技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其应用，所述的药物组合物含有氨溴索和福莫特罗或者其 二者的可药用盐，以及该类药物组合用于制备防治与呼吸道有关疾病的药物中的应用，特别 是镇咳、祛痰和平喘方面的应用。
背景技术
氨溴索是溴己新的活性代谢产物，为新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能， 祛痰作用比溴己新强，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。氨溴索能 刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性 物质的生成和分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛毯功能，促进粘 液纤毛转运。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病，例如： 慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管哮喘的祛痰治疗。氨溴索使用安全，耐受 性好，重复使用无药物蓄积。目前，已上市的有氨溴索片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、缓 释胶囊剂等。
福莫特罗为β肾上腺素受体激动剂，是一种新型长效β2受体选择性更高的激动药。在 体内与β2受体结合，能激活气道平滑肌细膜上的腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷合成 增多，并能降低细胞内Ca2+浓度而舒张支气管平滑肌。其气道扩张作用可维持12小时以上。 另一显著特点是具有较强的抗炎活性，抑制气道血管通透性增高和抗原引起的炎症细胞在气 道的浸润。福莫特罗口服吸收良好，服后30分钟起效，约4小时后达最大效应。吸入给药5 分钟即起效，约2小时达高峰。福莫特罗吸入给药半衰期为1.7-2.3小时，口服给药半衰期 为8.5小时。口服给药10小时后，5.8％原形药和8％葡萄糖醛酸结合物由尿中排出。福莫特 罗经肝脏代谢，肾脏排泄。临床上主要缓解由支气管哮喘，急、慢性支气管炎，喘息性支气 管炎及肺气肿所引起的呼吸困难等多种症状。
在临床上，咳喘与痰同时存在的时候比较多，将福莫特罗和氨溴索组成复方，就可以同 时解决这些问题。我们发现，把氨溴索和福莫特罗联合使用还可以使药物作用增强、毒副作 用减少。
发明内容
本申请存在意想不到的发现，氨溴索和福莫特罗的药物组合物除了可同时提供各自的平 喘、镇咳、祛痰作用外，还发挥了比单独使用一种药物更强的作用，即两者合用可产生协同 作用。
本发明的一个目的是提供一种用于治疗平喘、镇咳和祛痰的新的药物组合，所述的药物 组合包括顺序给予或同时给予药学上可接受量的氨溴索和福莫特罗，或者二者的药物可接受 形式。氨溴索和福莫特罗的重量比为7000∶1至50∶1，其中，氨溴索的每天用量为1-1000mg， 福莫特罗的每天用量为1-1000ug。
同时给药包括给予氨溴索和福莫特罗，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。
应当理解，氨溴索和福莫特罗是分别以其药学上可接受的形式作为药物活性剂给药的， 其药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、酯和溶剂化物。
本发明的“药学上可接受的”包括人和兽医用途。
该药物组合包括氨溴索和福莫特罗的重量比为7000∶1至50∶1。
在一个特定方面，该药物组合包含单剂量给予1-1000mg的氨溴索。特别是，该药物组 合包含单剂量给予1-100mg、100-500mg或500-1000mg的氨溴索。优选的是，该药物组合包 含单剂量给予1-100mg的氨溴索。
在一个特定方面，该药物组合包含单剂量给予1-1000ug的福莫特罗。特别是，该药物 组合包含单剂量给予1-100ug、100-500ug或500-1000ug的福莫特罗。优选的是，该药物组 合包含单剂量给予1-100ug的福莫特罗。
本发明通过实验证明，氨溴索和福莫特罗的药物组合可提供镇咳、祛痰和平喘作用，并 表现出相对于单独使用其中一种药物更强的作用，即该药物组合可产生协同作用。
本发明还提供一种本发明药物组合在制备镇咳、祛痰和平喘的药物中的应用。本发明药 物组合物的制剂形式为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服溶液剂、注射剂、透皮剂、喷 雾剂或气雾剂。
本发明组合物可以将1-1000mg氨溴索和1-1000ug福莫特罗或者二者药学上可接受的盐 与药学上可接受的载体混合后，按照常规的制备方法加以制备。
该类组合物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、滴丸剂等口服制剂形式，包括 其缓控释制剂、速释制剂和定位释放制剂。
其中口服固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和滴丸剂等，并含有常规赋形剂，如粘合 剂，例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶、明胶、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如淀粉、 乳糖、微晶纤维素、糖、磷酸钙或山梨醇；崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、交联纤维素钠；压 片用滑料，例如硬脂酸镁或滑石粉；或表面活性剂，如十二烷基硫酸钠。固体口服组合物可 以用常规的混合、填充或压片法制备。片剂可以按照常规制备方法制得包衣片或素片。
其中口服液体制剂包括口服溶液剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂等，或者可以作为干燥产品 存在，使用前再加水或者其他合适的载体重新构成。这些液体制剂含有常规添加剂，如助悬 剂，例如糖浆、纤维素类辅料、胶类辅料、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷 脂、脱水山梨醇-油酸酯或阿拉伯胶；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或山梨酸；如果需要， 还可以加入常规调味剂、着色剂和助溶剂。
该类组合物可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉针等注射制剂形式。可利用两 种活性组分分别与无菌载体制备单位液体制剂，并根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。 在制备溶液时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓿中密封。 为了增加稳定性，也可以将该组合物冷冻后再填充到小瓶中，并在真空下出去水分。
该类组合物也可以是透皮剂、喷雾剂或气雾剂等其它给药的制剂形式。
根据不同的给药方法，组合物可以含有除氨溴索和福莫特罗外的其它成分，氨溴索与其 他成分的重量份数比为1∶0.01-1∶100，优选1∶0.1-1∶10。
因此，本发明还涉及氨溴索和福莫特罗的加和或协同组合物，这些协同组合物用于治疗 各种原因引起的咳嗽、排痰和平喘等症。
以下实施例用以进一步阐述本发明，而不起任何限制作用。
具体实施方式
实验例1
1.试验方法
1.1化痰作用
雄性小鼠30只，体重20-22g，按体重随机分为3组，每组10只，分组和灌胃给药为： 阳性对照组(必嗽平30mg/kg)，复方组(盐酸氨溴索和福莫特罗100∶1，30mg/kg)和溶剂 对照组(空白溶剂)，给药体积均为0.2ml/10g。60min后，所有小鼠均腹腔注射5％酚红生理 盐水溶液0.2ml/20g体重，注射酚红30min后各组小鼠均脱颈椎处死，仰卧位固定，分离气 管，取气管一段(各组气管长度相同)，放入1ml生理盐水，在试管中震荡30min，离心取上 清液，加1mol/L NaOH 0.1ml，用紫外分光光度计546nm比色，测OD值，用酚红作一标准曲 线，根据曲线计算酚红量(μg/ml)，以酚红在气管的分泌量作为祛痰的指标。
1.2平喘作用
雄性ICR小鼠40只，体重20-22g，按体重随机分为4组，每组10只，分组和灌胃给药 为：阳性对照组(沙丁氨醇5mg/kg)，复方组(盐酸氨溴索和福莫特罗100∶1，100mg/kg)、 模型组(空白溶剂)和空白组(空白溶剂)，给药体积均为0.2ml/10g。所有小鼠腹腔注射白 蛋白(1％)0.2ml/只致敏，1周后加强一次，至第3周时，禁食12小时后给药，60分钟后， 将小鼠置于适合大小的容器中，喷雾白蛋白(0.5％)溶液攻击10分钟，空白组不进行攻击。 小鼠均脱颈椎处死，仰卧位固定，分离气管，以1ml生理盐水洗肺2次，合并洗液后，加白 细胞稀释液适量定容，混悬均匀后进行白细胞计数。空白组的平均计数为1级，模型组的平 均计数为5级，中间根据计数情况等分成2、3、4等级，白细胞的计数代表了炎症发作程度 的指标。
2.实验结果
试验结果见表1、表2。
表1对小鼠气管段酚红分泌量的影响
注：与溶剂对照组相比，**P＜0.01。
表2对咳嗽炎症细胞计数的影响
注：与模型组相比，**P＜0.01。
3.结论
小鼠给予复方盐酸氨溴索和福莫特罗后，能明显增加酚红分泌量，明显抑制抗原攻击引起的 肺炎症细胞的增加，因此，复方组份具有明显的双重作用。
实施例1：
盐酸氨溴索 30mg
福莫特罗 40ug
乳糖 40mg
微晶纤维素 15mg
淀粉 15mg
淀粉浆 适量
硬脂酸镁 0.2mg
滑石粉 0.2mg
每片 100mg
按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒、干燥、压片。
实施例2：
盐酸氨溴索 15mg
福莫特罗 80ug
氯化钠 45mg
盐酸 适量
注射用水 适量
每支 2ml
将上述原、辅料加注射用水溶解后，按照常规方法调节PH值，再过滤、分装、灭菌。
实施例3：
盐酸氨溴索 1500mg
福莫特罗 225ug
乙醇 5000mg
二氯二氟甲烷 10000mg
制成 1瓶
将药物溶于乙醇，装于容器中，装上阀门，轧紧封帽，用压灌法灌注二氯二氟甲烷，即 得。每瓶50喷。
实施例4：
盐酸氨溴索 300mg
福莫特罗 400ug
蔗糖 15g
薄荷脑 20mg
苯甲酸钠 300mg
水 适量
制成 100ml
将上述原、辅料加水溶解后，按照常规口服溶液剂的制备方法制备。
实施例5：
盐酸氨溴索 15mg
福莫特罗 300ug
甘露醇 35mg
注射用水 适量
制成 1支
采用常用的冻干剂制备工艺经溶解、过滤、灭菌和冻干制得。
实施例6：
盐酸氨溴索 30g
福莫特罗 6mg
PEG4000 10g
PEG6000 10g
制成 1000丸
按照常用的滴丸制备工艺，经溶解、滴制、清洗、干燥等制得。