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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611109225.6 (22)申请日 2016.12.06 (71)申请人 乐普药业股份有限公司 地址 466200 河南省周口市项城市平安大 道东段216号 (72)发明人 李春丽 孙冬梅 王庆鹏 魏巧 郜慧芳 (74)专利代理机构 郑州联科专利事务所(普通 合伙) 41104 代理人 时立新 (51)Int.Cl. A61K 9/58(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61P 31/10(2006.0。
2、1) (54)发明名称 一种伊曲康唑微丸及其制剂的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种伊曲康唑胶囊， 由以下重 量份的原料组成： 丸芯30-40重量份， 伊曲康唑 10-20重量份、 辅料30-60重量份、 溶剂100-200重 量份； 所述丸芯为微晶纤维素微丸或者淀粉微 丸； 所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇12000 的混合物； 所述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶 液； 还公开了上述伊曲康唑胶囊的制备方法， 先 称取各原料药， 然后制备伊曲康唑含药溶液并用 伊曲康唑含药溶液对丸芯进行喷液包衣， 干燥后 再灌装硬胶囊壳中， 即得。 本发明既能满足制剂 开发中粘合剂的需求， 也能避免微丸。
3、之间因静电 而出现粘连的情况， 能实现脂溶性主药伊曲康唑 的快速溶出， 进而保证药物制剂具有合格的溶出 度和良好的生物利用度。 权利要求书1页 说明书5页 CN 106539780 A 2017.03.29 CN 106539780 A 1.一种伊曲康唑微丸， 其特征在于， 由以下重量份的原料组成： 丸芯30-40份， 伊曲康唑 10-20份、 辅料30-60份、 溶剂100-200份； 所述丸芯为微晶纤维素微丸或者淀粉微丸； 所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇 12000的混合物， 聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为815： 1； 所述溶剂为二氯甲烷 和乙醇的混合溶液， 二氯甲。
4、烷与乙醇的体积比13： 1。 2.根据权利要求1所述的伊曲康唑微丸， 其特征在于： 所述丸芯的粒径为0.60-0.85mm。 3.根据权利要求1所述的伊曲康唑微丸， 其特征在于： 所述辅料由聚乙二醇4000与聚乙 二醇12000按照重量比10： 1混匀而得。 4.根据权利要求1所述的伊曲康唑微丸， 其特征在于： 所述溶剂由二氯甲烷与乙醇按照 体积比2： 1混匀而得。 5.根据权利要求1所述的伊曲康唑微丸， 其特征在于： 所述伊曲康唑微丸的粒径为18- 24目。 6.一种伊曲康唑胶囊， 由权利要求1至5任一所述伊曲康唑微丸灌装制得。 7.一种权利要求6所述伊曲康唑胶囊的制备方法， 其特征在于， 。
5、包括以下步骤： （1） 按重量份数称取各原料药； （2） 将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中， 得到伊曲康唑含药溶液； 用伊曲康唑含药溶液对丸 芯进行喷液包衣， 干燥后， 得到含药微丸； （3） 将步骤 （2） 所得含药微丸灌装硬胶囊壳中， 即得。 8.如权利要求7所述的伊曲康唑胶囊的制备方法， 其特征在于： 步骤 （2） 所述喷液包衣 及干燥均在流化床中完成， 喷液包衣阶段的进风温度35-40、 出风温度30-35， 干燥阶段 的进风温度40-45、 出风温度30-35。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106539780 A 2 一种伊曲康唑微丸及其制剂的制备方法 技术领域 0001 本。
6、发明属于药物制剂技术领域， 具体涉及一种伊曲康唑微丸及其制剂的制备方 法。 背景技术 0002 在伊曲康唑是一种广谱抗真菌药物， 为三氮唑衍生物， 抑制细胞膜色素P450氧化 酶介导的麦角甾醇的合成而发生作用。 伊曲康唑对皮肤癣菌 （毛癣菌属、 小孢子菌属、 絮状 表皮癣菌） 、 酵母菌 新生隐球菌、 糠秕孢子菌属、 念珠菌属 （包括白色念珠菌、 光滑念珠菌和 克柔念珠菌） 、 曲霉菌属、 组织胞浆菌属、 巴西副球孢子菌、 申克孢子丝菌、 着色真菌属、 枝 孢霉属、 皮炎芽生菌以及各种其它的酵母菌和真菌感染有效。 0003 伊曲康唑化学名为： 4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基甲。
7、氧基苯基哌嗪- 1-基苯基-2-(1RS)-1-甲基丙基-1,2,4-三唑-3-酮， 化学结构式： 伊曲康唑在水中几乎不溶， 极微溶于醇类， 易溶于二氯甲烷。 pKa为3.7， pH8.1时正辛 醇/水中分配系数logP为5.66， 即伊曲康唑属于BCS II类， 即低溶解性、 高渗透性药物， 因此 伊曲康唑口服制剂在开发的过程中， 只有解决其溶解度和溶出度问题， 才能保证药物制剂 的生物利用度。 0004 关于伊曲康唑制剂的研发过程中， 解决其溶解度和溶出度问题， 在现有技术中有 很多文献报道。 0005 专利文献CN1660841A公开了伊曲康唑盐酸盐口服固体组合物和制备方法： 将伊曲 康。
8、唑制成盐酸盐， 与足够量的环糊精混合后， 能有效改善药物的溶出度。 但是， 上述方法中 伊曲康唑盐酸盐收率低， 环糊精饱和效率低， 在经济和效率方便存在不足。 0006 专利文献CN102068416A公开了一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法， 所述口服固体制剂包含伊曲康唑、 纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物， 还包括填充剂、 崩解 剂、 润滑剂和助留剂。 其中， 所述纤维素为羟丙纤维素和/或羟甲基纤维素； 所述丙烯酸树脂 类聚丙烯酸树脂、 、 中的一种或几种。 然而上述口服估计制剂只适用于伊曲康唑片剂 的制备， 制备过程添加大量的赋形剂造成药物单位时间的溶出量变小。 而伊曲康唑为弱碱 。
9、性药物， 在胃中短时间内实现快速保证生物利用度方面溶出存在不足。 专利文献 CN103622918A公开了一种伊曲康唑微丸及其制备方法与制剂： 所述伊曲康唑微丸， 通过在 微丸丸芯表面处依次包覆伊曲康唑含药层及隔离保护层制得； 所述伊曲康唑含药层由伊曲 康唑、 固体分散体、 粘合剂、 抗黏剂、 有机溶剂制得； 所述隔离层由润滑剂、 分散溶剂制成； 所 述固体分散体为聚丙烯酸树脂和/或泊洛沙姆188； 所述抗黏剂为滑石粉； 所述粘合剂为 说 明 书 1/5 页 3 CN 106539780 A 3 羟丙甲纤维素； 所述有机溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合物； 所述润滑剂为聚乙二醇； 所述分 散溶剂为乙。
10、醇。 尽管所述发明溶出度合格， 实现了较高的生物利用度， 但是还存在工艺较为 复杂的不足。 发明内容 0007 基于现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种溶出度高、 处方组成简单、 工艺 可操作性强的伊曲康唑微丸及其制剂的制备方法。 0008 为了实现上述目的， 本发明采用的技术方案为： 一种伊曲康唑微丸， 由以下重量份的原料组成： 丸芯30-40份， 伊曲康唑10-20份、 辅料 30-60份、 溶剂100-200份； 所述丸芯为微晶纤维素微丸或者淀粉微丸； 所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇 12000的混合物， 聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为815： 1； 所述溶剂。
11、为二氯甲烷 和乙醇的混合溶液， 二氯甲烷与乙醇的体积比13： 1。 0009 优选地， 所述丸芯的粒径为0.60-0.85mm。 0010 优选地， 所述辅料由聚乙二醇4000与聚乙二醇12000按照重量比10： 1混匀而得。 0011 优选地， 所述溶剂由二氯甲烷与乙醇按照体积比2： 1混匀而得。 0012 优选地， 所述伊曲康唑微丸的粒径为18-24目。 0013 一种伊曲康唑胶囊， 由上述伊曲康唑微丸灌装制得。 0014 上述伊曲康唑胶囊的制备方法， 包括以下步骤： （1） 按重量份数称取各原料药； （2） 将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中， 得到伊曲康唑含药溶液； 用伊曲康唑含药溶液对丸 芯。
12、进行喷液包衣， 干燥后， 得到含药微丸； （3） 将步骤 （2） 所得含药微丸灌装硬胶囊壳中， 即得。 0015 优选地， 步骤 （2） 所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成， 喷液包衣阶段的进风温 度35-40、 出风温度30-35， 干燥阶段的进风温度40-45、 出风温度30-35。 0016 所述微晶纤维素微丸、 淀粉微丸、 聚乙二醇4000及聚乙二醇12000均为普通市售产 品。 0017 本发明所述伊曲康唑胶囊的辅料采用聚乙二醇4000和聚乙二醇12000以特定比例 混合， 具有惊人的效果： 既能满足制剂开发中粘合剂的需求， 也能避免微丸之间因静电而出 现粘连的情况， 更特别的是， 。
13、聚乙二醇具有良好的亲水性， 能实现脂溶性主药伊曲康唑的快 速溶出， 进而保证药物制剂具有合格的溶出度和良好的生物利用度。 本发明制得的伊曲康 唑制剂， 糖尿病患者以及乳糖不耐受患者可以正常服用。 具体实施方式 0018 为了使本发明的技术目的、 技术方案和有益效果更加清楚， 下面结合具体实施例 对本发明的技术方案作出进一步的说明， 但所述实施例旨在解释本发明， 而不能理解为对 本发明的限制， 实施例中未注明具体技术或条件者， 按照本领域内的文献所描述的技术或 条件或者按照产品说明书进行。 0019 实施例1 说 明 书 2/5 页 4 CN 106539780 A 4 一种伊曲康唑微丸， 由以。
14、下重量份的原料组成： 丸芯30份， 伊曲康唑10份、 辅料30份、 溶 剂100份； 所述丸芯为微晶纤维素微丸， 丸芯的粒径为0.60mm； 所述辅料为聚乙二醇4000和 聚乙二醇12000的混合物， 聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为8： 1； 所述溶剂为二氯 甲烷和乙醇的混合溶液， 二氯甲烷与乙醇的体积比3： 1。 0020 一种伊曲康唑胶囊， 由上述伊曲康唑微丸灌装制得。 0021 上述伊曲康唑胶囊的制备方法， 包括以下步骤： （1） 按重量份数称取各原料药； （2） 将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中， 得到伊曲康唑含药溶液； 用伊曲康唑含药溶液对丸 芯进行喷液包衣， 干燥后， 得。
15、到含药微丸； （3） 将步骤 （2） 所得含药微丸灌装硬胶囊壳中， 即得。 0022 步骤 （2） 所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成， 喷液包衣阶段的进风温度35、 出风温度30， 干燥阶段的进风温度40、 出风温度30。 0023 实施例2 一种伊曲康唑微丸， 由以下重量份的原料组成： 丸芯30份， 伊曲康唑10份、 辅料30份、 溶 剂100份； 所述丸芯为淀粉微丸， 丸芯的粒径为0.60mm； 所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二 醇12000的混合物， 聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为10： 1； 所述溶剂为二氯甲烷 和乙醇的混合溶液， 二氯甲烷与乙醇的体积比3： 1。 。
16、0024 一种伊曲康唑胶囊， 由上述伊曲康唑微丸灌装制得。 0025 上述伊曲康唑胶囊的制备方法， 包括以下步骤： （1） 按重量份数称取各原料药； （2） 将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中， 得到伊曲康唑含药溶液； 用伊曲康唑含药溶液对丸 芯进行喷液包衣， 干燥后， 得到含药微丸； （3） 将步骤 （2） 所得含药微丸灌装硬胶囊壳中， 即得。 0026 步骤 （2） 所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成， 喷液包衣阶段的进风温度35、 出风温度30， 干燥阶段的进风温度40、 出风温度30。 0027 实施例3 一种伊曲康唑微丸， 由以下重量份的原料组成： 丸芯35份， 伊曲康唑20份、 辅料60份。
17、、 溶 剂150份； 所述丸芯为微晶纤维素微丸， 丸芯的粒径为0.71mm； 所述辅料为聚乙二醇4000和 聚乙二醇12000的混合物， 聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为10： 1； 所述溶剂为二 氯甲烷和乙醇的混合溶液， 二氯甲烷与乙醇的体积比2： 1。 0028 一种伊曲康唑胶囊， 由上述伊曲康唑微丸灌装制得。 0029 上述伊曲康唑胶囊的制备方法， 包括以下步骤： （1） 按重量份数称取各原料药； （2） 将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中， 得到伊曲康唑含药溶液； 用伊曲康唑含药溶液对丸 芯进行喷液包衣， 干燥后， 得到含药微丸； （3） 将步骤 （2） 所得含药微丸灌装硬胶囊壳。
18、中， 即得。 0030 步骤 （2） 所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成， 喷液包衣阶段的进风温度40、 出风温度35， 干燥阶段的进风温度45、 出风温度35。 0031 实施例4 说 明 书 3/5 页 5 CN 106539780 A 5 一种伊曲康唑微丸， 由以下重量份的原料组成： 丸芯40份， 伊曲康唑20份、 辅料60份、 溶 剂200份； 所述丸芯为微晶纤维素微丸， 丸芯的粒径为0.71mm； 所述辅料为聚乙二醇4000和 聚乙二醇12000的混合物， 聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为10： 1； 所述溶剂为二 氯甲烷和乙醇的混合溶液， 二氯甲烷与乙醇的体积比2： 。
19、1。 0032 一种伊曲康唑胶囊， 由上述伊曲康唑微丸灌装制得。 0033 上述伊曲康唑胶囊的制备方法， 包括以下步骤： （1） 按重量份数称取各原料药； （2） 将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中， 得到伊曲康唑含药溶液； 用伊曲康唑含药溶液对丸 芯进行喷液包衣， 干燥后， 得到含药微丸； （3） 将步骤 （2） 所得含药微丸灌装硬胶囊壳中， 即得。 0034 步骤 （2） 所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成， 喷液包衣阶段的进风温度38、 出风温度32， 干燥阶段的进风温度45、 出风温度35。 0035 实施例5 一种伊曲康唑微丸， 由以下重量份的原料组成： 丸芯35份， 伊曲康唑15份、 辅料。
20、45份、 溶 剂150份； 所述丸芯为淀粉微丸， 丸芯的粒径为0.85mm； 所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二 醇12000的混合物， 聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为15： 1； 所述溶剂为二氯甲烷 和乙醇的混合溶液， 二氯甲烷与乙醇的体积比1： 1。 0036 一种伊曲康唑胶囊， 由上述伊曲康唑微丸灌装制得。 0037 上述伊曲康唑胶囊的制备方法， 包括以下步骤： （1） 按重量份数称取各原料药； （2） 将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中， 得到伊曲康唑含药溶液； 用伊曲康唑含药溶液对丸 芯进行喷液包衣， 干燥后， 得到含药微丸； （3） 将步骤 （2） 所得含药微丸灌装硬胶囊壳。
21、中， 即得。 0038 步骤 （2） 所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成， 喷液包衣阶段的进风温度38、 出风温度32， 干燥阶段的进风温度45、 出风温度35。 0039 实施例1至5制得的伊曲康唑微丸的粒径为18-24目。 0040 比较例1 将实施例4中辅料换为仅用聚乙二醇4000， 其他保持不变， 具体如下： 一种伊曲康唑微丸， 由以下重量份的原料组成： 丸芯40份， 伊曲康唑20份、 辅料60份、 溶 剂200份； 所述丸芯为微晶纤维素微丸， 丸芯的粒径为0.71mm； 所述辅料为聚乙二醇4000； 所 述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液， 二氯甲烷与乙醇的体积比2： 1。 0041 。
22、一种伊曲康唑胶囊， 由上述伊曲康唑微丸灌装制得。 0042 上述伊曲康唑胶囊的制备方法， 包括以下步骤： （1） 按重量份数称取各原料药； （2） 将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中， 得到伊曲康唑含药溶液； 用伊曲康唑含药溶液对丸 芯进行喷液包衣， 干燥后， 得到含药微丸； （3） 将步骤 （2） 所得含药微丸灌装硬胶囊壳中， 即得。 0043 优选地， 步骤 （2） 所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成， 喷液包衣阶段的进风温 度38、 出风温度32， 干燥阶段的进风温度45、 出风温度35。 说 明 书 4/5 页 6 CN 106539780 A 6 0044 比较例2 将实施例4中辅料换为仅用。
23、聚乙二醇12000， 其他保持不变， 具体如下： 一种伊曲康唑微丸， 由以下重量份的原料组成： 丸芯40份， 伊曲康唑20份、 辅料60份、 溶 剂200份； 所述丸芯为微晶纤维素微丸， 丸芯的粒径为0.71mm； 所述辅料为聚乙二醇12000； 所述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液， 二氯甲烷与乙醇的体积比2： 1。 0045 一种伊曲康唑胶囊， 由上述伊曲康唑微丸灌装制得。 0046 上述伊曲康唑胶囊的制备方法， 包括以下步骤： （1） 按重量份数称取各原料药； （2） 将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中， 得到伊曲康唑含药溶液； 用伊曲康唑含药溶液对丸 芯进行喷液包衣， 干燥后， 得到含药微丸； 。
24、（3） 将步骤 （2） 所得含药微丸灌装硬胶囊壳中， 即得。 0047 优选地， 步骤 （2） 所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成， 喷液包衣阶段的进风温 度38、 出风温度32， 干燥阶段的进风温度45、 出风温度35。 0048 试验结果： 溶出度 按照2015版 中国药典 ， 伊曲康唑胶囊项下溶出度测定： 以盐酸溶液 （91000） 1000ml 为溶出介质， 转速为每分钟75转， 依法操作， 经45分钟时， 取溶液适量， 滤过， 精密量取续滤 液5ml， 置25ml量瓶中， 用甲醇-溶出介质 （5： 95） 稀释至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液； 另取伊 曲康唑对照品约20mg， 精密。
25、称定， 置200ml量瓶中， 加甲醇40ml， 置40水浴中加热振摇使溶 解， 放冷， 用溶出介质稀释至刻度， 摇匀， 精密量取5ml， 置25ml量瓶中， 用溶出介质稀释至刻 度， 摇匀， 作为对照品溶液。 取供试品溶液和对照品溶液， 照紫外-可见分光光度法， 在255nm 的波长处分别测定吸光度， 计算每粒的溶出量。 限度为标示量的80%， 试验结果如表1所示。 0049 表1 溶出度测试结果 由表1可见， 实施例1至5制得的伊曲康唑胶囊， 处方组成及工艺比现有技术简单， 而且 产品可实现迅速溶出， 溶出度80%以上， 符合 中国药典 的要求。 说 明 书 5/5 页 7 CN 106539780 A 7 。