了达沙替尼多晶型物的制备方法，具体包括如下步骤（1）将达沙替尼粗品加入一定量的甲醇中，其中达沙替尼在甲醇中的浓度为0033005克/毫升；（2）搅拌下加热至回流，使其溶解；（3）缓慢冷至室温析晶；（4）过滤，50下减。
18、压干燥即得。0018为了进一步验证本发明所提供的达沙替尼多晶型物的溶解性、稳定性等特性，本发明对其分别进行了溶解性及稳定性实验，并利用高效液相法对其结果进行了测定。0019本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录VD）测定。0020色谱柱INERTSILODS（15046MM，5UM）；流动相A0040MOL/L磷酸二氢钾溶液（加02三乙胺，用磷酸调节PH至70），B甲醇；梯度条件流速10ML/MIN；柱温30；进样量20L；检测波长300NM。0021达沙替尼与相邻杂质峰的分离度符合要求。说明书CN104130251A5/15页80022测定法取样品。
19、，加流动相溶解并制成1ML中含03MG的溶液，量取20L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的6倍。0023达沙替尼多晶型物的特性一、溶解性达沙替尼多晶型物溶解度实验分别用水、甲醇、乙醇、01MOL/L盐酸和01MOL/L氢氧化钠做溶剂，测定其溶解度，结果见表5。0024表5达沙替尼多晶型物溶解性试验二、稳定性1、光照试验将达沙替尼多晶型物均匀分摊至敞口培养皿中，厚度5MM，调节距离，使光照强度为4500500LX，分别5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表6。0025表6达沙替尼多晶型物光照试验注温度变化2226，相对湿度变化56622、高温试验将沙替尼多晶型物放置。
20、于密封洁净玻璃瓶中，置于60恒温干燥箱中，分别与5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表7。0026表7达沙替尼多晶型物高温试验说明书CN104130251A6/15页93、高湿试验将沙替尼多晶型物均匀摊至敞口培养皿中，厚度5MM，置于室温（25左右），相对湿度为755的恒温培养箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表8。0027表8达沙替尼多晶型物高湿试验4、加速试验将沙替尼多晶型物用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于402，相对湿度为755的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1,2,3,6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表9。0028表9达沙替尼。
21、多晶型物加速试验实验结果表明，本发明得到的沙替尼多晶型物在光照条件下外观略有变化，有关物质无明显变化。在高温（60）、高湿实验中外观和有关物质均无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定,可以使用其制备片剂、胶囊等制剂，用于治疗由BCRABL激酶突变引起的白血病。说明书CN104130251A7/15页100029达沙替尼多晶型物的特性一、溶解性达沙替尼多晶型物溶解度实验分别用水、甲醇、乙醇、01MOL/L盐酸和01MOL/L氢氧化钠做溶剂，测定其溶解度，结果见表10。0030表10达沙替尼多晶型物溶解性试验二、稳定性1、光照试验将达沙替尼多晶型物均匀分摊至敞口培养皿中，厚度5MM，调节距。
22、离，使光照强度为4500500LX，分别5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表11。0031表11达沙替尼多晶型物光照试验注温度变化2226，相对湿度变化56622、高温试验将沙替尼多晶型物放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60恒温干燥箱中，分别与5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表12。0032表12达沙替尼多晶型物高温试验说明书CN104130251A108/15页113、高湿试验将沙替尼多晶型物均匀摊至敞口培养皿中，厚度5MM，置于室温（25左右），相对湿度为755的恒温培养箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表13。0033表13达沙替。
23、尼多晶型物高湿试验4、加速试验将沙替尼多晶型物用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于402，相对湿度为755的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1,2,3,6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表14。0034表14达沙替尼多晶型物加速试验实验结果表明，本发明得到的沙替尼多晶型物在光照条件下外观会略有变化，有关物质无明显变化。在高温（60）、高湿实验中外观和有关物质均无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定。可以使用其制备片剂、胶囊等制剂，用于治疗由BCRABL激酶突变引起的白血病。说明书CN104130251A119/15页120035达沙替尼多晶型物的特性一、溶解性达沙替尼多晶型物。
24、溶解度实验分别用水、甲醇、乙醇、01MOL/L盐酸和01MOL/L氢氧化钠做溶剂，测定其溶解度，结果见表15。0036表15达沙替尼多晶型物溶解性试验二、稳定性1、光照试验将达沙替尼多晶型物均匀分摊至敞口培养皿中，厚度5MM，调节距离，使光照强度为4500500LX，分别5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表16。0037表16达沙替尼多晶型物光照试验注温度变化2226，相对湿度变化56622、高温试验将沙替尼多晶型物放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60恒温干燥箱中，分别与5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表17。0038表17达沙替尼多晶型物高温试验说明书CN104。
25、130251A1210/15页133、高湿试验将沙替尼多晶型物均匀摊至敞口培养皿中，厚度5MM，置于室温（25左右），相对湿度为755的恒温培养箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表18。0039表18达沙替尼多晶型物高湿试验4、加速试验将沙替尼多晶型物用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于402，相对湿度为755的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1,2,3,6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表19。0040表19达沙替尼多晶型物加速试验实验结果表明，本发明得到的沙替尼多晶型物在光照条件下外观会略有变化，有关物质无明显变化。在高温（60）、高湿实验中外观和有关。
26、物质均无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定。可以使用其制备片剂、胶囊等制剂，用于治疗由BCRABL激酶突变引起的白血病。说明书CN104130251A1311/15页140041达沙替尼多晶型物的特性一、溶解性达沙替尼多晶型物溶解度实验分别用水、甲醇、乙醇、01MOL/L盐酸和01MOL/L氢氧化钠做溶剂，测定其溶解度，结果见表20。0042表20达沙替尼多晶型物溶解性试验二、稳定性1、光照试验将达沙替尼多晶型物均匀分摊至敞口培养皿中，厚度5MM，调节距离，使光照强度为4500500LX，分别5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表21。0043表21达沙替尼多晶型物光照。
27、试验注温度变化2226，相对湿度变化56622、高温试验将沙替尼多晶型物放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60恒温干燥箱中，分别与5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表22。0044表22达沙替尼多晶型物高温试验说明书CN104130251A1412/15页153、高湿试验将沙替尼多晶型物均匀摊至敞口培养皿中，厚度5MM，置于室温（25左右），相对湿度为755的恒温培养箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表23。0045表23达沙替尼多晶型物高湿试验4、加速试验将沙替尼多晶型物用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于402，相对湿度为755的恒温培养箱中，放置6个月，。
28、分别于第1,2,3,6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表24。0046表24达沙替尼多晶型物加速试验实验结果表明，本发明得到的沙替尼多晶型物在光照条件下外观会略有变化，有关物质无明显变化。在高温（60）、高湿实验中外观和有关物质均无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定。可以使用其制备片剂、胶囊等制剂，用于治疗由BCRABL激酶突变引起的白血病。说明书CN104130251A1513/15页160047综上所述，本发明提供的这种达沙替尼多晶型物，均具有良好的溶解性和稳定性，适合长期存放，非常适合于作为原药制备临床用于治疗由BCRABL激酶突变引起的白血病的药物。0048同时，。
29、由于本发明中的达沙替尼多晶型物制备工艺所需溶剂量较少，以粗品为原料所得的多晶型物纯度较好，收率稳定，所以易于工业化生产。0049所以说本发明所公开的达沙替尼多晶型物不仅具有良好的溶解性和稳定性，而且制备过程易于工业化，质量重现性良好、产品纯度易于控制，可以很好的解决目前现有技术中的不足和问题，具有显著的有益效果。附图说明0050图1是本发明达沙替尼多晶型物的X射线粉末衍射图；图2是本发明达沙替尼多晶型物的X射线粉末衍射图；图3是本发明达沙替尼多晶型物的X射线粉末衍射图；图4是本发明达沙替尼多晶型物的X射线粉末衍射图。具体实施方式0051实施例1达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品10G置于反应。
30、瓶中，加入60MLDMF和120ML异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至7080溶解，缓慢冷却至5060搅拌1小时，再于2030析晶1小时，最后降温至510使固体充分析出并养晶2小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50减压（009MPA）干燥得81G白色固体，收率81。有关物质纯度9995。0052实施例2达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品10G置于反应瓶中，加入50MLDMSO和150ML异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至7080溶解，缓慢冷却至5060搅拌1小时，再于2030析晶1小时，最后降温至510使固体充分析出并养晶3小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50减压（009MPA）干。
31、燥得83G白色固体，收率83。有关物质纯度9994。0053实施例3达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品1G置于反应瓶中，加入5MLDMF和5ML异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至7080溶解，缓慢冷却至5060搅拌1小时，再于2030析晶1小时，最后降温至510使固体充分析出并养晶2小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50减压（009MPA）干燥得084G白色固体，收率84。有关物质纯度9993。0054实施例4达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品1G置于反应瓶中，加入5MLDMF和10ML异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至7080溶解，缓慢冷却至5060搅拌1小时，再于2030析晶1小时，最。
32、后降温至510使固体充分析出并养晶2小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50减压（009MPA）干燥得08G白色固体，收率80。有关物质纯度9992。0055实施例5达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品10G置于反应瓶中，加入50MLDMF和150ML异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至7080溶解，缓慢冷却至5060搅拌1小时，再于2030析晶1小时，说明书CN104130251A1614/15页17最后降温至510使固体充分析出并养晶2小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50减压（009MPA）干燥得82G白色固体，收率82。有关物质纯度9994。0056实施例6达沙替尼多晶型物的制。
33、备取达沙替尼粗品10G置于反应瓶中，加入40MLDMSO和80ML异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至7080溶解，缓慢冷却至5060搅拌1小时，再于2030析晶1小时，最后降温至510使固体充分析出并养晶3小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50减压（009MPA）干燥得80G白色固体，收率80。有关物质纯度9990。0057实施例7达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品2G置于反应瓶中，加入8MLDMSO和20ML异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至7080溶解，缓慢冷却至5060搅拌1小时，再于2030析晶1小时，最后降温至510使固体充分析出并养晶3小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于5。
34、0减压（009MPA）干燥得15G白色固体，收率75。有关物质纯度9992。0058实施例8达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品1G置于反应瓶中，加入598MLDMF搅拌下升温至7080溶解，控温7080滴加18ML乙腈，加毕，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗。固体于50减压（009MPA）干燥得085G白色固体，收率85。有关物质纯度9994。0059实施例9达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品10G置于反应瓶中，加入50MLDMF搅拌下升温至7080溶解，控温7080滴加200ML乙腈，加毕，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗。固体于50减压（009MPA）干燥得83G白色固体，收率83。
35、。有关物质纯度9991。0060实施例10达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品18G置于反应瓶中，加入10MLDMF搅拌下升温至7080溶解，控温7080滴加35ML乙腈，加毕，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗。固体于50减压（009MPA）干燥得14G白色固体，收率778。有关物质纯度9990。0061实施例11达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品10G置于反应瓶中，加入149ML二氧六环加热至8090搅拌3小时，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用二氧六环洗涤。固体于50减压（009MPA）干燥得86G白色固体，收率86。有关物质纯度999。0062实施例12达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品。
36、10G置于反应瓶中，加入100ML二氧六环加热至8090搅拌2小时，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用二氧六环洗涤。固体于50减压（009MPA）干燥得87G白色固体，收率87。有关物质纯度9986。0063实施例13达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品1G置于反应瓶中，加入30ML甲醇加热至回流，使固体全溶，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤。固体于50减压（009MPA）干燥得078G白色固体，收率78。有关物质纯度9993。0064实施例14达沙替尼多晶型物的制备取达沙替尼粗品8G置于反应瓶中，加入160ML甲醇加热至回流，使固体全溶，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤。固体于50减压（009MPA）干燥得65G白色固体，收率说明书CN104130251A1715/15页18813。有关物质纯度9992。说明书CN104130251A181/4页19图1说明书附图CN104130251A192/4页20图2说明书附图CN104130251A203/4页21图3说明书附图CN104130251A214/4页22图4说明书附图CN104130251A22。