发明领域
本发明涉及一种中药颗粒制剂，特别是安神补脑颗粒剂及其制备方法。
背景技术
安神补脑液和安神补脑片是应用广泛的神经系统用药，具有生精补髓，补肾健 脑、增强脑力的作用。用于肾虚所致的失眠，健忘，头晕、神经衰弱等症。其主 要成分为鹿茸、制何首乌、淫羊藿、干姜、甘草、大枣、维素生B1等，中华人民 共和国药品标准WS-11154(ZD-1154)-2002中公开了安神补脑片的处方、制备方法 以及鉴别。标准WS3-B-0546中公开了安神补脑液的处方、制备方法以及鉴别。其 临床效果良好。
CN 1362128A公开了一种纳米安神补脑制剂药物，是由下述重量配比的纳米原 料制成的药剂：
纳米鹿茸1-10份，纳米制何首乌50-500份，纳米淫羊藿100-500份，
纳米干姜100-500份，纳米甘草50-400份，纳米大枣50-400份，
纳米维素生B13-20份，
采用下述方法制成：选择配方用中药材炮制加工成中药饮片；置于提取罐中， 加溶剂并导入微波萃取，使其以20--30亿次/秒速度作极性变化运动，其微波萃 取的温度为30--60℃，时间1--10小时；将上述萃取液进行减压浓缩，温度为 30--60~C，时间为3--72小时，同时另收取中药中挥发性物质；将减压浓缩液与可 挥发性物质合并置于喷雾干燥塔，用超音射流技术，在30--60~C温度，0至0.05MPa 压力下，以超音速速度瞬时射流干燥，其中超音速射流速度为330米-990米/秒， 即制成纳米中药饮片。该药物生物利用度高，治疗效果显著。
但是上述片剂存在着较多赋形剂，经压缩成型后，溶出度慢、生物利用度低； 儿童及昏迷患者不易吞服等缺陷。而CN 1362128A中公开的纳米安神补脑制剂则受 工艺条件的限制，难以形成达到纳米级的中药制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安神补脑颗粒剂及其制备方法，该颗粒剂克服了现 有安神补脑片辅料多、溶出度慢、生物利用度低、儿童及昏迷患者不易吞服等问题， 提供一种服用方便、作用迅速、味道可口、贮存及运输方便的中药制剂，本发明制 备方法简单易行、成本低。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种安神补脑颗粒剂，是由下 列中药提取的提取物稠膏混合物维生素为有效成分制备的颗粒剂：
鹿茸36重量份 制何首乌750重量份 淫羊蕾600重量份
干姜150重量份 甘草75重量份 大枣150重量份 VB16重量份。
所述颗粒剂中还包括辅料，所述辅料为糊精、甘露醇和甜菊素，其中每 200---400重量份的提取物稠膏混合物中包括糊精200---300重量份，甘露醇 550-650重量份，甜菊素40-120重量份。
优选每250---350重量份的提取物稠膏混合物中包括糊精200-280重量份，甘 露醇580-620重量份，甜菊素50-100重量份。
更优选每250---350重量份的提取物稠膏混合物中包括糊精220-260重量份， 甘露醇580-620重量份，甜菊素50-100重量份。
最优选每250---350重量份的提取物稠膏混合物中包括糊精240重量份，甘露 醇600重量份，甜菊素50重量份。其中所述提取物稠膏混合物相对密度在60℃测 定为1.10-1.35。
本发明所述安神补脑颗粒剂的制备方法包括如下步骤：
(1)干姜用水蒸汽蒸馏法提取挥发油；
(2)干姜提取挥发油后的药渣与制何首乌、淫羊蕾、甘草、大枣水提醇沉、过 滤、滤液回收乙醇得浓缩液浸膏；鹿茸水提后浓缩提取液，用蜂蜡处理后醇沉， 过滤、滤液回收乙醇得鹿茸浓缩液浸膏；合并两浓缩液浸膏得稠膏混合物；
(3)糊精、甘露醇、甜菊素过60-100目筛，混匀，得混合辅料；
(4)将VB1用等量递加法与适量辅料混匀；
将剩余混合辅料和已混好VB1的辅料加稠膏混合物中，混匀，制软材、制粒， 干燥，整粒，得干颗粒，喷入挥发油，密闭数小时；
(5)测定颗粒中含量；
(6)装袋，通常每袋重1.0g。
制备方法中，优选采用WS-11154(ZD-1154)-2002中公开的安神补脑片和 WS3-B-0546中公开的安神补脑液中中药的提取方法。
所述提取方法中，干姜提取挥发油，是用水蒸汽蒸馏法或超临界提取法或有机 溶剂提取法。
干姜提取挥发油后的药渣与制何首乌、淫羊蕾、甘草、大枣水提的加水量为原 药材的5-20倍，煎煮次数为1-5次，每次煎煮1-5小时，优选煎煮次数为2-3次， 每次煎煮2-3小时，加水量为8-12倍，水提后合并滤液，滤液浓缩至相对密度为 1.10-1.38(60℃)的浸膏。
干姜提取挥发油后的药渣与制何首乌、淫羊蕾、甘草、大枣水提液的醇沉包括： 先加乙醇使含醇量至50-55％，静置、滤过、回收乙醇、浓缩至原浸膏量，再加乙 醇使含醇量至60-65％，静置、滤过，回收乙醇，浓缩液备用。
鹿茸水提的加水量为原药材的6-18倍，煎煮次数为3-8次，每次2-5小时， 水提后合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.30(70℃)的浸膏。
所述用蜂蜡处理包括向浸膏中加入蜂蜡，静置至蜡层完全凝固，除去蜡层、滤 过。
鹿茸水提浓缩液的醇沉包括：先加80％乙醇50-70ml，静置48小时，滤过，滤 液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃)的清膏，再加80％乙醇50-70ml， 搅匀，静置，24小时，滤过，滤液回收乙醇与上述浓缩液合并，混匀，放冷。
所述颗粒剂的制备方法中，用16目筛制粒，60℃干燥，14目整粒，得干颗粒， 喷入挥发油，密闭数小时，测含量，装袋即得。
本发明的颗粒剂制成一袋相当于安神补脑片1片的剂量或安神补脑液1支的剂 量，通常每袋重1.0g；每次服用剂量为1袋，一日1-2次。
现有技术中，制备颗粒剂的辅料主要为糖份和糊精，一般颗粒剂中稠膏、糖粉、 糊精的比例力1∶3∶1，可根据浸膏的密度、药物的性质适当调整。有的颗粒制剂 中，糖粉的用量达到6-7倍；或单用糖粉作辅料。少数情况下糖粉量可为浸膏的2 倍。糊精的用量也有为浸膏量的1.2-1.5倍。这样高用量的原因是因为在颗粒 制剂中，糖粉是可溶性颗粒制剂的赋形剂、并兼有矫味及粘合作用。糖粉的用量少 于上述用量，难以得到成型产品或难以遮挡中药的不适味道。而如此大量的糖粉用 量一方面不适于禁糖患者、另外也造成成本过高。
在制药领域甘露醇是冻干粉针良好的载体和赋形剂，甘露醇也可以作为片剂的 填充剂，特别是咀嚼片剂中，甘露醇作为稀释剂，常与糖分配合使用，在口腔中有 凉爽和甜味感，甘露醇还是固体颗粒的促流动剂。但是由于成型性较差，甘露醇代 替蔗糖用于颗粒剂还没有报道。
本专利的发明人意外地发现，在适当的用量下，本发明的中药提取物稠浸膏与 糊精和甘露醇配合，能够形成符合药用标准的颗粒制剂，但由于甘露醇的甜度仅为 蔗糖的57-72％，所得颗粒剂的口感稍差，为了克服这一问题，本发明中在该颗粒 剂中加入少量高甜度的甜菊素，既具有良好的成颗粒性，加入少量的甜味剂，又能 掩盖苦味，当甜菊素加至5％时，就能较好地掩盖苦味。各处方的成型性和溶化性均 合格，甘露醇和蔗糖相比，二者的成型性无明显差别，因用甘露醇制成的颗粒较蔗 糖不易吸湿，制成的颗粒为无糖型，有利于不宜摄入含糖物质的病人使用，所以选 用甘露醇与糊精配合使用作为赋形剂。本发明中采用甘露醇代替蔗糖，其用量大 大低于蔗糖的用量，这样，本发明的药物组合物即具有良好的颗粒成型性，又大大 降低了成本，颗粒剂中药物有效成份的含量提高，服用剂量相对降低，患者使用更 为方便。同时，本发明为临床医师提供了更多的剂型选择，且颗粒剂较片剂服用方 便，较口服液携带方便，口感更佳，提高了病人的给药顺从性。本发明的颗粒剂使 用时不须煎煮，用开水冲服即可迅速发挥疗效，为急症用药创造了有利条件。
详细描述
下面详细描述本发明，所述实施例用于理解本发明，而不是限制本发明。
实施例1
处方为：鹿茸36g，制何首乌750g，淫羊蕾600g，干姜150g，甘草75g， 大枣150g，VB16g。
按照上述处方将干姜用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，药渣与制何首乌、淫羊蕾、 甘草、大枣五味药(共1725)加水19kg(约10倍)煎煮2小时，共煎煮3次，每 次过滤、合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.10---1.25，加乙醇使醇含量为50％， 静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至原浸膏量，加乙醇使含醇量至60％，静置 24小时，滤过，回收乙醇，浓缩液备用。
鹿茸加水煎煮五次，第一、二次各4小时，第三、四次各3小时，第五次2小 时，分次滤过，合并滤液并浓缩至相对密度为1.20-1.25(70℃)的清膏，加入蜂蜡， 静置至蜡层完全凝固，除去蜡层，滤过，加80％乙醇50ml，静置48小时，滤过， 滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12-1.17(60℃)的清膏，加80％乙醇70ml， 搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇与上述浓缩液合并，混匀，放冷。
(1)将糊精200g、甘露醇640g、甜菊素40g过80目筛，混匀，得混合辅料。
(2)将VB1用等量递加法与适量辅料混匀；
(3)将剩余混合辅料和已混好VB1的辅料加稠膏混合物中，混匀，制软材，16 目制粒，60℃干燥，14目整粒，得干颗粒，喷入挥发油，密闭数小时；
(4)装袋，每袋重1.0g。
实施例2-5
参照实施例1的方法制备本发明的安神补脑颗粒剂，具体工艺参数见表1：
表1 工艺 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 五 味 药 提 取 五 味 药 煎 煮 加水量(kg) 时间(hr) 次数 浓缩后相对密度 8.5 5 3 1.20--1.25 35 1 5 1.30--1.32 20 2 4 1.28 25 3 2 1.3 醇 沉 醇含量(第一次) 醇含量(第二次) 50％ 65％ 52％ 64％ 55％ 63％ 54％ 62％ 鹿 茸 提 取 煎 煮 时 间 第一、二次 第三、四次 第五次 第六次 第七、八次 相对密度 5hr 4hr 3hr 2hr 2hr 1.3 4hr 3hr 2hr 1.25 4hr 3hr 1hr 1.22 1hr 2hr 3hr 1.2 醇 沉 醇用量第一次) 相对密度 醇用量(第二次) 相对密度 50ml 1.25 70ml 1.12 70ml 1.30 50ml 1.18 60ml 1.21 60ml 1.20 60ml 1.28 65ml 1.10 颗 粒 剂 糊精(g) 甘露醇(g) 甜菊素(g) 230 620 50 240 600 20 250 570 30 260 580 40
上述实施例五味药物的水提工艺具有良好的重现性，水提后干膏得率见表2。
表2水提工艺重现性实验 实施例 干膏得率(％) 1 2 3 27.41 29.56 29.98 4 5 28.95 28.44
上述结果表明，本发明的制备方法具有良好的重现性，本发明的水提工艺稳定 可行。
醇沉为中药制剂纯化、除杂质的常用方法。按处方比例称取药材原处方的五分 之一，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次2小时。合并煎液滤过，滤液经浓缩 成相对密度为1.25-1.32(50℃)的清膏，把浸膏分成四份，分别加入不同浓度的乙 醇，使含量呈梯度变化以考察除杂质效果。
试验中发现，以50-55％醇浓度进行醇沉，其干膏无显著差异(P＞0.1)，以60-65％ 醇浓度进行醇沉，其干膏无显著差异(P＞0.1)，为减少服用量，除去更多杂质同时 降低乙醇用量，优选第一次用50％乙醇，第二次用65％乙醇作为醇沉工艺。
提取率：
为表明醇沉除去杂质的效果，将水提浸膏与65％醇沉浸膏进行比较，测定其干 膏提取率，(投料量均为处方量的五分之一)：结果见表3。
表3结果表明，65％醇沉浸膏的提取率为水提浸膏的34.0％，去除了大部分杂质， 减少了服用量。
表3水提浸膏与65％醇沉浸膏提取率比较 实施例 水提浸膏粉(g) 65％醇沉浸膏粉(g) 1 2 3 均值 27.41 29.56 29.98 28.98 10.11 9.93 9.80 9.95
本发明的安神补脑颗粒制备工艺是根据大生产情况，采用以水提为主，适当加 醇沉淀去除蛋白质，淀粉、树脂等杂质，以达到提取出有效成分，减少服用量，减 少乙醇用量，降低杂质的目的，经试验选择，其中五味中药水提以两次为佳，鹿茸 水提以五次为佳。
实施例6
根据颗粒剂制剂通则的要求，结合本药特点，本发明中选择外观、硬度、流动 性、崩解时限这几个指标，进行处方和工艺筛选。影响颗粒剂的质量的因素主要有： (1)均匀性、色泽一致性，(2)粒度，(3)干燥失重，(4)溶化性，(5)装量差异。其 中处方对颗粒剂的粒度、溶化性影响较大；因为本品在服用时是冲服，所以优选处 方时还应考虑口感。据此，我们以颗粒剂的粒度、溶化性、口感为指标，进行处方 筛选。″粒度″看颗粒的成型性，″溶化性″按药典方法测定10g颗粒加热水200ml分 散成溶液的时间是否合格；口感分成：差、一般、较好、良、优五个等级进行评价。
现有技术中，安神补脑片剂采用稠膏加辅料制粒、干燥、压片的方法，为保持 制剂工艺与片剂一致，颗粒剂也采用稠膏加辅料制粒、干燥的方法。本品1000袋 量提取物稠膏混合物经干燥后，得稠膏约200-400g，干膏约100-200g，拟制成每 袋1g的颗粒剂。
处方筛选结果见表4，其中的稠膏提取物为称取6倍处方量的药材，按照实施 例1的工艺参数进行提取所得的提取物，再平分为6份用于本次实验。对于实施例 2-5的提取物也分别重复同样的实验。
表4安神补脑颗粒剂处方筛选试验结果(处方量：1000袋) 处方 1 2 3 4 5 6 稠膏混合物 处方量 提取物 处方量 提取物 处方量 提取物 处方量 提取物 处方量 提取物 处方量 提取物 糊精 甘露醇 蔗糖 甜菊素 240g 600g 240g 600g 240g 600g 25g 240g 600g 25g 240g 600g 50g 240g 600g 100g 质 量 评 价 溶化性 粒度 口感 合格 合格 一般 合格 合格 差 合格 合格 一般 合格 合格 较好 合格 合格 优 合格 合格 优
试验结果表明，单用糊精和甘露醇时口感较差，用蔗糖较甘露醇口感好，而用 甜菊素则能掩盖苦味，当甜菊素加至5％时，就能较好地掩盖苦味。各处方的成型性 和溶化性均合格，甘露醇和蔗糖相比，二者的成型性无明显差别，因用甘露醇制成 的颗粒较蔗糖不易吸湿，制成的颗粒为无糖型，有利于不宜摄入含糖物质的病人使 用，所以选用甘露醇与糊精配合使用作为赋形剂。根据上表试验结果，以处方 5和6较好，处方5用较少量的甜菊素就可达到处方6的效果。
分别改变甘露醇和糊精的用量，也能够得到合格的颗粒剂，参见表5
表5安神补脑颗粒剂处方筛选试验结果(处方量：1000袋) 处方 1 2 3 4 5 6 7 提取物稠膏混合物 糊精 甘露醇 甜菊素 350g 260g 550g 50g 200g 200g 620g 50g 250g 220g 600g 40g 300g 280g 550g 40g 200g 200g 650g 40g. 340 200 550 100 260 200 580 80 质 量 评 价 溶化性 口感 粒度 合格 优 合格 合格 优 合格 合格 优 合格 合格 优 合格 合格 优 合格 合格 优 合格
实施例2-5也基本得到相同的结果。
实施例7
分别称取1倍、5倍、10倍、20倍处方量的药材，按照优选的工艺提取浸膏， 按照优选的处方制成本发明的安神补脑颗粒。
按照标准规定的方法，对本发明实施例1-6所得共十批的安神补脑颗粒其进行2，3， 5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖苷的含量测定，含量分别为2.45、2.17、 2.36、2.23、2.31、2.27、2.14、2.16、2.19、2.16mg，与市售产品安神补脑片 (每片含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖苷不得少于2mg)一致。 实施例2-5也基本得到相同的结果。
实施例8
采用本发明实施例得到的安神补脑颗粒，含量测定时，对照品采用中国药品生 物制品检定所提供的2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖。
试验内容与条件
1初步稳定性试验
将每个实施例的样品模拟上市包装(铝塑袋为内包装，外包装为纸盒)，在40 ℃、相对湿度75％条件下保存，分别于0，1，2，3月取样测定。
2长期试验
将3批样品模拟上市包装(铝塑袋为内包装，外包装为纸盒)，置25℃、湿度 60％条件下，分别于0，3，6，12，18，24月取样测定。
3考察项目及要求
根据中药新药稳定性试验要求中对颗粒剂稳定性考核项目的要求，本发明对安 神补脑的性状、鉴别、溶化性、含量测定等项目进行了试验。
结果与结论
1初步稳定性 样品 编号 时间 (月) 性状 鉴别 水分 溶化性 标示含量 (mg/粒) 实施例1 0 1 2 3 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 3.65％ 3.75％ 3.86％ 3.75％ 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 2.16 2.16 2.17 2.17 样品 编号 时间(月) 性状 鉴别 水分 溶化性 标示含量 (mg/粒) 实施例2 0 1 2 3 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 3.54％ 3.64％ 3.59％ 3.48％ 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 2.19 2.18 2.18 2.19 样品 编号 时间(月) 性状 鉴别 水分 溶化性 标示含量 (mg/粒) 实施例3 0 棕黄色颗粒 符合规定 3.47％ 符合规定 2.16 1 2 3 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 符合规定 符合规定 符合规定 3.47％ 3.57％ 3.39％ 符合规定 符合规定 符合规定 2.15 2.17 2.18
实施例4-5与上述结果基本相同，具体数据略。
2.长期稳定性 样品编 批号 时间(月) 性状 鉴别 水分 溶化性 标示含量 (mg/粒) 实施例 1 0 3 6 12 18 24 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 3.65％ 3.84％ 3.79％ 3.91％ 3.86％ 3.84％ 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 2.16 2.17 2.17 2.17 2.16 2.15 样品编号 时间(月) 性状 鉴别 水分 溶化性 标示含量 (mg/粒) 实施例2 0 3 6 12 18 24 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 3.54％ 3.54％ 3.64％ 3.74％ 3.67％ 3.65％ 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 2.19 2.19 2.19 2.19 2.18 2.18
5 样品 时间(月) 性状 鉴别 水分 溶化性 标示含量 (mg/粒) 实施 例3 0 3 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 符合规定 符合规定 3.47％ 3.46％ 符合规定 符合规定 2.16 2.17 6 12 18 24 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 棕黄色颗粒 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 3.43％ 3.56％ 3.62％ 3.64％ 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 2.18 2.17 2.17 2.15
实施例4-5与上述结果基本相同，具体数据略。
3.结论
3.1初步稳定性结论
加速试验结果表明在温度40℃和湿度75％的条件下，在0、1、2、3月进行考 察，发现3批样品的性状、溶化性、水分、含量测定均合格，产品稳定。
3.2长期试验结论
在模拟市售包装条件下，置25℃、湿度60％条件下，分别在0、3、6、12、18、 24月时进行考察，发现3批样品的性状、溶化性、水分、含量测定均合格，产品没 有发生足以影响药品质量的变化，产品稳定。
药效学实验表明，本发明的安神补脑颗粒剂具有安神补脑片和安神补脑液同样 的药效，且起效较片剂快，患者更易接受。