技术领域
本发明涉及内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1H-吲 唑-3-甲酰胺盐酸盐的改进制剂。本发明的制剂可用作止吐剂，特别是 用于治疗细胞毒素引发的呕吐。
背景技术
在美国专利No.4,886,808中公开了内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1] 壬-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐、其作为止吐剂的用途，特别 是在细胞毒素引发的呕吐的治疗中的用途，及其合成方法。内-N-(9- 甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐可购 得并也以类属名盐酸格拉司琼为人所知。
内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺 盐酸盐的可注射剂型最初作为装有包含1.12毫克盐酸格拉司琼(相当 于格拉司琼1毫克)的水溶液的1毫升一次性管瓶出售。盐酸格拉司 琼的推荐剂量为经过5分钟静脉输液10mcg/kg，在化学疗法开始前的 30分钟内开始。
1毫克/毫升单剂量瓶经证实在许多方面是不理想的。
推荐剂量为10mcg/kg体重。因此，1毫升管瓶对于体重超过100 公斤的患者而言不是最佳的，必须使用第二支管瓶的一部分，而剩余 药物被丢弃。类似地，在对不需要完整的1毫升剂量的较轻患者给药 时，存在产品浪费。内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1H- 吲唑-3-甲酰胺盐酸盐的合适的多剂量瓶可现许多优点。内-N-(9-甲基 -9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐的多剂量 瓶的的优点包括：使基于体重的定量给药更有效，由此使产品浪费最 少，节省资源，抑制成本，更好地利用储存空间，且对于生产和运输 而言更加成本有效。
美国专利No.6,294,548公开了内-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬 -3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐和可能的防腐剂宿主(包括间甲 酚、苄基醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)的多剂量水制 剂。根据该专利，对羟基苯甲酸酯是有效的防腐剂，但在高压灭菌中 不稳定。多数管理机构都优选高压灭菌以确保药剂的无菌性。
现在已经发现，防腐剂和缓冲体系的某些组合产生在高压灭菌过 程中适当稳定的制剂。更特别地，已经发现，包含内-N-(9-甲基-9-氮杂 双环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐、一种或多种选自 对羟基苯甲酸烷基酯和酚的防腐剂和选自乙酸盐和磷酸盐缓冲剂的缓 冲剂的药物制剂可以高压灭菌以产生无菌的多剂量制剂。
发明内容
本发明的对羟基苯甲酸酯优选为对羟基苯甲酸C1-4烷基酯及其盐， 其可以单独或彼此结合使用。特别优选的是大约0.45至2.5毫克/毫升 的对羟基苯甲酸甲酯和大约0.05至0.45毫克/毫升的对羟基苯甲酸丙 酯。最优选的对羟基苯甲酸甲酯防腐剂体系是对羟基苯甲酸甲酯和对 羟基苯甲酸丙酯的组合，其中对羟基苯甲酸甲酯以大约1.8毫克/毫升 的量存在，对羟基苯甲酸丙酯以大约0.2毫克/毫升的量存在。
当防腐剂是酚时，其可以在制剂中以0.5至10毫克/毫升，优选大 约5毫克/毫升的量存在。
本发明的药物制剂中所用的缓冲剂是乙酸盐或磷酸盐。优选的乙 酸盐缓冲剂，其可以由乙酸和乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸铵或乙酸钾 制成。制剂中所用的缓冲剂的量由所需pH值决定，典型pH值为3.0 至8.0，优选3.0至6.0。
本发明的药物制剂可以通过本领域已知的技术灭菌，例如无菌过 滤(无菌罐装)或终端(terminal)热灭菌(高压灭菌)。多数管理机构 优选例如通过蒸汽或级联(cascading)热水进行的终端热灭菌胜于无 菌填充。可以通过无菌过程等效时间F0(Sterilization Process Equivalent Time)来衡量灭菌，其是指在灭菌过程中在121.1℃下运送至容器的等 效分钟数。根据本发明，灭菌优选通过在115至125℃下高压灭菌15 至30分钟，优选在121℃+/-1℃下高压灭菌19-24分钟来进行。
缓冲剂选择研究
表1-磷酸盐缓冲剂配方
成分 浓度 (毫克/毫升) 制剂属性 盐酸格拉司琼(Granisetron) 1.12毫克/毫升* 活性剂 氯化钠，USP 9 紧张剂 磷酸二氢钠，一水合物，USP 2.74 缓冲剂 磷酸氢二钠，一水合物，USP 0.02 缓冲剂 纯净水，qs Ad 配至1毫升 赋形剂
*相当于1毫克格拉司琼原料
表2-乙酸盐缓冲剂配方
成分 浓度 (毫克/毫升) 制剂属性 盐酸格拉司琼 1.12毫克/毫升* 活性剂 氯化钠，USP 9 紧张剂 冰醋酸，USP 0.60 缓冲剂 乙酸钠，无水，USP 0.82 缓冲剂 纯净水，qs Ad 配至1毫升 赋形剂
*相当于1毫克格拉司琼原料
程序
在合适的配混容器中，在室温下加入相当于批料量的大约80％的 纯净水。然后将氯化钠，USP称重并加入配混容器中并混合直至完全 溶解。通过目测证实完全溶解。对于每一制剂，称重和加入如表1-2 中所提供的全部量的缓冲剂并混合直至完全溶解。通过目测证实完全 溶解。在配混容器中加入全部量的盐酸格拉司琼并混合直至盐酸格拉 司琼溶解。测量pH值。用纯净水将溶液配制最终重量。将整堆物质混 合不少于5分钟。通过已灭菌的0.22微米膜过滤器过滤溶液。将滤出 的溶液以每瓶4毫升填充量装入玻璃管瓶并用橡皮塞密封管瓶。最后 使用水级联高压釜将罐装好的管瓶灭菌至目标F030。
结果
数据表明，所有试验结果都令人满意。来自乙酸盐和磷酸盐缓冲 剂配方的未高压灭菌和高压灭菌过的样品之间的检测和相关化合物结 果的比较没有表明制剂中的任何不稳定性。
防腐剂选择研究
表1-对羟基苯甲酸酯配方
成分 浓度 (毫克/毫升) 制剂属性 盐酸格拉司琼 1.12毫克/毫升* 活性剂 氯化钠，USP 9 紧张剂 冰醋酸，USP 0.21 缓冲剂 乙酸钠，无水，USP 0.85 缓冲剂 对羟基苯甲酸甲酯，NF 1.8 防腐剂 对羟基苯甲酸丙酯，NF 0.2 防腐剂 纯净水，qs Ad 配至1毫升 赋形剂
*相当于1毫克格拉司琼原料
表2-酚配方 成分 浓度 (毫克/毫升) 制剂属性 盐酸格拉司琼 1.12毫克/毫升* 活性剂 氯化钠，USP 9 紧张剂 冰醋酸，USP 0.52 缓冲剂 乙酸钠，无水，USP 0.82 缓冲剂 苯酚，USP 5.0 防腐剂 纯净水，qs Ad 配至1毫升 赋形剂
*相当于1毫克格拉司琼原料
程序
使用乙酸盐缓冲剂体系，配混盐酸格拉司琼注射批料，1.12毫克/ 毫升，每瓶4毫升填充量。加入如上所列的所选防腐剂。用纯净水配 至最终体积。使用0.22微米膜过滤器过滤溶液。将溶液装入玻璃管瓶 并使用橡皮塞塞住(用氮气覆盖含酚的管瓶)。将罐装好的管瓶在121 ℃下高压灭菌至F015。
结果
下面列出的稳定性数据表明，所有试验结果都令人满意。稳定性 评测在加速稳定性条件40℃±2℃/75℃±5％RH下进行最多3个月。
格拉司琼检测数据在40℃下超过3个月内没有表现出显著的稳定 性变化趋势。没有观察到降解产物的显著增加。对羟基苯甲酸甲酯和 对羟基苯甲酸乙酯和酚检测在整个研究过程中保持稳定。在初始时间 点进行抗菌防腐效力测试，所有试验结果都符合注射产品的USP<51> 规格。
表5-格拉司琼/对羟基苯甲酸酯制剂的稳定性
制剂：每毫升含有盐酸格拉司琼1.12毫克，氯化钠，USP 9毫克/毫升， 冰醋酸，USP 0.52毫克/毫升，无水乙酸钠，USP 0.82毫克/毫升，对羟 基苯甲酸甲酯，NF 1.8毫克/毫升，对羟基苯甲酸丙酯，NF 0.2毫克/ 毫升，和配至1毫升的注射用水
试验 未高压灭菌 高压灭菌 初始 40℃/75％RH 3个月 盐酸格拉司琼 99.6 100.4 101.3 降解产物 总量＜0.05 总量＝0.05 总量＝0.05％ 对羟基苯甲酸甲酯 99.5 99.5 99.0 对羟基苯甲酸丙酯 98.9 98.8 98.1
表6-格拉司琼/酚制剂的稳定性
制剂：每毫升含有盐酸格拉司琼1.12毫克，氯化钠，USP 9毫克/毫升， 冰醋酸，USP 0.52毫克/毫升，无水乙酸钠，USP 0.82毫克/毫升，酚， USP 0.5毫克/毫升，和配至1毫升的注射用水
试验 未高压灭菌 高压灭菌 初始 40℃/75％RH 3个月 盐酸格拉司琼 100.3 100.3 101.4 降解产物 总量＜0.05 总量＝0.05 总量＝0.36％ 酚 99.3 100.5 102.4