技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及具有降低肝损伤药物毒性的组合物及其配方的制备方法。
背景技术
川西獐芽菜为龙胆科植物川西獐牙菜Swertia mussotii Franch.的干燥全草，藏译音名“桑滴”，俗称藏茵陈，是藏族民间常用的单方草药。具有清肝利胆、退诸热的功效。用于治疗黄疸型肝炎，疗效显著。现代研究表明，川西獐芽菜含有环烯醚萜、占吨酮、三萜等多种类别的化学成分，其中环烯醚萜类成分包括獐牙菜苦苷、獐牙菜苷、龙胆苦苷等，并具有抗炎、促进肝损伤细胞修复等药理活性；占吨酮类成分包括芒果苷、当药醇苷等，具有抑制转氨酶升高，抗乙肝病毒等药理活性；三萜类成分包括齐墩果酸、熊果酸等，具有抗炎、保肝的药理活性。本研究组人员在前期研究发现，川西獐芽菜有效部位群包含獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、异荭草苷5种成分，药理实验证明具有显著的抗肝损伤作用，已经获得授权发明专利 (CN2007101630978藏茵陈提取物及其制备方法、药物组合物和用途)。但川西獐芽菜提取物毒性较大，有效剂量不好把握。
藏药佐太，藏语“仁青欧曲佐珠钦木”的简称，“佐”是炼制，“太”指灰、粉末，“佐太”的意思是煅烧成灰，是历代名藏医通过对剧毒水银特殊炮制加工成的无毒、具有奇特疗效的化合物，含有八金、八矿成分，是藏药珍宝类药不可缺少的关键成分，不单独成药，配合它药具有降低毒性、增加疗效的作用。
发明内容
为解决现有技术中存在的川西獐牙菜有效部位群在疗效剂量下的毒性问题，本发明的目的在于提供一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物及其制备方法，通过对川西獐芽菜有效部位群进行了佐太配伍，有效的降低了川西獐芽菜有效部位群毒性，使川西獐芽菜有效部位群安全使用得到保证。
一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物，其特征在于，所述具有抗肝损伤功效的药物组合物，其组分中包含川西獐牙菜有效部位群和佐太。
进一步，所述具有降低肝损伤药物毒性的组合物，其特征在于，其组分中包含按重量份的川西獐牙菜有效部位群1份，佐太0.01-0.5 份。
进一步，所述具有降低肝损伤药物毒性的组合物，其特征在于，所述川西獐牙菜有效部位群包含獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、异荭草苷五种成分，其质量比为(0.04～0.71)：(20～40)：(1～ 15)：(1.6～26)：(0.01～0.16)。
本发明所述的川西獐牙菜有效部位群的制备采用本发明人前期的研究成果，即中国发明专利(CN2007101630978)的方法：
(1)取藏茵陈药材，粉碎或切段，用10-15倍量的0-95％乙醇水溶液或丙酮水溶液提取三次，合并三次提取液，减压浓缩，浓缩液依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇进行分配，各有机溶剂的分配次数为4次，每次体积为浓缩液初始体积。减压浓缩各溶剂分配溶液，回收溶剂，得各溶剂分配部位稠膏；
(2)将正丁醇分配部位稠膏用适量蒸馏水溶解，加样于预处理好的树脂材料I的大孔树脂柱上端，吸附4-10小时后，用5-20BV蒸馏水以0.5-2BV/h的流速洗脱。随后以0.5-2BV/h的流速线性梯度洗脱，洗脱液为10-95％的乙醇水溶液，分段收集洗脱液，合并10-40％乙醇水溶液洗脱液，减压浓缩至无醇味；
(3)将步骤(2)中浓缩液进行第二次大孔树脂柱分离，具体步骤为将浓缩液加样于树脂材料II的大孔树脂柱上端，吸附4-10小时，用蒸馏水以0.5-3BV/h的流速洗脱，洗脱液为3-8BV，用10-95％乙醇水溶液线性梯度洗脱，收集10-30％乙醇水溶液洗脱液，浓缩该收集液，干燥，粉碎即得浅黄色至浅黄褐色的藏茵陈抗肝纤维化活性成分组藏茵陈苷粉末。所述浅黄色至浅黄褐色的藏茵陈抗肝纤维化活性成分组藏茵陈苷粉末即为本发明所述的川西獐牙菜有效部位群。
进一步，所述具有降低肝损伤药物毒性的组合物，其特征在于，其组分中包含川西獐牙菜有效部位群、佐太以及药品上可接受的载体或者辅料。
进一步，所述药品上可接受的载体或者辅料为常用的崩解剂、填充剂和润滑剂中的一种或一种以上组合。
一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
D1、首先取佐太，水飞，按配方称量；
D2、称取川西獐芽菜有效部位群；
D3、按配比将D1水飞后的佐太和川西獐牙菜有效部位群以打底套色法混合；
D4、将经D3步骤混合均匀后的混合物制成药学上常见的固体制剂，分装成小袋包装，再组合成不同规格的单元包装。
所述固体制剂为片剂、丸剂或胶囊剂等剂型。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明在川西獐牙菜有效部位群增加了藏药炮制品佐太，通过合理配伍，有效降低了川西獐牙菜有效部位群的毒性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物，其组分中包含川西獐牙菜有效部位群和佐太，按重量份配比川西獐牙菜有效部位群1份，佐太0.1份，所述川西獐牙菜有效部位群包含獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、异荭草苷五种成分，其质量比为(0.04～0.71)：(20～ 40)：(1～15)：(1.6～26)：(0.01～0.16)。
所述的川西獐牙菜有效部位群的制备采用中国发明专利 (CN2007101630978)的方法：
(1)取藏茵陈药材，粉碎或切段，用10-15倍量的0-95％乙醇水溶液或丙酮水溶液提取三次，合并三次提取液，减压浓缩，浓缩液依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇进行分配，各有机溶剂的分配次数为4次，每次体积为浓缩液初始体积。减压浓缩各溶剂分配溶液，回收溶剂，得各溶剂分配部位稠膏；
(2)将正丁醇分配部位稠膏用适量蒸馏水溶解，加样于预处理好的树脂材料I的大孔树脂柱上端，吸附4-10小时后，用5-20BV蒸馏水以0.5-2BV/h的流速洗脱。随后以0.5-2BV/h的流速线性梯度洗脱，洗脱液为10-95％的乙醇水溶液，分段收集洗脱液，合并10-40％乙醇水溶液洗脱液，减压浓缩至无醇味；
(3)将步骤(2)中浓缩液进行第二次大孔树脂柱分离，具体步骤为将浓缩液加样于树脂材料II的大孔树脂柱上端，吸附4-10小时，用蒸馏水以0.5-3BV/h的流速洗脱，洗脱液为3-8BV，用10-95％乙醇水溶液线性梯度洗脱，收集10-30％乙醇水溶液洗脱液，浓缩该收集液，干燥，粉碎即得浅黄色至浅黄褐色的藏茵陈抗肝纤维化活性成分组藏茵陈苷粉末。所述浅黄色至浅黄褐色的藏茵陈抗肝纤维化活性成分组藏茵陈苷粉末即为本发明所述的川西獐牙菜有效部位群。
所述一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物的制备方法，包括以下步骤：
D1、首先取佐太，水飞；
D2、称取川西獐芽菜有效部位群；
D3、按配比川西獐芽菜有效部位群和D1步骤水飞后的佐太以打底套色法混合；
D4、将经D3步骤混合均匀后的混合物直接分装成小袋包装，再组合成不同规格的单元包装。
实施例2
一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物，其组分中包含川西獐牙菜有效部位群和佐太，按重量份配比川西獐牙菜有效部位群1份，佐太0.01份，所述川西獐牙菜有效部位群包含獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、异荭草苷五种成分，其质量比为(0.04～0.71)：(20～ 40)：(1～15)：(1.6～26)：(0.01～0.16)。
所述的川西獐牙菜有效部位群的制备采用中国发明专利 (CN2007101630978)的方法：
(1)取藏茵陈药材，粉碎或切段，用10-15倍量的0-95％乙醇水溶液或丙酮水溶液提取三次，合并三次提取液，减压浓缩，浓缩液依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇进行分配，各有机溶剂的分配次数为4次，每次体积为浓缩液初始体积。减压浓缩各溶剂分配溶液，回收溶剂，得各溶剂分配部位稠膏；
(2)将正丁醇分配部位稠膏用适量蒸馏水溶解，加样于预处理好的树脂材料I的大孔树脂柱上端，吸附4-10小时后，用5-20BV蒸馏水以0.5-2BV/h的流速洗脱。随后以0.5-2BV/h的流速线性梯度洗脱，洗脱液为10-95％的乙醇水溶液，分段收集洗脱液，合并10-40％乙醇水溶液洗脱液，减压浓缩至无醇味；
(3)将步骤(2)中浓缩液进行第二次大孔树脂柱分离，具体步骤为将浓缩液加样于树脂材料II的大孔树脂柱上端，吸附4-10小时，用蒸馏水以0.5-3BV/h的流速洗脱，洗脱液为3-8BV，用10-95％乙醇水溶液线性梯度洗脱，收集10-30％乙醇水溶液洗脱液，浓缩该收集液，干燥，粉碎即得浅黄色至浅黄褐色的藏茵陈抗肝纤维化活性成分组藏茵陈苷粉末。所述浅黄色至浅黄褐色的藏茵陈抗肝纤维化活性成分组藏茵陈苷粉末即为本发明所述的川西獐牙菜有效部位群。
所述一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物的制备方法，包括以下步骤：
D1、首先取佐太，水飞；
D2、称取川西獐芽菜有效部位群；
D3、按配比川西獐芽菜有效部位群和D1步骤水飞后的佐太以打底套色法混合；
D4、将经D3步骤混合均匀后的混合物用药学上常规制剂方法制成片剂，分装成小袋包装，再组合成不同规格的单元包装。
实施例3
一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物，其组分中包含川西獐牙菜有效部位群和佐太，按重量份配比川西獐牙菜有效部位群1份，佐太0.5份，所述川西獐牙菜有效部位群包含獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、异荭草苷五种成分，其质量比为(0.04～0.71)：(20～ 40)：(1～15)：(1.6～26)：(0.01～0.16)。
所述的川西獐牙菜有效部位群的制备采用中国发明专利 (CN2007101630978)的方法：
(1)取藏茵陈药材，粉碎或切段，用10-15倍量的0-95％乙醇水溶液或丙酮水溶液提取三次，合并三次提取液，减压浓缩，浓缩液依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇进行分配，各有机溶剂的分配次数为4次，每次体积为浓缩液初始体积。减压浓缩各溶剂分配溶液，回收溶剂，得各溶剂分配部位稠膏；
(2)将正丁醇分配部位稠膏用适量蒸馏水溶解，加样于预处理好的树脂材料I的大孔树脂柱上端，吸附4-10小时后，用5-20BV蒸馏水以0.5-2BV/h的流速洗脱。随后以0.5-2BV/h的流速线性梯度洗脱，洗脱液为10-95％的乙醇水溶液，分段收集洗脱液，合并10-40％乙醇水溶液洗脱液，减压浓缩至无醇味；
(3)将步骤(2)中浓缩液进行第二次大孔树脂柱分离，具体步骤为将浓缩液加样于树脂材料II的大孔树脂柱上端，吸附4-10小时，用蒸馏水以0.5-3BV/h的流速洗脱，洗脱液为3-8BV，用10-95％乙醇水溶液线性梯度洗脱，收集10-30％乙醇水溶液洗脱液，浓缩该收集液，干燥，粉碎即得浅黄色至浅黄褐色的藏茵陈抗肝纤维化活性成分组藏茵陈苷粉末。所述浅黄色至浅黄褐色的藏茵陈抗肝纤维化活性成分组藏茵陈苷粉末即为本发明所述的川西獐牙菜有效部位群。
所述一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物的制备方法，包括以下步骤：
D1、首先取佐太，水飞；
D2、称取川西獐芽菜有效部位群；
D3、按配比川西獐芽菜有效部位群和D1步骤水飞后的佐太以打底套色法混合；
D4、将经D3步骤混合均匀后的混合物用药学上常规制剂方法制成丸剂，分装成小袋包装，再组合成不同规格的单元包装。
实施例4
一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物，其组分中包含川西獐牙菜有效部位群和佐太，按重量份配比川西獐牙菜有效部位群1份，佐太0.3份，所述川西獐牙菜有效部位群包含獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、异荭草苷五种成分，其质量比为(0.04～0.71)：(20～ 40)：(1～15)：(1.6～26)：(0.01～0.16)。
所述的川西獐牙菜有效部位群的制备采用中国发明专利 (CN2007101630978)的方法：
(1)取藏茵陈药材，粉碎或切段，用10-15倍量的0-95％乙醇水溶液或丙酮水溶液提取三次，合并三次提取液，减压浓缩，浓缩液依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇进行分配，各有机溶剂的分配次数为4次，每次体积为浓缩液初始体积。减压浓缩各溶剂分配溶液，回收溶剂，得各溶剂分配部位稠膏；
(2)将正丁醇分配部位稠膏用适量蒸馏水溶解，加样于预处理好的树脂材料I的大孔树脂柱上端，吸附4-10小时后，用5-20BV蒸馏水以0.5-2BV/h的流速洗脱。随后以0.5-2BV/h的流速线性梯度洗脱，洗脱液为10-95％的乙醇水溶液，分段收集洗脱液，合并10-40％乙醇水溶液洗脱液，减压浓缩至无醇味；
(3)将步骤(2)中浓缩液进行第二次大孔树脂柱分离，具体步骤为将浓缩液加样于树脂材料II的大孔树脂柱上端，吸附4-10小时，用蒸馏水以0.5-3BV/h的流速洗脱，洗脱液为3-8BV，用10-95％乙醇水溶液线性梯度洗脱，收集10-30％乙醇水溶液洗脱液，浓缩该收集液，干燥，粉碎即得浅黄色至浅黄褐色的藏茵陈抗肝纤维化活性成分组藏茵陈苷粉末。所述浅黄色至浅黄褐色的藏茵陈抗肝纤维化活性成分组藏茵陈苷粉末即为本发明所述的川西獐牙菜有效部位群。
所述一种具有降低肝损伤药物毒性的组合物的制备方法，包括以下步骤：
D1、首先取佐太，水飞；
D2、称取川西獐芽菜有效部位群；
D3、按配比川西獐芽菜有效部位群和D1步骤水飞后的佐太以打底套色法混合；
D4、将经D3步骤混合均匀后的混合物用药学上常规制剂方法制成胶囊剂，分装成小袋包装，再组合成不同规格的单元包装。
实验例
毒性比较实验
SPF级KM小鼠，雌雄各半，20-24g；购自甘肃中医学院实验动物中心，动物合格证号：SYXK(甘)2015-0005。所购实验动物于23± 2℃环境饲养，喂食标准实验动物饲料(购自北京科奥协力饲料有限公司)和自来水，动物适应普通动物房2-3天后，进行实验。
川西獐牙菜有效部位，实验设置6个组，禁食不禁水12h后，一次性灌胃给药，K＝0.9，灌胃剂量分别为12.3、11.1、9.97、8.98、 8.08、7.27g/kg，观察并记录7天动物死亡情况。结果表明，川西獐牙菜有效部位LD50为9.7g/kg；
川西獐牙菜有效部位佐太组，实验设置6个组，禁食不禁水12h 后，一次性灌胃给药，K＝0.9，灌胃剂量分别为13.7、12.3、11.1、9.97、 8.98、8.08g/kg，观察并记录7天动物死亡情况。结果表明，川西獐牙菜有效部位佐太组LD50为10.6g/kg。
结果表明：佐太配伍可以降低实验动物的死亡率，降低川西獐牙菜有效部位群的毒性。