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1、10申请公布号CN104193744A43申请公布日20141210CN104193744A21申请号201410334314522申请日20140715C07D487/0420060171申请人上海应用技术学院地址200235上海市徐汇区漕宝路120号72发明人刘烽潘仙华王琨于万盛周艺军张瑞敏徐娜徐璐陈彦宇74专利代理机构上海申汇专利代理有限公司31001代理人吴宝根54发明名称一种西他列汀中间体的制备方法57摘要本发明公开了一种西他列汀中间体的合成方法，将71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪进行碳碳双键的不对称还原反。
2、应转化制得。本发明的制备方法避免了使用贵金属做催化剂，成本低，并且后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于西他列汀的合成，适合于工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书9页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页附图1页10申请公布号CN104193744ACN104193744A1/1页21一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于使用路易斯酸催化的对71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪的不对称还原，得到西他列汀中间体71氧代3R31R1苯基乙基氨基42。
3、,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪。2如权利要求1所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于先量取第一有机溶剂，向第一有机溶剂中加入质量为第一有机溶剂质量的1/21/50的71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪，再依次向第一有机溶剂中加入路易斯酸、还原剂，所述的路易斯酸和71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪的摩尔比为0151，所述的还原剂和71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5。
4、,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪的摩尔比为0151，在7825反应0252小时，然后加入酸，所述的酸和71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪的摩尔比为0151，保温反应052小时，反应完成后，用水淬灭反应，采用第二有机溶剂萃取，再经过干燥溶剂和蒸除溶剂得到目标产物。3如权利要求2所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述的第一有机溶剂和第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、环丁砜、1,4二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇。
5、二甲醚、C1C6的饱和脂肪醇、或者乙腈中的任意一种或一种以上的组合。4如权利要求2所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述的路易斯酸为氯化钴、氯化锰、氯化镍、氯化锌、氯化钛、氯化钙、三氟化硼、氯化铁、氯化铝、或者氯化铈中的任意一种或一种以上的组合。5如权利要求2所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的任意一种或者上述任意两者的混合。6如权利要求2所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、草酸、三氟乙酸中的任意一种或者上述任意两者的混合。7如权利要求2所述的一种西他列汀中间体的。
6、制备方法，其特征在于所述的酸溶解在第一有机溶剂中，所述的酸和第一有机溶剂的体积比为135。8如权利要求2所述的一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于所述的第二有机溶剂为乙酸乙酯。权利要求书CN104193744A1/9页3一种西他列汀中间体的制备方法技术领域0001本发明属于化工领域，尤其涉及一种西他列汀的中间体的制备方法。0002背景技术0003西他列汀磷酸盐（SITAGLIPTINPHOSPHATE是2006年FDA批准上市的第一个二肽基肽酶IVDPP4抑制剂，用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。0004西他列汀磷。
7、酸盐是由默克公司研发，于2006年8月8日被墨西哥卫生部批准一日一次用药治疗II型糖尿病，上市的商品名为JANUVIA。在美国，西他列汀磷酸盐于2006年10月16日通过FDA批准。西他列汀磷酸盐已经在全世界60个国家批准使用，2013年全球销售额达到30亿美元，属于附加值极高的“重磅炸弹”产品。00051KIM等发表的西他列汀的第一代合成路线，即默克公司的研究部门的克量级合成方法。该合成路线采用手性源来诱导出手性的氨基酸，而后经重氮化反应产生氨基酸，来构建所需的手性中心。该合成路线所需的原料成本相对较高，反应的操作较为麻烦，且产业化过程中工艺过程和产品质量都难以控制。其合成路线如下说明书CN。
8、104193744A2/9页422005年，默克公司的HANSEN等利用手性磷钌催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然后将手性二级醇转化为手性的二级胺以达到构建手性胺的目的；该合成路线中，关键步骤中需要用到铑催化的不对称催化氢化，该步反应不仅催化剂的价格比较昂贵，而且在后期产业化时，工艺的放大过程中放大效应比较明显，产品的质量难以控制。其合成路线如下3美国默克公司开发的第三代合成方法用S苯甘氨酰胺作为手性助剂来诱导催化氢化而合成手性胺。该合成路线相对较合适，但是也存在较大的问题，就是需要两次催化加氢，用到比较昂贵的铂催化剂，且在最后一步脱除保护基时需要用到大量的PDOH2/C，成本很。
9、高。其合成路线如下说明书CN104193744A3/9页54美国默克公司的最新一代合成方法采用了手性铑催化剂对烯胺的不对称催化氢化来构建手性中心，该合成路线简介，步骤较短，但该方法需要用到昂贵的催化剂和手性辅剂，且该方法在产业化过程中也存在放大效应，导致产品的质量不稳定。其合成路线如下发明内容0006针对上述现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种西他列汀中间体71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪的制备方法，所述的这种制备方法要解决现有技术中的制备方法工艺复杂、成本高、质量不稳定的技术问题。0007本发明一种西他列汀中。
10、间体的制备方法，使用路易斯酸催化的对71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪的不对称还原，得到西他列汀中间体71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四说明书CN104193744A4/9页6氢1,2,4三唑4,3A吡嗪，其反应方程式如下进一步的，先量取第一有机溶剂，向第一有机溶剂中加入质量为第一有机溶剂质量的1/21/50的71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪，再依次向第一有机溶剂中加入路易斯酸、还原剂，所述的路。
11、易斯酸和71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪的摩尔比为0151，所述的还原剂和71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪的摩尔比为0151，在7825反应0252小时，然后加入酸，所述的酸和71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪的摩尔比为0151，保温反应052小时，反应完成后，用水淬灭反应，采用第二有机溶剂萃取，再经过干燥溶剂和蒸除溶剂得到目标产物。0008进一步的，所述的有机溶剂。
12、为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、环丁砜、1,4二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、C1C6的饱和脂肪醇、或者乙腈中的任意一种或一种以上的组合。0009进一步的，所述的路易斯酸为氯化钴、氯化锰、氯化镍、氯化锌、氯化钛、氯化钙、三氟化硼、氯化铁、氯化铝、或者氯化铈中的任意一种或一种以上的组合。0010进一步的，所述的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、或者硼氢化钾中的任意一种或者上述任意两者的混合。0011进一步的，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、草酸、或者三氟乙酸中的任意一种上述任意两者的混合，其。
13、浓度范围在053MOL/L之间。0012进一步的，所述的酸溶解在第一有机溶剂中，所述的酸和第一有机溶剂的体积比为135。0013进一步的，所述的第二有机溶剂为乙酸乙酯。0014本发明的反应原理是将71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪进行碳碳双键的不对称还原反应转化制得，在未取代的C1C6饱和脂肪酸或卤素取代的C1C6饱和脂肪酸、硼氢化物及路易斯酸的双重作用下，在某一特定温度下，将化合物71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪进行碳碳双键的不对称还原反应。
14、转化制得。0015本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的制备方法避免了使用贵说明书CN104193744A5/9页7金属做催化剂，成本低，并且后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于西他列汀的合成，适合于工业化生产。0016附图说明0017图1是71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪的核磁氢谱谱图。0018具体实施方式0019下面给出的实施例以更详细地说明本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例。0020实施例1在室温（25）下，向配有回流冷凝器、温度计、空心塞的50ML三口瓶中依次加入7。
15、1氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪（05G,093MMOL）和四氢呋喃15ML，降温至65，再加入氯化锌（036G,265MMOL）、硼氢化钠（005G,132MMOL），搅拌至体系溶清，滴加乙酸的四氢呋喃溶液（乙酸2ML，四氢呋喃5ML），保温（65）搅拌3H，反应完毕，用10ML水淬灭体系，10ML2乙酸乙酯萃取，干燥有机相并蒸除乙酸乙酯，得到白色产物049G，摩尔收率98，纯度99其中DE90。0021采用AVANCE500MHZ核磁仪、DIONEXMSOPLUS质谱仪对上述所得的固体进行测定，所得的核磁氢谱、质谱。
16、数据结果如下所示MSESIM/Z541MH。00221HNMR500MHZ,CDCL3757S,1H,738S,1H,720S,5H,700689M,1H,684DD,J161,94HZ,1H,640S,1H,504475M,2H,434S,1H,411371M,4H,341328M,1H,292DDD,J185,134,46HZ,1H,272259M,1H,252DT,J305,121HZ,2H进一步，其核磁氢谱谱图如图1所示；从上述所得的核磁氢谱数据和质谱数据及核磁氢谱谱图可以得出，上述所得的白色产物，其结构式如下所示即为71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5。
17、,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡说明书CN104193744A6/9页8嗪。0023实施例2在室温（25）下，向配有回流冷凝器、温度计、空心塞的50ML三口瓶中依次加入71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪（05G,093MMOL）和四氢呋喃15ML，降温至65，再加入氯化钴（034G,265MMOL）、硼氢化钠（005G,132MMOL），搅拌至体系溶清，滴加乙酸的四氢呋喃溶液（乙酸2ML，四氢呋喃5ML），保温（65）搅拌3H，反应完毕，用10ML水淬灭体系，10ML2乙酸乙酯萃取，干燥有机相并蒸除乙酸乙酯，得。
18、淡黄色油状物096G，摩尔收率93，纯度99，DE23。0024对上述所得的淡黄色油状物通过核磁氢谱数据、质谱数据及核磁氢谱谱图测定，结果表明上述所得的淡黄色油状物，其结构式如下即为71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪。0025实施例3在室温（25）下，向配有回流冷凝器、温度计、空心塞的50ML三口瓶中依次加入71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪（05G,093MMOL）和四氢呋喃15ML，降温至35，再加入氯化锌（036G,265MMOL）、硼氢。
19、化钠（005G,132MMOL），搅拌至体系溶清，滴加乙酸的四氢呋喃溶液（乙酸2ML，四氢呋喃5ML），保温（65）搅拌3H，反应完毕，用10ML水淬灭体系，10ML2乙酸乙酯萃取，干燥有机相并蒸除乙酸乙酯，得到白色产物041G，摩尔收率82，纯度99，DE59。0026对上述所得的白色产物通过核磁氢谱数据、质谱数据及核磁氢谱谱图测定，结果表明上述所得的白色产物，其结构式如下即为71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡说明书CN104193744A7/9页9嗪。0027实施例4在室温（25）下，向配有回流冷凝器、温度计、空心塞。
20、的50ML三口瓶中依次加入71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪（05G,093MMOL）和四氢呋喃15ML，降温至15，再加入氯化锌（036G,265MMOL）、硼氢化钠（005G,132MMOL），搅拌至体系溶清，滴加乙酸的四氢呋喃溶液（乙酸2ML，四氢呋喃5ML），保温（65）搅拌3H，反应完毕，用10ML水淬灭体系，10ML2乙酸乙酯萃取，干燥有机相并蒸除乙酸乙酯，得到白色产物030G，摩尔收率60，纯度99，DE57。0028对上述所得的白色产物通过核磁氢谱数据、质谱数据及核磁氢谱谱图测定，结果表明上述所得的白色。
21、产物，其结构式如下即为71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪。0029实施例5在室温（25）下，向配有回流冷凝器、温度计、空心塞的50ML三口瓶中依次加入71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪（05G,093MMOL）和四氢呋喃15ML，降温至15，再加入氯化锌（036G,265MMOL）、硼氢化钠（005G,132MMOL），搅拌至体系溶清，滴加三氟乙酸的四氢呋喃溶液（三氟乙酸2ML，四氢呋喃5ML），保温（65）搅拌3H，反应完毕，用10ML水淬灭。
22、体系，10ML2乙酸乙酯萃取，干燥有机相并蒸除乙酸乙酯，得到白色产物047G，摩尔收率97，纯度99，DE38。0030对上述所得的白色产物通过核磁氢谱数据、质谱数据及核磁氢谱谱图测定，结果表明上述所得的白色产物，其结构式如下即为71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪。说明书CN104193744A8/9页100031实施例6在室温（25）下，向配有回流冷凝器、温度计、空心塞的50ML三口瓶中依次加入71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪（05G,09。
23、3MMOL）和四氢呋喃15ML，再加入氯化锌（036G,265MMOL）、硼氢化钠（005G,132MMOL），搅拌至体系溶清，降温至78滴加三氟乙酸的四氢呋喃溶液（三氟乙酸2ML，四氢呋喃5ML），保温（78）搅拌3H，反应完毕，用10ML水淬灭体系，10ML2乙酸乙酯萃取，干燥有机相并蒸除乙酸乙酯，得到油状产物045G，摩尔收率90，纯度99，DE62。0032对上述所得的油状产物通过核磁氢谱数据、质谱数据及核磁氢谱谱图测定，结果表明上述所得的油状产物，其结构式如下即为71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪。0033实。
24、施例7在室温（25）下，向配有回流冷凝器、温度计、空心塞的50ML三口瓶中依次加入71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪（05G,093MMOL）和甲醇15ML，再加氯化钙（029G,265MMOL）、硼氢化钠（005G,132MMOL），搅拌至体系溶清，滴加丙酸的甲醇溶液（丙酸2ML，甲醇5ML），室温（25）搅拌3H，TLC检测原料大量未反应，用10ML水淬灭体系，10ML2乙酸乙酯萃取，干燥有机相并蒸除乙酸乙酯，得到油状产物047G，摩尔收率28，纯度30，DE8。0034对上述所得的油状产物通过核磁氢谱数据、质谱数。
25、据及核磁氢谱谱图测定，结果表明上述所得的油状产物，其结构式如下即为71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪。说明书CN104193744A109/9页110035实施例8在室温（25）下，向配有回流冷凝器、温度计、空心塞的50ML三口瓶中依次加入71氧代31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁2烯基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪（05G,093MMOL）和无水乙醇15ML，再加氯化钙（029G,265MMOL）、硼氢化钠（005G,132MMOL），搅拌至体系溶清，滴加丙酸的无水乙醇溶液（丙酸2ML，无水乙醇5ML），室温（25）搅拌3H，TLC检测原料大量未反应，用10ML水淬灭体系，10ML2乙酸乙酯萃取，干燥有机相并蒸除乙酸乙酯，得到油状产物040G，摩尔收率23，纯度29，DE7。0036对上述所得的油状产物通过核磁氢谱数据、质谱数据及核磁氢谱谱图测定，结果表明上述所得的油状产物，其结构式如下即为71氧代3R31R1苯基乙基氨基42,4,5三氟苯基丁基3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑4,3A吡嗪。说明书CN104193744A111/1页12图1说明书附图CN104193744A12。