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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510400269.3 (22)申请日 2015.07.09 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104983675 A (43)申请公布日 2015.10.21 (73)专利权人 西安艾尔菲生物科技有限公司 地址 710119 陕西省西安市长安区郭杜街 道办甫张村枫丹白露苑小区F29幢号 房 (72)发明人 胡春梅 刘艳 王静 李荣 (74)专利代理机构 西安弘理专利事务所 61214 代理人 罗笛 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01)。
2、 A61K 9/127(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61P 17/10(2006.01) (56)对比文件 CN 102552147 A,2012.07.11, 李志等. “全反式维A酸醇质体的处方优化及 评价” . 中国新药杂志 .2010,第19卷(第13期), 第1153-1156页. 刘礼斌等. “维A酸凝胶的研制” . 安徽医 药 .1998,第2卷(第2期),第20-21页. 安珂瑶等. “醇质体的研究进展” . 中国药 房 .2011,第22卷(第5期),第463-465页. 审查员 王斯婷 (54)发明名称 一种维A酸醇质体凝胶剂及其制备方法 (。
3、57)摘要 本发明公开了一种维A酸醇质体凝胶剂， 凝 胶剂中维A酸醇质体的粒径为130200nm， 维A酸 醇质体的包封率大于90。 本发明还公开了该凝 胶剂的制备方法， 具体步骤为： 制备粗制维A酸醇 质体混悬液， 对其进行超声处理， 用0.22m的滤 膜过滤， 得维A酸醇质体； 制备凝胶体； 将醇质体 与凝胶体混合， 研制后， 即得维A酸醇质体凝胶 剂。 本发明采用醇质体包裹维A酸与脂质体包裹 维A酸相比， 有更好的稳定性和透皮吸收性， 制备 的维A酸醇质体凝胶剂为外用经皮给药制剂， 在 降低对皮肤的刺激性的同时能增强经皮渗透效 果， 凝胶剂中含有一定组成的促渗透剂， 进一步 加强了维A酸。
4、醇质体凝胶剂的经皮渗透效果。 权利要求书2页 说明书9页 附图2页 CN 104983675 B 2018.08.28 CN 104983675 B 1.一种维A酸醇质体凝胶剂， 其特征在于， 按质量百分比由以下组分组成： 维A酸0.02 0.06、 卵磷脂0.402.80、 维生素E 0.080.28、 吐温-80 0.080.56、 乙醇溶液29.6066.10、 胶凝剂1.101.50、 去离子水23.0060.00、 保湿剂 2.003.00、 促渗透剂0.300.85、 防腐剂0.060.30， 以上组分质量百分比 之和为100； 所述保湿剂为透明质酸、 透明质酸钠、 丙三醇、 山梨。
5、醇、 聚乙二醇和氨基酸中的一种或 混合物； 所述胶凝剂为聚丙烯酸树脂、 羟乙基纤维素、 甲基纤维素、 泊洛沙姆和羧甲基纤维 素钠中的一种或混合物； 所述促渗透剂为油酸、 桉油和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或混合物； 所述防腐剂为山梨酸、 山梨酸钾、 尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯、 苯扎溴铵、 咪唑烷 基脲和苯氧基乙醇中的一种或混合物。 2.根据权利要求1所述的一种维A酸醇质体凝胶剂， 其特征在于， 所述乙醇溶液的浓度 为1040， 由无水乙醇与pH7的磷酸盐缓冲液的混合， 或无水乙醇与蒸馏水的混合， 或 无水乙醇与去离子水的混合。 3.根据权利要求1所述的一种维A酸醇质体凝胶剂， 其特征在。
6、于， 所述凝胶剂中维A酸醇 质体的粒径为130200nm， 维A酸醇质体的包封率大于90。 4.一种维A酸醇质体凝胶剂的制备方法， 其特征在于， 具体步骤为： 步骤1， 分别称取维A酸0.020.06、 卵磷脂0.402.80、 维生素E 0.08 0.28、 吐温-80 0.080.56、 乙醇溶液29.6066.10、 胶凝剂1.101.50、 去离子水23.0060.00、 保湿剂2.003.00、 促渗透剂0.300.85、 防腐剂 0.060.30， 以上组分质量百分比之和为100； 步骤2， 取步骤1称取的卵磷脂、 维生素E和维A酸溶解于无水乙醇中， 在避光环境中， 30 40的水。
7、浴条件下， 以8001000r/min的速度搅拌1015min， 使其完全溶解； 将所得溶 液在3040、 压力为0.10.2MPa条件下进行旋转蒸发， 转速为3545r/min， 时间为10 20min， 得脂质薄膜； 步骤3， 将步骤1称取的吐温-80和乙醇溶液混合， 得混合溶液； 将混合溶液加入到步骤2 所得薄膜中， 待薄膜完全溶解后； 在常温条件下进行磁力搅拌： 搅拌速度为8001000r/ min， 时间为4060min， 得粗制的维A酸醇质体混悬液； 步骤4， 将步骤3所得混悬液在常温条件下进行超声处理1015min， 超声功率为300W， 随后在常温条件下用0.22 m的滤膜过滤。
8、后， 得维A酸醇质体； 步骤5， 将胶凝剂均匀分散于水中， 在室温条件下放置816h， 充分溶胀； 取保湿剂、 促 渗透剂和防腐剂， 在水中混合均匀后， 将所得混合液与充分溶胀的胶凝剂混合均匀， 用三乙 醇胺调节其pH至67， 得不含维A酸醇质体的凝胶体； 步骤6， 将步骤4所得的维A酸醇质体以质量比为0.52:1的比例加入到步骤5所制得不 含维A酸醇质体的凝胶体中， 混合均匀， 搅拌速度为8001000r/min， 加完后继续搅拌10 20min使其混合均匀， 即得维A酸醇质体凝胶剂； 步骤1中， 保湿剂为透明质酸、 透明质酸钠、 丙三醇、 山梨醇、 聚乙二醇和氨基酸中的一 种或混合物； 胶。
9、凝剂为聚丙烯酸树脂、 羟乙基纤维素、 甲基纤维素、 泊洛沙姆和羧甲基纤维 素钠中的一种或混合物； 促渗透剂为油酸、 桉油和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或混合物； 防腐 剂为山梨酸、 山梨酸钾、 尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯、 苯扎溴铵、 咪唑烷基脲和苯 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 104983675 B 2 氧基乙醇中的一种或混合物； 步骤1中， 乙醇溶液的浓度为1040， 由无水乙醇与pH7的磷酸盐缓冲液的混合， 或 无水乙醇与蒸馏水的混合， 或无水乙醇与去离子水的混合。 5.根据权利要求4所述的一种维A酸醇质体凝胶剂的制备方法， 其特征在于， 步骤2中， 维A酸与卵磷脂的。
10、用量比为： 1:2050， 维生素E与卵磷脂的用量比为： 1:510； 无水乙醇的 加入量与卵磷脂、 维生素E和维A酸总量的比为： 1:40125。 6.根据权利要求4所述的一种维A酸醇质体凝胶剂的制备方法， 其特征在于， 步骤3中， 吐温-80与卵磷脂的用量比为1:5； 所粗制的维A酸醇质体混悬液中维A酸的浓度为0.25 10-31.510-3g/ml。 7.根据权利要求4所述的一种维A酸醇质体凝胶剂的制备方法， 其特征在于， 步骤5中， 水的用量为所得凝胶体总量的7090， 胶凝剂用量与水用量比为1： 2040； 保湿剂的用 量为所得凝胶体总量的315； 促渗透剂的用量为所得凝胶体总量的0。
11、.52.5； 防腐剂 的用量为所得凝胶体总量的0.10.8。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 104983675 B 3 一种维A酸醇质体凝胶剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医学、 药学和美容医学技术领域， 具体涉及一种维A酸醇质体凝胶剂； 本发明还涉及该醇质体凝胶剂的制备方法。 背景技术 0002 痤疮是毛囊皮脂腺单位的一种慢性炎症性皮肤病， 临床表现以好发于面部的粉 刺、 丘疹、 脓疱、 结节等多形性皮损为特点。 痤疮的发生主要与皮脂分泌过多、 毛囊皮脂腺导 管堵塞、 细菌感染和炎症反应等因素密切相关。 痤疮虽然不影响人体的生理机能， 但影响人 的外貌， 涉及人的面。
12、子问题， 对于爱美人士皮肤的光洁无损是非常重要的。 在医学领域中治 疗痤疮的局部外用药物首选维A酸类。 0003 维A酸是体内维生素A的代谢中间产物， 主要应用于痤疮、 色素沉着、 皮肤老化等上 皮细胞异常疾病的治疗， 但维A酸化学性质极不稳定， 遇光、 空气、 氧化剂或是高温可加速其 分解， 而且几乎不溶于水， 给制剂带来一定困难。 并且维A酸的普通制剂外用时， 由于皮肤角 质层的屏障功能， 仅少量成分可经皮吸收， 难以维持有效的治疗浓度。 若增加使用量， 会加 大药物对皮肤的刺激性， 通常会出现不同程度的发红、 刺痛、 水肿等炎症样过敏症状。 目前 降低维A酸副作用的比较有效的方法是进行包。
13、合。 0004 醇质体(Ethosomes)是世界著名的以色列科学家Touitou教授最早发明的一种新 型的具有囊泡结构的经皮给药载体， 也是近年来最受医学、 药学和美容医学领域关注的新 型柔性脂质体。 醇质体一般是由低分子量醇(乙醇、 丙二醇、 异丙醇)、 磷脂和水构成的具有 类脂双分子层结构含醇脂质体的新型纳米囊泡经皮渗透载体， 具有良好的流动性和超变形 性。 能自然透过比其自身体积小1/101/5的小孔， 而其形状在透皮前后几乎不发生改变。 醇质体中含有的乙醇不仅降低了醇质体囊泡的表面张力， 增强脂质体的柔性； 而且取代了 脂质双分子层头基附近的水分， 增加和提高了双分子层的流动性； 且。
14、乙醇分子也改变皮肤 角质层间磷脂分子的紧密排列， 可有效促进成分透过皮肤屏障， 并且醇质体具有可生物降 解、 无毒性、 不会产生明显的皮肤刺激性等优点。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种维A酸醇质体凝胶剂， 凝胶剂中的维A酸醇质体刺激性 小、 粒径小、 渗透性高、 包封率高， 解决现有的维A酸外用制剂的透皮吸收性能差以及在使用 过程中容易引起皮肤过敏的问题。 0006 本发明的另一目的在于提供一种维A酸醇质体凝胶剂的制备方法， 制备的胶凝剂 能够大大降低维A酸的刺激作用， 使用方便， 制备工艺简单。 0007 本发明所采用的技术方案是， 一种维A酸醇质体凝胶剂， 按质量百分比由以下。
15、组分 组成： 维A酸0.020.06、 卵磷脂0.402.80、 维生素E 0.080.28、 吐温-80 0.080.56、 乙醇溶液29.6066.10、 胶凝剂1.101.50、 去离子水23.00 60.00、 保湿剂2.003.00、 促渗透剂0.300.85、 防腐剂0.060.30， 以 说 明 书 1/9 页 4 CN 104983675 B 4 上组分质量百分比之和为100。 0008 本发明的特征还在于， 0009 保湿剂为透明质酸、 透明质酸钠、 丙三醇、 山梨醇、 聚乙二醇和氨基酸中的一种或 混合物； 胶凝剂为聚丙烯酸树脂、 羟乙基纤维素、 甲基纤维素、 泊洛沙姆和羧甲。
16、基纤维素钠 中的一种或混合物； 促渗透剂为油酸、 桉油和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或混合物； 防腐剂为 山梨酸、 山梨酸钾、 尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯、 苯扎溴铵、 咪唑烷基脲和苯氧基 乙醇中的一种或混合物。 0010 乙醇溶液的浓度为1040， 由无水乙醇与pH7的磷酸盐缓冲液的混合， 或无水 乙醇与蒸馏水的混合， 或无水乙醇与去离子水的混合。 0011 凝胶剂中维A酸醇质体的粒径为130200nm， 维A酸醇质体的包封率大于90。 0012 本发明所采用的另一技术方案是， 一种维A酸醇质体凝胶剂的制备方法， 具体步骤 为： 0013 步骤1， 分别维A酸0.020.06、 卵磷脂。
17、0.402.80、 维生素E 0.08 0.28、 吐温-80 0.080.56、 乙醇溶液29.6066.10、 胶凝剂1.101.50、 去离子水23.0060.00、 保湿剂2.003.00、 促渗透剂0.300.85、 防腐剂 0.060.30， 以上组分质量百分比之和为100； 0014 步骤2， 取步骤1称取的卵磷脂、 维生素E和维A酸溶解于无水乙醇中， 在避光环境 中， 3040的水浴条件下， 以8001000r/min的速度搅拌1015min， 使其完全溶解； 将所 得溶液在3040、 压力为0.10.2MPa条件下进行旋转蒸发， 转速为3545r/min， 时间为 1020m。
18、in， 得脂质薄膜； 0015 步骤3， 将步骤1称取的吐温-80和乙醇溶液混合， 得混合溶液； 将混合溶液加入到 步骤2所得薄膜中， 待薄膜完全溶解后； 在常温条件下进行磁力搅拌： 搅拌速度为800 1000r/min， 时间为4060min， 得粗制的维A酸醇质体混悬液； 0016 步骤4， 将步骤3所得混悬液在常温条件下进行超声处理1015min， 超声功率为 300W， 随后在常温条件下用0.22 m的滤膜过滤后， 得维A酸醇质体； 0017 步骤5， 将胶凝剂均匀分散于水中， 在室温条件下放置816h， 充分溶胀； 取保湿 剂、 促渗透剂和防腐剂， 在水中混合均匀后， 将所得混合液与。
19、充分溶胀的胶凝剂混合均匀， 用三乙醇胺调节其pH至67， 得不含维A酸醇质体的凝胶体； 0018 步骤6， 将步骤4所得的维A酸醇质体以质量比为0.52:1的比例加入到步骤5所制 得不含维A酸醇质体的凝胶体中， 混合均匀， 搅拌速度为8001000r/min， 加完后继续搅拌 1020min使其混合均匀， 即得维A酸醇质体凝胶剂。 0019 本发明的特征还在于： 0020 步骤1中， 保湿剂为透明质酸、 透明质酸钠、 丙三醇、 山梨醇、 聚乙二醇和氨基酸中 的一种或混合物； 胶凝剂为聚丙烯酸树脂、 羟乙基纤维素、 甲基纤维素、 泊洛沙姆和羧甲基 纤维素钠中的一种或混合物； 促渗透剂为油酸、 桉。
20、油和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或混合物； 防腐剂为山梨酸、 山梨酸钾、 尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯、 苯扎溴铵、 咪唑烷基脲 和苯氧基乙醇中的一种或混合物。 0021 步骤1中， 乙醇溶液的浓度为1040， 由无水乙醇与pH7的磷酸盐缓冲液的混 合， 或无水乙醇与蒸馏水的混合， 或无水乙醇与去离子水的混合。 说 明 书 2/9 页 5 CN 104983675 B 5 0022 步骤2中， 维A酸与卵磷脂的用量比为： 1:2050， 维生素E与卵磷脂的用量比为： 1: 510； 无水乙醇的加入量与卵磷脂、 维生素E和维A酸总量的比为： 1:40125。 0023 步骤3中， 吐温-80。
21、与卵磷脂的用量比为1:5； 所粗制的维A酸醇质体混悬液中维A酸 的浓度为0.2510-31.510-3g/ml。 0024 步骤5中， 水的用量为所得凝胶体总量的7090， 胶凝剂用量与水用量比为1:20 40； 保湿剂的用量为所得凝胶体总量的315； 促渗透剂的用量为所得凝胶体总量的 0.52.5； 防腐剂的用量为所得凝胶体总量的0.10.8。 0025 本发明具有如下有益效果： 0026 1.本发明采用醇质体包裹维A酸与脂质体包裹维A酸相比， 有更好的稳定性和透皮 吸收性， 制备的凝胶剂对皮肤痤疮有一定的疗效， 且使用过程中皮肤无过敏现象。 0027 2.本发明制备的凝胶剂中维A酸醇质体为。
22、纳米级， 双分子层膜的流动性好， 易于变 形， 透皮吸收、 渗透性能优越， 可携带维A酸较好的透过皮肤屏障， 有利于提高维A酸的生物 利用度和治疗指数， 能有效避免维A酸在使用过程中会引起皮肤过敏的现象； 0028 3.本发明制备的维A酸醇质体凝胶剂为外用经皮给药制剂， 在降低对皮肤的刺激 性的同时能增强经皮渗透效果， 凝胶剂中含有一定组成的促渗透剂， 进一步加强了维A酸醇 质体凝胶剂的经皮渗透效果。 附图说明 0029 图1为本发明实施例2所得维A酸醇质体的粒径分布图； 0030 图2为本发明实施例2所得维A酸醇质体的包封率随时间变化图； 0031 图3为本发明实施例2所得维A酸醇质体与对比。
23、例所得维A酸脂质体的体外累积经 皮渗透量随时间变化图； 0032 图4为本发明实施例2所得维A酸醇质体的凝胶剂与市售复方维A酸凝胶剂的体外 累积经皮渗透量随时间变化图。 具体实施方式 0033 下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。 0034 实施例1 0035 步骤1， 称取1000mg卵磷脂、 200mg维生素E和50mg维A酸溶解在32ml的无水乙醇中， 在避光环境中， 30的水浴条件下， 以800r/min的速度搅拌15min， 使其完全溶解。 然后将此 溶解液转入圆底烧瓶中， 在30， 压力为0.1MPa条件下进行旋转蒸发溶剂， 转速为35r/min， 时间为20min， 。
24、得到脂质薄膜； 0036 步骤2， 称取200mg吐温-80， 将其溶解到200ml浓度为10的乙醇水溶液中(其中含 有无水乙醇20ml， 蒸馏水180ml)， 得混合溶液； 将此混合溶液缓慢加入步骤1所得薄膜中， 待 薄膜完全溶解后； 在常温条件下进行磁力搅拌， 搅拌速度为800r/min， 时间为60min， 得粗制 的维A酸醇质体混悬液； 0037 步骤3， 将步骤2所得混悬液在常温条件下进行超声处理10min， 超声功率为300W， 随后在常温条件下用0.22 m的滤膜过滤， 即得维A酸醇质体； 0038 步骤4， 称取700mg的卡波940均匀分散于6ml的去离子水中， 在室温条件下。
25、放置 说 明 书 3/9 页 6 CN 104983675 B 6 16h， 使其充分溶胀； 0039 步骤5， 分别称取3000mg透明质酸、 500mg肉豆蔻酸异丙酯和160mg尼泊金甲酯， 溶 解在8ml的去离子水中， 将其与步骤4所得胶凝剂混合均匀， 用三乙醇胺调节其pH至6.5， 得 到不含维A酸醇质体的凝胶体； 0040 步骤6， 称取步骤3所制得的维A酸醇质体20g， 步骤5所制得的不含维A酸醇质体的 凝胶体10g， 将维A酸醇质体缓慢加入到不含维A酸醇质体的凝胶体中混合均匀， 边搅拌边加 入， 搅拌速度为800r/min， 加完后继续搅拌10min使其混合均匀， 即可得到维A酸。
26、醇质体凝胶 剂。 0041 实施例2 0042 步骤1， 称取3500mg卵磷脂、 437mg维生素E和100mg维A酸溶解在40ml的无水乙醇 中， 在避光环境中， 35的水浴条件下， 以900r/min的速度搅拌12min， 使其完全溶解。 然后 将此溶解液转入圆底烧瓶中， 在35， 压力为0.15MPa条件下进行旋转蒸发溶剂， 转速为 40r/min， 时间为15min， 得到脂质薄膜； 0043 步骤2， 称取700mg吐温-80， 将其溶解到110ml浓度为25的乙醇溶液中(其中含有 无水乙醇27.5ml， pH6.8的磷酸盐缓冲液82.5ml)， 得混合溶液； 将混合溶液缓慢加入步。
27、骤 1所得薄膜中， 待薄膜完全溶解后； 在常温条件下进行磁力搅拌， 搅拌速度为900r/min， 时间 为50min， 得粗制的维A酸醇质体混悬液； 0044 步骤3， 将步骤2所得混悬液在常温条件下进行超声处理12min， 超声功率为300W， 随后在常温条件下用0.22 m的滤膜过滤， 即得维A酸醇质体； 0045 步骤4， 称取533mg的卡波940均匀分散于8ml的去离子水中， 在室温条件下放置 12h， 使其充分溶胀； 0046 步骤5， 分别称取2000mg透明质酸钠、 300mg肉豆蔻酸异丙酯和100mg山梨酸钾， 溶 解在8ml的去离子水中， 将其与步骤4所得胶凝剂混合均匀， 。
28、用三乙醇胺调节其pH至7， 得到 不含维A酸醇质体的凝胶体； 0047 步骤6， 称取步骤3所制得的维A酸醇质体20g， 步骤5所制得的不含维A酸醇质体的 凝胶体20g， 将维A酸醇质体缓慢加入到不含维A酸醇质体的凝胶体中混合均匀， 边搅拌边加 入， 搅拌速度为900r/min， 加完后继续搅拌15min使其混合均匀， 即可得到维A酸醇质体凝胶 剂。 0048 实施例3 0049 步骤1， 称取5000mg卵磷脂、 500mg维生素E和100mg维A酸溶解在45ml的无水乙醇溶 液中， 在避光环境中， 40的水浴条件下， 以1000r/min的速度搅拌10min， 使其完全溶解， 然 后将此溶。
29、解液转入圆底烧瓶中， 在40， 压力为0.1MPa条件下进行旋转蒸发溶剂， 转速为 45r/min， 时间为10min， 得到脂质薄膜。 0050 步骤2， 称取1000mg吐温-80， 将其溶解到67ml浓度为40的乙醇水溶液中(其中含 有无水乙醇30ml， 去离子水37ml)， 得混合溶液； 将混合溶液缓慢加入步骤1所得薄膜中， 待 薄膜完全溶解后； 在常温条件下进行磁力搅拌， 搅拌速度为1000r/min， 时间为40min， 得粗 制的维A酸醇质体混悬液； 0051 步骤3， 将步骤2所得混悬液在常温条件下进行超声处理15min， 超声功率为300W， 随后在常温条件下用0.22 m的。
30、滤膜过滤， 即得维A酸醇质体； 说 明 书 4/9 页 7 CN 104983675 B 7 0052 步骤4， 称取450mg的卡波940均匀分散于12ml的去离子水中， 在室温条件下放置 8h， 使其充分溶胀； 0053 步骤5， 分别称取400mg透明质酸钠、 200mg丙三醇、 100mg肉豆蔻酸异丙酯和20mg尼 泊金乙酯， 溶解在6ml的去离子水中， 将其与步骤4所得胶凝剂混合均匀， 用三乙醇胺调节其 pH至7， 得到不含维A酸醇质体的凝胶体； 0054 步骤6， 称取步骤3所制得的维A酸醇质体10g， 步骤5所制得的不含维A酸醇质体的 凝胶体20g， 将维A酸醇质体缓慢加入到不含。
31、维A酸醇质体的凝胶体中混合均匀， 边搅拌边加 入， 搅拌速度为1000r/min， 加完后继续搅拌20min使其混合均匀， 即可得到维A酸醇质体凝 胶剂。 0055 对比例 0056 称取1500mg大豆卵磷脂、 1000mg胆固醇及100mg维A酸， 溶于40ml乙醚中， 于40条 件下旋转蒸发成均匀薄膜， 加磷酸缓冲溶液(PBS， pH6.8)10ml水化， 于40水浴旋转蒸发 5min， 再超声20min使膜完全脱落形成黄色乳状液， 用PBS(pH6.8)调节体积至100ml， 即得 维A酸脂质体。 0057 本发明以上描述只是部分实施例， 但是本发明并不局限于上述的具体实施方式。 上述。
32、的具体实施方式是示意性的， 并不是限制性的。 凡是采用本发明的材料和方法， 在不脱 离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下， 所有具体拓展均属本发明的保护范围之 内。 0058 本发明利用醇质体包裹维A酸， 进而制得维A酸醇质体凝胶剂， 由于维A酸具有治疗 痤疮、 降低黑色素、 减轻皮肤色素沉着、 预防皮肤老化等功效， 本发明所制备的维A酸醇质体 凝胶剂同样具有治疗痤疮、 降低黑色素、 减轻皮肤色素沉着、 预防皮肤老化等功能。 0059 利用本发明方法制备的维A酸醇质体的粒径、 包封率以及制备的维A酸醇质体凝胶 剂的体外累积透皮量等指标采用以下方法进行评价： 0060 1.醇质体粒径的测定 。
33、0061 取维A酸醇质体1ml， 用马尔文激光粒度仪测定醇质体的粒径大小及粒度分布。 平 均粒径及PDI测试结果见表1； 本发明实施例2所得醇质体的粒径分布如图1所示， 从图中可 以看出维A酸醇质体的粒径为140180nm， 粒度分布较窄。 0062 2.醇质体包封率的测定 0063 采用SephadexG-50凝胶柱-高效液相色谱法测定维A酸醇质体的包封率， 醇质体的 包封率EE的计算公式如下： 0064 EE(W1-W2)/W1100 0065 式中， EE为包封率， W1为1ml醇质体溶液体中总药物量， W2为1ml醇质体溶液体中游 离的药物量。 包封率的测试结果见表1。 图2为本发明实。
34、施例2所得维A酸醇质体的包封率随 时间变化图， 从图中可以看出， 通过放置稳定性观察表明， 在4可稳定保存6个月， 包封率 的变化率小于10。 0066 表1 0067 平均粒径/nmPDI包封率/ 实施例11760.18791.2 说 明 书 5/9 页 8 CN 104983675 B 8 实施例21600.15495.0 实施例31730.16593.1 0068 3.体外透皮实验 0069 选取体重2.02.5kg的家兔， 处死后取其腹部的皮， 剪去皮上的长毛， 用剃须刀剃 去剩余的毛， 至皮肤裸露， 务必使皮完好无损； 除去皮下脂肪， 得到厚度均匀的离体兔皮， 确 保皮肤表面无明显的。
35、破损与裂隙。 采用改良的Franz透皮扩散仪， 研究维A酸醇质体体外经 皮渗透性。 分别于0、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12、 24h时从取样口取2ml样品注入液相色谱仪进行 检测， 计算维A酸累积透过量。 按下式计算维A酸累积透过量： 0070 0071 其中， Cn和Ci分别为第n、 i个取样点测得的药物浓度( g/ml)， A为透皮面积(cm2)， Q 为不同时间单位面积的累积透过量( g/cm2)， V0为接收池的体积(ml)， Vi为每次取样的体积 (ml)。 0072 本发明实施例2所得维A酸醇质体与对比例所得维A酸脂质体的体外累积经皮渗透 量随时间变化图如。
36、图3所示； 从图中可以看出， 经过24h的体外透皮实验， 维A酸醇质体的累 积经皮渗透可达489.6 g/cm2， 而维A酸脂质体的累积经皮渗透为256.9 g/cm2， 维A酸醇质体 的累积经皮渗透量是维A酸脂质体的1.9倍。 图4为本发明实施例2所得维A酸醇质体凝胶剂 与市售复方维A酸凝胶剂的体外累积经皮渗透量随时间变化图。 从图中可以看出， 经过24h 的体外透皮实验， 维A酸醇质体凝胶剂的累积经皮渗透可达463.6 g/cm2， 而市售复方维A酸 凝胶剂的累积经皮渗透为220.9 g/cm2， 维A酸醇质体凝胶剂的累积经皮渗透量是市售复方 维A酸凝胶剂的2.1倍。 0073 4.功效和。
37、安全性评价实验 0074 评价维A酸醇质体凝胶剂的功效和安全性。 选择符合要求的痤疮受试者100例， 其 中男性60例， 女性40例， 年龄1835岁： 其中， 轻度(I级)痤疮患者10例， 平均年龄19.15 4.12岁， 病程1月10月； 中度(II级)痤疮患者35例， 平均年龄24.103.42岁， 病程6月2 年； 中度(III级)痤疮患者45例， 平均年龄26.344.42岁， 病程1年3年； 重度(IV级)痤疮 患者10例， 平均年龄29.344.42岁， 病程1年5年， 其评定标准见表2。 0075 采用随机对照开放性试验研究， 将入选的100例痤疮患者随机分为两组。 A组50例。
38、， B组50例， 最终分组情况见表3。 0076 A组： 彻底洁肤后， 将本发明实施例2所制备的维A酸醇质体凝胶外用于皮损处， 坚 持局部使用， 彻底清洁后使用。 给药量以维A酸计60 g/cm2， 给药频率2次/日， 睡前涂抹， 持 续给药10周。 0077 B组： 彻底洁肤后， 将市售的复方维A酸凝胶外用于皮损处， 坚持局部使用， 彻底清 洁后使用。 给药量以维A酸计60 g/cm2， 给药频率2次/日， 睡前涂抹， 持续给药2个月。 0078 功效采用涂抹前后皮损减少率来判定， 皮损减少率(涂抹前皮损数-涂抹后皮损 数)/涂抹前皮损数100。 痊愈： 皮损减少率90， 皮损全部消退， 症。
39、状消失， 无新疹出 现。 显效： 皮损减少率6089， 皮损大部分消退。 好转： 皮损减少率2059， 皮损部 分消退。 无效： 皮损减少率20或加重， 有效率(痊愈例数+显效例数)/总例数100； 说 明 书 6/9 页 9 CN 104983675 B 9 表4为涂抹前后5min不良反应发生率测评标准。 0079 表2 0080 0081 表3 0082 分级A组B组合计 I级5510 II级181735 III级232245 IV级5510 合计5149100 0083 表4 0084 0085 0086 测试结果： 两组测试者的痤疮严重程度均无统计学差异(P0.05)， 具有可比性。 。
40、说 明 书 7/9 页 10 CN 104983675 B 10 涂抹2周后， A组中I级测试者的皮损减少率为64.0已显效， II级、 III级和IV级测试者的皮 损减少率均20.0， 已出现好转； B组中I级测试者的皮损减少率为29.2已出现好转， 但 II级、 III级和IV级测试者的皮损减少率均20.0， 处于无效果状态； 涂抹4周后， A组中I级 测试者的皮损减少率为83.2已有明显的功效， II级、 III级和IV级测试者的皮损减少率均 60.0， 已有功效； B组中I级测试者的皮损减少率为54.2已有很好的好转， II级、 III级 和IV级测试者的皮损减少率均20.0， 处于好。
41、转状态； 涂抹6周后， A组中I级测试者的皮 损减少率为95.2测试者已痊愈， B组中I级测试者痊愈出现在涂抹8周后。 涂抹8周后， A组 中的测试者除了IV级测试者， 其余测试者均已痊愈， 而B组测试者仅I级、 II级处于显效状 态， III级和IV级测试者仅是处于好转状态。 表5为涂抹前后皮损数的测试结果， 表6为涂抹 前后皮损减少率的测试结果， 表7为涂抹前后不良反应发生率的统计结果， 从测试结果可以 看出， 本发明方法制备的凝胶剂对皮肤痤疮有一定的疗效， 且使用过程中皮肤无过敏现象。 0087 表5 0088 0089 表6 说 明 书 8/9 页 11 CN 104983675 B 11 0090 0091 0092 表7 0093 说 明 书 9/9 页 12 CN 104983675 B 12 图1 图2 图3 说 明 书 附 图 1/2 页 13 CN 104983675 B 13 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 14 CN 104983675 B 14 。