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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510250311.8 (22)申请日 2015.05.18 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104800239 A (43)申请公布日 2015.07.29 (73)专利权人 苏州大学附属儿童医院 地址 215003 江苏省苏州市景德路303号 (72)发明人 倪志红 汪健 吕海涛 (74)专利代理机构 苏州翔远专利代理事务所 (普通合伙) 32251 代理人 陆金星 (51)Int.Cl. A61K 9/50(2006.01) A61K 31/7004(。
2、2006.01) (56)对比文件 CN 104586881 A,2015.05.06, CN 1754879 A,2006.04.05, 陈维.功能性生物可降解聚碳酸酯的设计合 成. 中国优秀硕士学位论文全文数据库 （电子期 刊） .2011, 审查员 姚张欢 (54)发明名称 一种抑制胃酸药物及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种抑制胃酸药物的制备方 法。 具体为先制备含缩醛基的聚乙二醇， 再与环 碳酸酯单体聚合得到碳酸酯聚合物， 然后与抑制 胃酸的化合物一起形成乳液， 最后通过喷雾干 燥， 即得一种抑制胃酸药物。 本发明得到的特殊 微胶囊结构的药物可以直接到达胃部， 同时具有 中和。
3、胃酸和抑制胃酸分泌的功能， 药物释放快， 见效快， 药物生物相容性好。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 104800239 B 2018.02.09 CN 104800239 B 1.一种抑制胃酸药物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： （1） 在氮气气氛下， 将乙烯醇、 环氧乙烷、 乙酸钠混合， 于100120下反应100130分 钟； 然后减压蒸馏得到乙烯基醇； 在间硝基磺酸吡啶盐的催化下， 以聚乙二醇与乙烯基醇为 原料， 反应制备含有缩醛基的聚乙二醇； （2） 将双 （双三甲基硅基） 胺锌加入2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯单体与上 述含有缩醛基的聚乙二醇的混。
4、合物中， 于5060下反应1天后， 用冰乙酸终止反应， 在冰 乙醚中沉淀， 最终经过过滤、 真空干燥得到碳酸酯聚合物； 所述双 （双三甲基硅基） 胺锌、 2, 4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯单体与含有缩醛基的聚乙二醇的摩尔比为 （0.01 0.013） （3045） 1； （3） 将上述碳酸酯聚合物加入水中， 于6070下搅拌得到水相体系； （4） 将葡萄糖和碳酸氢钠加入带有表面活性剂的有机溶液中， 均质分散30130分钟， 得到油相体系； 步骤 （3） 和 （4） 中， 所述碳酸酯聚合物、 葡萄糖、 碳酸氢钠、 表面活性剂的质量比为8.5 （11.2） （0.50.8） （0.020。
5、.023） ； （5） 在高速搅拌下， 将水相体系加入油相体系中； 然后进行喷雾干燥， 得到微胶囊结构 的抑制胃酸药物； 其粒径为4060微米； 所述高速搅拌的转速为3000035000转/分； 所述喷雾干燥的条件为： 喷雾网孔尺寸为4微米， 进风温度为5060， 氮气流速100 120 L/min。 2.根据权利要求1所述抑制胃酸药物的制备方法， 其特征在于:步骤 （1） 中， 所述乙烯 醇、 环氧乙烷、 乙酸钠的摩尔比为 （11.1） 1 0.01； 聚乙二醇的数均分子量范围为1000 2000 g mol-1； 聚乙二醇、 间硝基磺酸吡啶盐和乙烯基醇的摩尔比为12 （0.81） （26 。
6、61） 。 3.根据权利要求1所述抑制胃酸药物的制备方法， 其特征在于:所述表面活性剂为卵磷 脂、 脂肪酸甘油酯、 十二烷基苯磺酸钠、 聚山梨醇脂中的一种。 4.根据权利要求1所述抑制胃酸药物的制备方法， 其特征在于:步骤 （2） 在二氯甲烷中 反应。 5.根据权利要求1所述抑制胃酸药物的制备方法， 其特征在于:步骤 （4） 中的有机溶剂 为二氯甲烷。 6.根据权利要求1所述抑制胃酸药物的制备方法， 其特征在于:步骤 （5） 中， 以12滴/ 秒的速率将水相体系加入油相体系中。 7.根据权利要求1至6中任一制备方法得到的抑制胃酸药物。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 10480023。
7、9 B 2 一种抑制胃酸药物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物的制备， 具体涉及一种抑制胃酸药物及其制备方法， 可以有效地 治疗胃酸， 缓解胃部不适。 背景技术 0002 人的胃是持续分泌胃酸的， 其基础的排出率约为最大排出率的10， 且呈昼夜变 化， 入睡后几小时达高峰， 清晨醒来之前最低。 胃酸是消化吸收不可或缺的因子， 生物体可 根据自身需要分泌胃酸。 基础胃酸分泌是生长抑素长期抑制壁细胞、 肠嗜铬细胞和G细胞的 结果。 进食准备， 比如食物色香味， 刺激中枢神经， 通过迷走神经刺激肠神经元释放神经递 质， 然后信号传至胃粘膜， 刺激相关细胞， 分泌胃酸。 进食是胃液分泌的。
8、自然刺激物， 进食可 通过神经(交感和副交感)和体液因素(乙酰胆碱、 胃泌素、 组胺)来调节胃液的分泌。 乙酰胆 碱直接作用于壁细胞膜上的胆碱能受体， 引起盐酸分泌增加； 胃泌素释放后主要通过血液 循环作用于壁细胞， 刺激其分泌盐酸； 正常况下， 胃粘膜恒定地释放少量组胺， 通过局部弥 散到达邻近的壁细胞， 通过壁细胞上II型组胺受体(H2受体)， 引起组胺分泌。 正常消化期的 胃液分泌还受到各种抑制性因素的调节， 因此实际的胃液分泌是兴奋和抑制性两类因素共 同作用的结果。 在消化期内， 抑制胃液分泌的因素除精神、 情绪因素外， 主要有盐酸、 脂肪、 高张液和前列腺素等。 正常的胃酸分泌是由兴。
9、奋因素和抑制因素相互作用的结果。 中枢神 经系统能参与抑制胃酸分泌的调节， 它的传出通路可能是迷走神经和交感神经； 胃内抑制 胃酸分泌的因素有生长抑素、 胃高血糖素、 前列腺素、 促甲状腺素释放激素； 肠内的抑制因 素包括球抑胃素、 促胰液素和尿抑胃素等。 0003 胃液中的胃酸(0.20.4的盐酸)可以杀死食物里的细菌， 确保胃和肠道的安 全， 同时增加胃蛋白酶的活性， 帮助消化。 胃液对消化食物起着重要作用， 正常胃液呈酸性， 胃液分泌有一定的量， 如分泌过多， 就会出现吞酸、 反胃、 吐酸水等现象。 反酸是指胃内容物 经食管反流达口咽部， 口腔感觉到出现酸性物质， 它与十二指肠内容物经胃。
10、、 食管反流达口 咽部， 口腔感觉到出现苦味物质， 统称为反流， 反酸所致的症状和危害可有烧心； 食管 痛； 吞咽痛； 吞咽困难； 呼吸道症状； 烧心是一种位于上腹部或下胸部的烧灼样的疼 痛感， 同时伴有反酸的症状。 烧心是消化系统最常见的症状的之一， 对于多数人来说， 最常 见的原因是由于进食过快或过多， 但是， 有些人即使非常注意饮食也经常有烧心， 还有一些 人在进食某些特定的食物后如： 酒、 辣椒等发生烧心现象， 这些食物可以使您的食管下段括 约肌松弛或胃酸分泌增多， 以上这两种原因都能引起烧心。 胃酸分泌过多或胃黏膜对酸的 敏感性增加而引起， 此症状较常见于功能性消化不良、 反流性食管。
11、炎、 胃及十二指肠溃疡以 及慢性胃炎。 平时要是碰到胃灼烧的情况， 可以喝一些水或者牛奶， 这样一来， 食道内的胃 酸就能被洗清。 胃酸过多就会伤及胃、 十二指肠， 甚至将粘膜、 肌肉 “烧破” ， 造成胃溃疡或十 二指肠溃疡等疾病。 当食用比较酸的食物时， 如梅子、 醋等， 就会更加刺激胃酸的分泌， 这时 胃酸便会渗透到已经破损的胃粘膜(溃疡)， 从而刺激胃肠而发生疼痛。 0004 研究发现， 引起胃酸分泌增加的原因主要有以下几个方面： (1)与遗传有关的体质 说 明 书 1/6 页 3 CN 104800239 B 3 因素； (2)胃粘膜壁细胞长期遭受刺激， 兴奋， 如副交感神经长时间兴。
12、奋而持续产生乙酰胆 碱， 胃泌素细胞(G细胞)分泌胃沁素过高， 如G细胞对H+(氢离子)的抑制作用反应迟钝， 胃窦 部粘膜接触蛋白质分解产物， 胃窦部膨胀等所致的胃沁素增多； (3)壁细胞的反应性增高或 总数增多， 即使壁细胞总数正常， 也可因高胃酸分泌损伤粘膜； (4)十二指肠粘膜释放某些 激素的功能减退时， 也可导致胃酸及胃泌素的分泌增高。 0005 现有技术中， 还没有有效的治疗胃酸的手段。 大多的治疗缓解胃酸的途径都是建 议缓解精神压力、 调节情绪、 改变进食等， 建议调整工作生活节奏， 缓解心理压力， 调整好饮 食， 避免冷、 硬、 粘、 油、 生和各种刺激性食物， 更不要喝酒， 关。
13、键是养成良好的饮食习惯， 保 持良好的饮食节律， 定点吃饭。 然而， 上述这些方法成效太慢， 而且不容易做到。 对于药物部 分， 主要有中药和西药。 中药治疗是从整体调理， 从而使用胃分泌胃酸功能正常， 达到平衡。 但中药调理期太长， 煎熬很不方便， 特别对于现今住进城市小区的人们， 在小空间的两居室 煎熬中药， 能源成本不谈， 仅是满屋药味就不合适， 而且还会影响周围邻居， 如果在医院代 熬， 太费时间， 来回奔波， 或者选择中成药， 那不如选用西药。 对于西药， 目前作用理解主要 分为中和胃酸和抑制胃酸两种， 例如， 奥美拉唑、 阿拉瑞林等， 但其只有中和胃酸的作用， 一 旦不服用仍会存在。
14、胃酸过多的问题。 抑制胃酸的西药目前较少， 且存在传统西药都有的毛 病， 如副作用多、 对肝肾非常不利等问题。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种抑制胃酸药物及其制备方法； 得到的特殊微胶囊结构的 药物可以直接到达胃部， 同时具有中和胃酸和抑制胃酸分泌的功能， 药物释放快， 见效快， 药物生物相容性好。 0007 为达到上述发明目的， 本发明采用的技术方案是： 一种抑制胃酸药物的制备方法， 包括以下步骤： 0008 (1)在氮气气氛下， 将乙烯醇、 环氧乙烷、 乙酸钠混合， 于100120下反应100 130分钟； 然后减压蒸馏得到乙烯基醇； 在间硝基磺酸吡啶盐的催化下， 以聚乙二醇与。
15、乙烯 基醇为原料， 反应制备含有缩醛基的聚乙二醇； 0009 (2)将双(双三甲基硅基)胺锌加入2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯单体 与上述含有缩醛基的聚乙二醇的混合物中， 于5060下反应1天后， 用冰乙酸终止反应， 在冰乙醚中沉淀， 最终经过过滤、 真空干燥得到碳酸酯聚合物； 0010 (3)将上述碳酸酯聚合物加入水中， 于6070下搅拌得到水相体系； 0011 (4)将葡萄糖和碳酸氢钠加入带有表面活性剂的有机溶液中， 均质分散30130分 钟， 得到油相体系； 0012 (5)在高速搅拌下， 将水相体系加入油相体系中； 然后进行喷雾干燥， 得到微胶囊 结构的抑制胃酸药物； 其粒。
16、径为4060微米； 0013 所述高速搅拌的转速为3000035000转/分； 0014 所述喷雾干燥的条件为： 喷雾网孔尺寸为4微米， 进风温度为5060， 氮气流速 100120L/min。 0015 发明人研究发现， 喷雾干燥的参数对产品影响非常大， 决定了产品的结构形态。 实 验证明： 参数如果不合适， 无法制备出高分子微胶囊结构， 只能得到的基本是实心纳米粒 说 明 书 2/6 页 4 CN 104800239 B 4 子， 而这种实心纳米粒子的物质是无法作为抑制胃酸药物的。 本发明选用氮气作为喷雾干 燥的气体。 0016 上述技术方案中， 步骤(1)中， 所述乙烯醇、 环氧乙烷、 。
17、乙酸钠的摩尔比为(11.1) 1 0.01； 聚乙二醇的数均分子量范围为10002000g mol-1； 聚乙二醇(HO-PEG-OH)、 间硝基 磺酸吡啶盐和乙烯基醇的摩尔比为12 (0.81) (2661)。 步骤(1)中， 室温反应7090分 钟制备含有缩醛基的聚乙二醇。 0017 上述技术方案中， 步骤(2)中， 所述双(双三甲基硅基)胺锌、 2,4,6-三甲氧基苯甲 缩醛季戊四醇碳酸酯单体与含有缩醛基的聚乙二醇的摩尔比为(0.010.013) (3045) 1。 0018 上述技术方案中， 步骤(3)和(4)中， 所述碳酸酯聚合物、 葡萄糖、 碳酸氢钠、 表面活 性剂的质量比为8.5。
18、 (11.2) (0.50.8) (0.020.023)。 0019 上述技术方案中， 所述表面活性剂为卵磷脂、 脂肪酸甘油酯、 十二烷基苯磺酸钠、 聚山梨醇脂中的一种。 0020 优选的， 步骤(2)在二氯甲烷中反应。 0021 优选的， 步骤(4)的有机溶剂为二氯甲烷。 0022 优选的， 步骤(5)中， 以12滴/秒的速率将水相体系加入油相体系中。 0023 本发明同时请求保护由上述制备方法得到的抑制胃酸药物。 0024 由于上述技术方案运用， 本发明与现有技术相比具有下列优点: 0025 1.本发明首次将喷雾干燥法应用于制备抑制胃酸的药物之中， 成功制备得到了高 分子微胶囊结构的抑制胃。
19、酸药物； 实验证明： 本发明的药物同时具有中和胃酸和抑制胃酸 分泌两种功能； 因而可以有效地治疗胃酸过多引起的返流、 烧心等病症， 彻底解决了现有技 术中仅仅具有中和胃酸作用或仅仅具有抑制胃酸作用的药物存在的问题， 具有积极的现实 意义； 0026 2.本发明通过对人体无害的葡萄糖与碳酸氢钠的配准和融合互补， 可以得到很好 的抑制胃酸的效果， 有利于减轻胃酸过多带来的痛苦， 取得了良好的效果； 0027 3.本发明公开的抑制胃酸药物的粒径尺寸范围在4060微米之间， 可以进入到胃 酸分泌多的组织， 由于有生物相容性好、 可降解的聚合物保护， 药物不会受到喉咙以及食道 的截留与干扰， 顺利到达胃。
20、部； 0028 4.本发明的制备过程简单、 快速； 得到的产品稳定， 差别小； 并且原料生物相容性 好， 来源多， 应用前景广泛。 附图说明 0029 图1为本发明实施例一得到的碳酸酯聚合物的核磁图。 0030 图2为本发明实施例一得到的抑制胃酸药物的扫描电镜图。 0031 图3为本发明实施例一、 二得到的抑制胃酸药物的红外图。 具体实施方式 0032 下面结合实施例、 附图对本发明作进一步描述: 0033 实施例一： 说 明 书 3/6 页 5 CN 104800239 B 5 0034 一种抑制胃酸药物的制备方法， 由以下步骤组成： 0035 (1)氮气下， 在装有磁力搅拌子， 干燥管及减。
21、压蒸馏装置的圆底烧瓶中加入1mmol 乙烯醇、 1mmol环氧乙烷、 0.01mmol乙酸钠， 于100反应130分钟； 然后减压蒸馏得到乙烯基 醇； 在烧瓶中加入0.026mmol间硝基磺酸吡啶盐与0.3mmol聚乙二醇、 二氯甲烷， 搅拌后滴加 0.5mmol乙烯基醇， 室温反应70分钟， 用碳酸钠水溶液终止反应； 然后加入CH2Cl2， 静置分液， 收集有机相， 干燥、 过滤， 将滤液浓缩后在冰正己烷中沉淀、 过滤、 用水泵抽干， 再置于真空 干燥箱内干燥制备含有缩醛基的聚乙二醇； 0036 (2)在氮气环境下， 3.2mmol 2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯单体 (TMBP。
22、EC)溶在5mL二氯甲烷中， 加入密封反应器里， 然后加入含有缩醛基的聚乙二醇 (0.1mmol)和0.1mL的催化剂双(双三甲基硅基)胺锌的二氯甲烷溶液(0.1mol/L)， 反应器密 封后放入60油浴中反应1天后， 用冰乙酸终止反应， 在冰乙醚中沉淀， 最终经过过滤、 真空 干燥得到碳酸酯聚合物， 图1为其核磁图谱； 0037 (3)将10g碳酸酯聚合物加入水中， 于70搅拌得到水相体系； 0038 (4)将1.2g葡萄糖以及0.6g碳酸氢钠加入0.011g十二烷基苯磺酸钠的二氯甲烷溶 液中， 均质分散130分钟， 得到油相体系； 0039 (5)在35000转/分的高速搅拌下， 将水相体。
23、系以1滴/秒加入油相体系中； 然后以氮 气作载气， 喷雾网孔尺寸为4微米， 进风温度为55， 氮气流速为120L/min， 进行喷雾干燥， 使用高压静电收集器收集得到抑制胃酸药物。 0040 图2为抑制胃酸药物的扫描电镜照片， 从扫描电镜照片可以看出， 抑制胃酸药物呈 较规则的球形高分子微囊结构， 粒径分布均匀且分散性良好， 没有粘连或明显团聚发生， 大 小主要集中在4060微米的范围内。 0041 实施例二： 0042 一种抑制胃酸药物的制备方法， 包括以下步骤： 0043 (1)氮气下， 在装有磁力搅拌子， 干燥管及减压蒸馏装置的圆底烧瓶中加入 1.1mmol乙烯醇、 1mmol环氧乙烷、。
24、 0.01mmol乙酸钠， 于120反应100分钟； 然后减压蒸馏得 到乙烯基醇； 在烧瓶中加入0.029mmol间硝基磺酸吡啶盐与0.4mmol聚乙二醇、 二氯甲烷， 搅 拌后滴加1.8mmol乙烯基醇， 室温反应90分钟， 用碳酸钠水溶液终止反应； 然后加入CH2Cl2， 静置分液， 收集有机相， 干燥、 过滤， 将滤液浓缩后在冰正己烷中沉淀、 过滤、 用水泵抽干， 再 置于真空干燥箱内干燥制备含有缩醛基的聚乙二醇； 0044 (2)在氮气环境下， 0.42mmol 2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯单体 (TMBPEC)溶在5mL二氯甲烷中， 加入密封反应器里， 然后加入含有缩醛。
25、基的聚乙二醇 (0.1mmol)和0.11mL的催化剂双(双三甲基硅基)胺锌的二氯甲烷溶液(0.1mol/L)， 反应器 密封后放入50油浴中反应1天后， 用冰乙酸终止反应， 在冰乙醚中沉淀， 最终经过过滤、 真 空干燥得到碳酸酯聚合物； 0045 (3)将1.7g碳酸酯聚合物加入水中， 于60搅拌得到水相体系； 0.2g葡萄糖以及 0.16g碳酸氢钠加入0.0045g十二烷基苯磺酸钠的二氯甲烷溶液中， 均质分散60分钟， 得到 油相体系； 在31000转/分的高速搅拌下， 将水相体系以2滴/秒加入油相体系中； 然后以氮气 作载气， 喷雾网孔尺寸为4微米， 进风温度为60， 氮气流速为100L。
26、/min， 进行喷雾干燥， 使 用高压静电收集器收集得到抑制胃酸药物。 说 明 书 4/6 页 6 CN 104800239 B 6 0046 图3为实施例一、 二的药物红外图谱， 其中每个产品测试两次， 上面两条为实施例 一的结果。 0047 实施例三： 中和试验 0048 取实施例一的抑制胃酸药物0.2克左右， 置入三角烧瓶内， 吸取盐酸(0.1mol/L)， 加入三角烧瓶中， 振荡， 于37度水浴放置5分钟， 加入酚酞指示液， 用氢氧化钠溶液(0.1mol/ L)滴定过剩盐酸， 每克药物中和盐酸毫升数的计算为： (盐酸体积*盐酸浓度)-(氢氧化钠 体积*氢氧化钠浓度)/(药物重量*盐酸浓。
27、度)； 10次实验， 表1为实验结果， 可以看出本发明 的药物具有有效地中和胃酸的效果， 且时间特别短。 0049 表1本发明药物中和胃酸结果 0050 0051 实施例四： 药物对小鼠胃液的影响 0052 小鼠(苏州大学动物中心)禁食36小时， 期间给水。 麻醉后， 切开腹壁， 结扎胃幽门； 1小时后处死小鼠， 结扎胃贲门， 收集胃内物， 测定胃液量， 具体为用0.01mol/L氢氧化钠自 动滴定， 至PH为7； 以去离子水(2g)、 碳酸氢钠(0.1g)为对照组、 药物(0.1g)为实验组， 进行4 次， 取平均值， 表2为本发明药物对胃液的影响， 可以看出本发明的药物对胃酸分泌有显著 的。
28、抑制效果(P0.01)； 同时， 本发明的药物可以避免现有抑酸剂存在的便秘、 下痢， 尤其是 酸反弹的副作用。 0053 胃液量(mL)总酸度(mol/L) 去离子水3.090.2 碳酸氢钠1.940.1 药物0.51.1 0054 由上述实施例四和五可知， 本发明的药物同时具有中和胃酸和抑制胃酸分泌两种 功能。 0055 实施例五： 药物对小鼠体重的影响 说 明 书 5/6 页 7 CN 104800239 B 7 0056 小鼠(苏州大学动物中心)， 喂食本发明药物， 第1组每天1次， 每次0.5g； 第2组每天 2次， 每次0.2g； 第三组每天三次， 每次0.1g； 对照组则喂食去离子水， 连续7天， 期间小鼠正 常喂养， 每天测量小鼠的体重变化， 表3为小鼠体重与给药天数的关系， 可以看出实验组和 对照组的小鼠体积没有明显变化； 说明本发明的药物在发挥抑制胃酸作用的同时， 对小鼠 的体重也没有明显的影响。 0057 表3小鼠体重与给药天数的关系 0058 说 明 书 6/6 页 8 CN 104800239 B 8 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 9 CN 104800239 B 9 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 10 CN 104800239 B 10 。