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1、(10)授权公告号 CN 101795694 B (45)授权公告日 2012.10.10 CN 101795694 B *CN101795694B* (21)申请号 200880105380.8 (22)申请日 2008.09.03 228516/2007 2007.09.04 JP A61K 31/704(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 47/16(2006.01) A61K 47/22(2006.01) (73)专利权人 明治制果药业株式会社 地址 日本东京都 (72)发明人 吉泽辉久 三好章子 太田真人 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11。
2、247 代理人 段承恩 田欣 JP 58-105917 A,1983.06.24,第3页左下栏 第3至8行， 第3页右下栏第11至17行， 第4页左 上栏第 1 至 6 行以及第 5 页左上栏第 5 至 13 行 . JP 61-246129 A,1986.11.01,第2页右上栏 第 11 至 14 行 . (54) 发明名称 注射剂、 注射液和注射用试剂盒制剂 (57) 摘要 本发明提供一种注射剂， 含有 ： 蒽环类抗恶性 肿瘤抗生素 ； 以及选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆 酸乙醇胺中的至少一种酰胺。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2010.03.03 (86)PCT。
3、申请的申请数据 PCT/JP2008/065865 2008.09.03 (87)PCT申请的公布数据 WO2009/031577 JA 2009.03.12 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 康鹏程 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 8 页 1/1 页 2 1. 一种注射剂， 含有 ： 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素 ； 以及选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆酸 乙醇胺中的至少一种酰胺， 所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是选自盐酸阿柔比星、 盐酸氨柔比星、 盐酸依达比星、 盐 酸表柔比星、 盐酸柔红霉素、 盐酸。
4、多柔比星、 盐酸吡柔比星和盐酸米托蒽醌中的至少一种物 质。 2. 如权利要求 1 所述的注射剂， 相对于用效价评价的所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素 1mg， 所述酰胺的含量为 0.75 12.5mg。 3. 一种注射液， 含有 ： 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素 ； 选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆酸乙醇 胺中的至少一种酰胺 ； 以及溶解液， 所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是选自盐酸阿柔比星、 盐酸氨柔比星、 盐酸依达比星、 盐 酸表柔比星、 盐酸柔红霉素、 盐酸多柔比星、 盐酸吡柔比星和盐酸米托蒽醌中的至少一种物 质。 4. 一种注射用试剂盒制剂， 包括 ： 经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂 ； 以及。
5、含有选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的溶解液， 所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是选自盐酸阿柔比星、 盐酸氨柔比星、 盐酸依达比星、 盐 酸表柔比星、 盐酸柔红霉素、 盐酸多柔比星、 盐酸吡柔比星和盐酸米托蒽醌中的至少一种物 质。 5. 一种注射用试剂盒制剂， 包括 ： 经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂 ； 以及填充有选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的容器， 所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是选自盐酸阿柔比星、 盐酸氨柔比星、 盐酸依达比星、 盐 酸表柔比星、 盐酸柔红霉素、 盐酸多柔比星、 盐酸吡柔比星和盐酸米托蒽醌中的至少一种物 质。 权 利 要 求 。
6、书 CN 101795694 B 2 1/8 页 3 注射剂、 注射液和注射用试剂盒制剂 技术领域 0001 本发明涉及改良蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的溶解性而得的速溶性注射剂， 以及使 用该注射剂的注射液和注射用试剂盒制剂。 背景技术 0002 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是强抗癌抗生素， 广泛应用于治疗恶性淋巴瘤、 白血病、 乳癌等。通常大多是制成注射剂 ( 注射液 ) 对患者用药的。 0003 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂可以用注射用蒸馏水进行溶解， 但由于注射用 蒸馏水对膀胱的刺激性可能比生理盐水强， 因而为了缓和注射时患者产生的疼痛， 这些注 射剂多数情况是用生理盐水溶解， 在与血液和 / 。
7、或体液等渗的状态下使用的。但是， 人们公 知蒽环类抗恶性肿瘤抗生素注射剂由于生理盐水等带电荷的物质而发生 电子云彼此重 合， 常常变成块， 溶解时需要时间(参见文献1 ： 注射药配合变化Q&A， ， 2006年， 61 62 页 )。 0004 因此， 人们尝试了改善蒽环类抗恶性肿瘤抗生素对生理盐水的溶解性的方法。例 如， 公开了在制造制剂时添加乙醇等有机溶剂的方法 ( 参见文献 2 ： 特开平 7-76515 号公 报 )。但是， 因操作的问题而尚处于未实施的状况。此外， 还公开了在蒽环糖苷中使用对羟 基苯甲酸甲酯等(对羟基苯甲酸酯类)作为并用增溶剂(参见文献3 ： 特开昭61-246129。
8、号 公报 )。 0005 在将药物制成注射液时， 需要溶解在所需的溶剂中。 但是， 由于药物的物理化学性 质因各种药物的不同而不同， 因而由于溶剂的种类而不能完全溶解的情况较多。 因此， 为了 使各种药物在所需的溶剂中迅速溶解， 尝试了使用各种助溶剂进行溶解。 0006 但是， 人们公知即使可以溶解药物， 也由于添加助溶剂反而会产生药物的稳定性 变差、 注射剂着色或者分解等所谓的配伍禁忌。 因此， 要发现对各种药物的相容性良好的特 定助溶剂并不容易。 0007 因此， 为了在各种注射剂中实现溶解性的改善， 人们研究了助溶剂的应用。例如， 在具有抗菌性的抗生素 Amythiamicin 中使用芳。
9、香族羧酸作为助溶剂 ( 参见文献 4 ： 特开平 9-124503 号公报 )。另外， 在消炎镇痛药洛索洛芬钠中使用氢氧化钠等碱作为助溶剂 ( 参 见文献 5 ： 特表 2004-515526 号公报 )。 发明内容 0008 关于蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂， 其在生理盐水中完全溶解所需的时间非 常长， 对于医疗从业者的使用而言成为操作上较大的负担。 另外， 由于在添加生理盐水时一 不小心就不能在有效时间内溶解， 因而昂贵的注射剂被废弃， 不仅造成较大的经济损失， 而 且妨碍政府促进医疗费抑制的工作。因此， 希望开发一种即使在生理盐水存在下也可以容 易且迅速地溶解蒽环类抗恶性肿瘤抗生素、 。
10、且对该抗生素不产生配伍禁忌等恶劣影响的注 射剂。 说 明 书 CN 101795694 B 3 2/8 页 4 0009 本发明者们为改良蒽环类抗恶性肿瘤抗生素注射剂对生理盐水的溶解性而进行 了深入研究， 结果发现， 通过添加烟酰胺、 异烟酰胺或龙胆酸乙醇胺等特定的环状酰胺作为 助溶剂， 从而可以不对蒽环类抗恶性肿瘤抗生素产生配伍禁忌等恶劣影响， 并且即使在生 理盐水存在下也可以迅速溶解该抗生素， 从而完成了本发明。 0010 本发明涉及以下 。 0011 一种注射剂， 含有 ： 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素 ； 以及选自烟酰胺、 异烟酰胺和 龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺。 0012 如 所述的注射。
11、剂， 所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是选自盐酸阿柔比星 (Aclarubicin hydrochloride)、 盐酸氨柔比星 (Amrubicinhydrochloride)、 盐酸依达比星 (Idarubicin hydrochloride)、 盐酸表柔比星 (Epirubicin hydrochloride)、 盐酸柔红霉 素(Daunorubicin hydrochloride)、 盐酸多柔比星(Doxorubicin hydrochloride)、 盐酸吡 柔比星(pirarubicinhydrochloride)和盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)中 。
12、的至少一种物质。 0013 如 所述的注射剂， 所述酰胺的含量相对于每 1mg( 效价 ) 蒽环类抗恶性肿 瘤抗生素为 0.75 12.5mg。 0014 一种注射液， 含有 ： 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素 ； 选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆 酸乙醇胺中的至少一种酰胺 ； 以及溶解液。 0015 一种注射用试剂盒制剂， 包括 ： 经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注 射剂 ； 以及含有选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的溶解液。 0016 一种注射用试剂盒制剂， 包括 ： 经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注 射剂 ； 以及填充有选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种。
13、酰胺的容器。 0017 根据本发明， 通过添加烟酰胺、 异烟酰胺或者龙胆酸乙醇胺等特定的环状酰胺作 为助溶剂， 从而即使在生理盐水存在下也可以迅速溶解蒽环类抗恶性肿瘤抗生素， 因此可 以实现改善治疗时间效率和 / 或医疗从业者的操作。进而， 根据本发明， 可以在不对蒽环类 抗恶性肿瘤抗生素产生配伍禁忌等恶劣影响的状态下改善溶解性， 因此可充分维持注射剂 的稳定性以及溶解后注射液的稳定性。 具体实施方式 0018 首先， 对于本发明的注射剂和注射液进行说明。 0019 本发明的注射剂含有 ： 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素 ； 以及选自烟酰胺、 异烟酰胺和 龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺。 0020 另外。
14、， 本发明的注射液含有 ： 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素 ； 选自烟酰胺、 异烟酰胺和 龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺 ； 以及溶解液。 0021 本发明的注射剂和注射液中， 配合有选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的 至少一种环状酰胺。通过添加这种特定的环状酰胺作为助溶剂， 可以不对蒽环类抗恶性 肿瘤抗生素产生配伍禁忌等恶劣影响， 并且即使在生理盐水存在下也可以迅速溶解该抗生 素。 0022 作为本发明的注射剂和注射液中的上述特定酰胺的量， 不特别限制， 从可以通过 改善溶解性来从体感上减轻医疗从业者操作上的负担的角度考虑， 优选相对于每 1mg( 效 说 明 书 CN 101795694 B 。
15、4 3/8 页 5 价 ) 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素为 0.75mg 以上， 更优选为 1.00mg 以上。另一方面， 关于上述 特定酰胺的量不必特别设定上限， 但如果考虑使用先例， 则优选相对于每 1mg( 效价 ) 蒽环 类抗恶性肿瘤抗生素为 12.5mg 以下。 0023 作为本发明中使用的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素， 可列举盐酸阿柔比星、 盐酸氨柔 比星、 盐酸依达比星、 盐酸表柔比星、 盐酸柔红霉素、 盐酸多柔比星、 盐酸吡柔比星、 盐酸米 托蒽醌等。其中， 优选盐酸柔红霉素、 盐酸多柔比星、 盐酸吡柔比星。 0024 所谓本发明的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的盐， 只要是制药学上允许的盐即可，。
16、 不 特别限制， 优选盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 乙酸盐、 磷酸盐、 苯甲酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 琥 珀酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 酒石酸盐、 草酸盐、 柠檬酸盐、 天冬氨酸盐、 甲磺酸盐、 甲烷二 磺酸盐、 乙磺酸盐、 丙磺酸盐、 乙醛酸盐、 苯磺酸盐等。 0025 对本发明的注射剂的制造方法不特别限制， 可以采用常规方法。 作为一般的方法， 例如， 使蒽环类抗恶性肿瘤抗生素、 赋形剂和上述特定酰胺溶解在注射用蒸馏水中， 用 pH 调节剂调节 pH 值而得到溶解液。接着， 将该溶解液用滤膜进行无菌过滤， 将该规定量的溶 解液分装到小玻璃瓶中， 并进行冷冻干燥， 从而可以制造本发。
17、明的注射剂。 0026 作为赋形剂， 可以加入乳糖、 甘露醇、 山梨糖醇、 葡聚糖、 葡萄糖等。另外， 作为 pH 调节剂， 可列举盐酸、 氢氧化钠等。 0027 分装上述溶解液的容器不限于小玻璃瓶， 也可以使用安瓿和 / 或载药注射器等。 0028 在不损害本发明的目的的范围内， 本发明的注射剂中可以进一步使用药学上允许 的通常注射剂中使用的添加剂。作为这些添加剂， 可列举防腐剂、 镇痛剂、 抗氧化剂等。作 为防腐剂， 可列举对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯、 乙基汞硫代水杨酸钠、 氯丁醇等。 作为镇痛剂， 可列举苯甲醇、 盐酸甲哌卡因、 盐酸利多卡因等。 作为抗氧化剂， 可列举抗坏血 。
18、酸、 亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠等。 0029 对使用本发明的注射剂得到本发明的注射液的方法也不特别限制， 可以采用常规 方法。作为一般方法， 例如， 可以将上述本发明的注射剂在临用时用溶解液溶解， 从而得到 本发明的注射液。 对所述溶解液不特别限制， 优选使用注射用蒸馏水、 盐水、 葡萄糖液等。 另 外， 溶解液的量可以根据使用时的注射液的浓度进行适当调节来使用。 0030 以下， 对于本发明的注射用试剂盒制剂进行说明。 0031 本发明的第一注射用试剂盒制剂包括 ： 经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的 注射剂 ； 以及含有选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的溶解液。 003。
19、2 另外， 本发明的第二注射用试剂盒制剂包括 ： 经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗 生素的注射剂 ； 以及填充有选自烟酰胺、 异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的容 器。 0033 本发明的第一和第二注射用试剂盒制剂中所使用的经冷冻干燥的蒽环类抗恶性 肿瘤抗生素注射剂， 除了不含上述特定酰胺以外， 可以是与上述本发明的注射剂同样的注 射剂， 例如， 除了不添加上述特定酰胺以外， 可以通过与上述本发明的注射剂的制造方法同 样的方法来制造。 0034 另一方面， 作为本发明的第一注射用试剂盒制剂中所使用的含有上述特定酰胺的 溶解液， 优选是用注射用蒸馏水和 / 或生理盐水等溶解上述特定酰胺得到的。
20、水溶液。该溶 解液可以以填充到小玻璃瓶、 安瓿、 载药注射器等中的方式来使用。 说 明 书 CN 101795694 B 5 4/8 页 6 0035 另外， 作为本发明的第二注射用试剂盒制剂中所使用的填充有上述特定酰胺的容 器， 优选是粉末状的上述特定酰胺填充到小玻璃瓶、 安瓿、 载药注射器等注射剂所使用的容 器中而制成的。这种情况下， 可以在使用时用注射用蒸馏水和 / 或生理盐水等溶解液溶解 来使用。另外， 这种情况下， 在不损害本发明的目的的范围内， 还可以添加药学上允许的通 常注射剂中所使用的添加剂。 0036 作为本发明的第一和第二注射用试剂盒制剂中所使用的上述特定酰胺的量， 不特 。
21、别限制， 从可以通过改善溶解性来从体感上减轻医疗从业者操作上的负担的观点考虑， 优 选相对于每 1mg( 效价 ) 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素为 0.4mg 以上， 更优选为 1.0mg 以上。另 一方面， 对于上述特定酰胺的量不必特别设定上限， 如果考虑使用先例， 则优选相对于每 1mg( 效价 ) 蒽环类抗恶性肿瘤抗生素为 12.5mg 以下。 实施例 0037 以下， 基于实施例和比较例更具体地说明本发明， 但本发明并不限于以下的实施 例。 0038 此外， 作为各化合物使用以下的化合物 0039 盐酸吡柔比星 ： 相对于 10mg( 效价 ) 吡柔比星 ( 明治制菓 ( 株 ) 制 )， 。
22、加入浓度 35的盐酸 0.0014mL 进行调制。 0040 注射用吡柔比星 (therarubicin) ： 通用名 “吡柔比星 (Pirarubicin)” 、 明治制菓 ( 株 ) 制 0041 柔红霉素 ： 明治制菓 ( 株 ) 制 0042 依达比星 ： 一社制 0043 多柔比星 ： 协和发酵工业社制 0044 表柔比星 ： 一社制 0045 阿柔比星 ： 社制 0046 烟酰胺 ： 有机合成药品工业社制 0047 异烟酰胺 ： 和光纯药工业社制 0048 龙胆酸乙醇胺 ： 积水 ( 旧第一化学药品 ) 社制 0049 烟酸 ： 和光纯药工业社制 0050 N， N - 二甲基乙酰。
23、胺 ： 和光纯药工业社制 0051 对羟基苯甲酸甲酯 ： 社制 0052 脲 ： 纯正化学社制 0053 聚山梨酯 20 ： 日光社制 0054 聚乙二醇 4000 ： 日油社制 0055 聚氧乙烯 (160) 聚氧丙烯 (30) 二醇 ： BASF 社制 0056 柠檬酸 ： 纯正化学社制 0057 乙二胺四乙酸钠 ： 同仁化学研究所社制。 0058 ( 制造例 1) 配合有烟酰胺 20mg 的注射剂的制造 0059 将盐酸吡柔比星1.6g(效价)、 烟酰胺1.6g和乳糖14.4g溶解在注射用蒸馏水中， 用0.01mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH6， 得到总量240mL的溶解液。 将该溶解。
24、液进行无菌 说 明 书 CN 101795694 B 6 5/8 页 7 过滤， 填充到容量为 10mL 的小玻璃瓶中， 然后进行冷冻干燥。干燥后， 塞上橡胶塞， 得到本 发明的注射剂 80 支。 0060 ( 制造例 2) 配合有烟酰胺 80mg 的注射剂的制造 0061 将盐酸吡柔比星1.6g(效价)、 烟酰胺6.4g和乳糖14.4g溶解在注射用蒸馏水中， 用0.01mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH6， 得到总量240mL的溶解液。 将该溶解液进行无菌 过滤， 填充到容量为 10mL 的小玻璃瓶中， 然后进行冷冻干燥。干燥后， 塞上橡胶塞， 得到本 发明的注射剂 80 支。 0062 (。
25、 比较制造例 1) 不配合上述特定酰胺的注射剂的制造 0063 将盐酸吡柔比星 1.6g( 效价 ) 和乳糖 14.4g 溶解在注射用蒸馏水中， 用 0.01mol/ L 氢氧化钠水溶液调节至 pH6， 得到总量 240mL 的溶解液。将该溶解液进行无菌过滤， 填充 到容量为 10mL 的小玻璃瓶中， 然后进行冷冻干燥。干燥后， 塞上橡胶塞， 得到注射剂 80 支。 0064 配合有各种助溶剂的注射剂的溶解性 试验 0065 使表 1 所示各种助溶剂按该表所示配合量溶解在注射用蒸馏水 3mL 中， 再将该液 加入注射用吡柔比星20mg中， 使其完全溶解， 使得到的各溶液与制造例1同样地冷冻干燥。
26、， 制成注射剂。然后， 在得到的各注射剂中添加生理盐水 10mL 并进行振荡， 确认抗生素的溶 解性。 0066 其结果如表 1 所示， 在配合了烟酰胺、 异烟酰胺、 龙胆酸乙醇胺的注射剂中， 抗生 素对生理盐水在短时间内溶解， 但在配合了其他助溶剂的注射剂中， 抗生素对生理盐水在 短时间内不溶解。此外， 助溶剂配合量是考虑使用先例的最大量进行配合的。 0067 表 1 0068 实施例 比较例 助溶剂 配合量 溶解性 实施例 1 烟酰胺 250mg 30 秒以内溶解 实施例 2 异烟酰胺 250mg 60 秒以内溶解 实施例 3 龙胆酸乙醇胺 100mg 30 秒以内溶解 比较例 1 烟酸 。
27、60mg 10 分钟以内不溶解 比较例 2 N， N - 二甲基乙酰胺 300mg 10 分钟以内不溶解 比较例 3 对羟基苯甲酸甲酯 2mg 10 分钟以内不溶解 比较例 4 脲 50mg 10 分钟以内不溶解 比较例 5 聚山梨酯 20 80mg 10 分钟以内不溶解 比较例 6 聚乙二醇 4000 120mg 10 分钟以内不溶解 说 明 书 CN 101795694 B 7 6/8 页 8 比较例 7 聚氧乙烯 (160) 聚氧丙烯 (30) 10mg 10 分钟以内不溶解 比较例 8 柠檬酸 0.4mg 10 分钟以内不溶解 比较例 9 乙二胺四乙酸钠 1.7mg 10 分钟以内不溶。
28、解 0069 各种蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的溶 解性试验 0070 将表 2 所示各种蒽环类抗恶性肿瘤抗生素按该表所示配合量， 溶解在配合有烟酰 胺 160mg 的注射用蒸馏水 2mL 中， 使得到的各溶液与制造例 1 同样地冷冻干燥， 制成注射剂 ( 实施例 4 8)。另外， 除了不配合烟酰胺以外， 与实施例 4 8 同样地制造注射剂， 制成 对照品 ( 比较例 10 14)。然后， 在得到的各注射剂中加入 10盐水并进行振荡的同时， 每隔 30 秒时确认抗生素的溶解性。 0071 其结果如表 2 所示， 在未在蒽环类抗恶性肿瘤抗生素中配合烟酰胺的注射剂中， 抗生素对盐水完全不溶解， 但在配合。
29、了烟酰胺的注射剂中， 抗生素全部对盐水在短时间内 溶解。此外， 抗生素名以通用名表示。 0072 表 2 0073 0074 在烟酰胺配合量不同的注射剂中的溶解 性试验 0075 如表3所示， 分别按照与制造例1同样的方法， 制造烟酰胺的添加量不同的注射剂 ( 实施例 9 11 和比较例 15)。然后， 在得到的各注射剂中加入生理盐水 10mL， 并振荡小玻 璃瓶， 经时地确认抗生素的溶解状态， 测定至抗生素完全溶解的时间。 0076 其结果如表 3 所示， 在未添加烟酰胺的对照品注射剂中， 至抗生素完全溶解需要 10分钟以上， 中途停止测定。 另一方面， 在烟酰胺添加量为20mg以上的注射剂。
30、中， 抗生素迅 说 明 书 CN 101795694 B 8 7/8 页 9 速溶解。另外， 可确认烟酰胺的添加量越多溶解时间越短， 如果添加量为 20mg 以上， 则溶解 性迅速变好， 溶解迅速进行。 0077 表 3 0078 比较例 15 ( 对照品 ) 实施例 9 ( 处方 1) 实施例 10 ( 处方 2) 实施例 11 ( 处方 3) 盐酸吡柔比星 20mg( 效价 ) 20mg( 效价 ) 20mg( 效价 ) 20mg( 效价 ) 烟酰胺 - 15mg 20mg 80mg 乳糖 180mg 180mg 180mg 180mg 氢氧化钠 适量 适量 适量 适量 注射用蒸留水 使总。
31、量为 3mL 的量 使总量为 3mL 的量 使总量为 3mL 的量 使总量为 3mL 的量 溶解时间 10 分钟以上 8 分钟 10 秒 10 秒 5 秒 0079 注射剂的负荷试验 0080 使用制造例 1 所制造的注射剂 ( 含有烟酰胺 20mg)， 在 40的温度条件下放置， 在 经过表 4 所示的保存时间之后， 测定吡柔比星的残存率。另外， 使用未配合烟酰胺的比较制 造例 1 所制造的注射剂作为对照品， 同样测定吡柔比星的残存率。 0081 其结果如表 4 所示， 制造例 1 所制造的注射剂与不含有烟酰胺的对照品显示具有 同等的稳定性 ( 吡柔比星的残存率 )。即， 可确认即使配合烟酰。
32、胺， 也不会对主成分吡柔比 星产生配伍禁忌等恶劣影响。 0082 表 4 0083 0084 烟酰胺的溶解液的溶解性试验 0085 在注射用吡柔比星 20mg( 效价 ) 中按表 5 所示的配合量添加溶解在生理盐水中的 烟酰胺的溶解液 10mL 并进行振荡， 每隔 30 秒确认抗生素的溶解性。 0086 其结果如表 5 所示， 可确认通过添加烟酰胺可以使吡柔比星溶解在生理盐水中。 说 明 书 CN 101795694 B 9 8/8 页 10 因而可确认通过添加烟酰胺作为其溶解液， 可以使蒽环类抗恶性肿瘤抗生素吡柔比星溶 剂， 同时即使与生理盐水共存也可以使吡柔比星溶解。 0087 表 5 0088 实施例比较例 烟酰胺添加量 (mg) 溶解时间 比较例 17 无添加 10 分钟以上 实施例 13 8 120 秒 实施例 14 15 120 秒 实施例 15 20 60 秒 实施例 16 80 30 秒以内 实施例 17 250 30 秒以内 0089 产业可利用性 0090 根据本发明， 可以不对蒽环类抗恶性肿瘤抗生素产生配伍禁忌等恶劣影响， 并且 即使在生理盐水存在下也可以迅速溶解该抗生素， 因此本发明作为提供含有蒽环类抗恶性 肿瘤抗生素的注射剂和注射液的技术是非常有用的。 说 明 书 CN 101795694 B 10 。