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1、10申请公布号CN104159911A43申请公布日20141119CN104159911A21申请号201380013336522申请日20130304854/CHE/201220120307INC07K5/0220060171申请人奥瑞基尼探索技术有限公司地址印度班加罗尔72发明人波塔伊尔戈文丹奈尔萨斯库马尔穆拉利达拉拉马钱德拉苏达山纳雷玛戴帕里西撒拉梅安塞提74专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人牟静芳武晶晶54发明名称作为免疫调节剂的模拟肽化合物57摘要本发明涉及作为能够抑制程序性细胞死亡1PD1信号通路的治疗剂的新颖的模拟肽化合物。本发明还涉及所述治疗剂的衍生。
2、物。本发明还包括用于经由免疫增强治疗紊乱的所述治疗剂以及衍生物的用途以及使用其的治疗方法，所述免疫增强包括抑制由于PD1、PDL1、或PDL2诱发的免疫抑制信号。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014090986PCT国际申请的申请数据PCT/IB2013/0004932013030487PCT国际申请的公布数据WO2013/132317EN2013091251INTCL权利要求书21页说明书54页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书21页说明书54页附图2页10申请公布号CN104159911ACN104159911A1/21页21一种式I的化合。
3、物其中R1为氢、OR6、OCOR6、卤素、氰基或羟烷基；R1为氢或烷基；RA和RA两者都代表氢；或一起代表氧代O基团或硫代S基团；RB和RB两者都代表氢；或一起代表氧代O基团或硫代S基团；R2和R3独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；R4和R4独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；R6选自氢或任选取代的烷基；N为选自1或2的整数；RC选自羟基或氨基；R5为氢或选自CXAM1R7或AM1R8的基团；其中，X选自O或S；AM1代表选自SER、ASP、ALA、ILE、PHE、TRP、GLU以及THR的氨基酸残基；其中所述氨基酸残基用烷基或酰基任选取代；R7为AM1的羧基，所述羧基可。
4、以呈游离酸、酯或酰胺的形式；其中所述酰胺氮用羟基或氨基任选取代；R8为AM1的氨基，所述氨基用CONH烷基任选取代；或其立体异构体或其药学上可接受的盐。2根据权利要求1所述的化合物，其中R1为OH、OCH3或OCOCH3。3根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R4以及R4为氢。4根据权利要求1所述的化合物，其中R5为COAM1R7；其中AM1选自SER、THR、ASP、TRP、ILE、或PHE；并且R7与在权利要求1中定义的相同。5根据权利要求1所述的化合物，其中AM1的氨基酸为D氨基酸或L氨基酸。6如权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物为式IA的化合物权利要求书CN10415991。
5、1A2/21页3其中，R1、R2、R3、R4、R5以及N与在权利要求1中定义的相同。7如权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物为式IB的化合物其中，R1、R2、R3、R4、X、AM1、R7以及N与在权利要求1中定义的相同。8如权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物为式IC的化合物其中，R1、R2、R3、R4、AM1、R8以及N与在权利要求1中定义的相同。9如权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物为式ID的化合物权利要求书CN104159911A3/21页4其中，R1、R2、R3、R4以及N与在权利要求1中定义的相同。10如权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物为式IE的。
6、化合物其中，R1、R1、R2、R3、R4、R4、RB、RB、R7、AM1、X以及N与在权利要求1中定义的相同。11一种选自由以下组成的组的化合物权利要求书CN104159911A4/21页5权利要求书CN104159911A5/21页6权利要求书CN104159911A6/21页7权利要求书CN104159911A7/21页8权利要求书CN104159911A8/21页9权利要求书CN104159911A9/21页10权利要求书CN104159911A1010/21页11权利要求书CN104159911A1111/21页12权利要求书CN104159911A1212/21页13权利要求书CN1。
7、04159911A1313/21页14权利要求书CN104159911A1414/21页15权利要求书CN104159911A1515/21页16权利要求书CN104159911A1616/21页17权利要求书CN104159911A1717/21页18权利要求书CN104159911A1818/21页19权利要求书CN104159911A1919/21页20权利要求书CN104159911A2020/21页21或其立体异构体或其药学上可接受的盐。12一种药物组合物，包含根据权利要求1至11中任一项的至少一种化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。13如权。
8、利要求12所述的药物组合物，还包含至少一种另外的药剂，其中所述另外的药剂是抗癌剂、化疗剂、或抗增殖化合物。14根据权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，用作药物。15根据权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，用作用于治疗癌症或感染性疾病的药物。16一种调节受试者中由PD1信号通路介导的免疫应答的方法，所述方法包括把治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物施用至所述受试者使得所述受试者中的所述免疫应答被调节。17一种抑制受试者中肿瘤细胞的生长和/或转移的方法，所述方法包括把能够抑制权利要求书CN104159911A2121/21。
9、页22所述程序性细胞死亡1PD1信号通路的、治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物施用至所述受试者。18如权利要求17所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自由黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌以及肺癌组成的组的癌症。19如权利要求17所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自由以下组成的清单的癌症骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区的癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、包。
10、括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病的慢性或急性白血病、小儿实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统CNS肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊轴瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、包括由石棉诱发的那些的环境上诱发的癌症、以及所述癌症的组合。20一种治疗受试者中的感染性疾病的方法，所述方法包括把能够抑制所述程序性细胞死亡1PD1信号通路的、治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物施用至所述受试者使得所述受试者被治疗所述感染性疾病。21一种治疗受试者中细菌、病毒以及真菌感染的方。
11、法，所述方法包括把能够抑制所述程序性细胞死亡1PD1信号通路的、治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物施用至所述受试者使得所述受试者被治疗所述细菌、病毒以及真菌感染。权利要求书CN104159911A221/54页23作为免疫调节剂的模拟肽化合物0001本申请要求于2012年3月7日提交的印度临时申请号854/CHE/2012的权益，其通过引用在此被并入。技术领域0002本发明涉及在治疗上可用作免疫调节剂的新颖的模拟肽化合物。本发明还涉及包含作为治疗剂的所述新颖的模拟肽化合物及其衍生物的药物组合物。0003发明背景0004在哺乳动物中免疫系统拥有在免疫应答期间以及之后通过多种调控机制。
12、控制淋巴细胞在激活和失活之间的体内平衡的能力。在这些机制之中，存在特别调节如需要的和在被需要时的免疫应答的机制。经由PD1通路的机制涉及免疫应答的几乎每个方面，所述免疫应答包括自身免疫、肿瘤免疫、感染免疫、移植免疫、过敏和免疫豁免IMMUNOLOGICALPRIVILEGE。PD1或程序性细胞死亡1或PDCD1是55KD的I型膜糖蛋白并且是CD28超家族的受体，所述CD28超家族通过与特定的配体相互作用来负调节T细胞抗原受体信号并且被认为在保持自身耐受性中起到显著的作用。0005PD1蛋白质结构由被跨膜区域跟随的细胞外IGV结构域和细胞内尾部组成。细胞内尾部包含位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序。
13、和基于免疫受体酪氨酸的转换基序中的两个磷酸化位点，所述两个磷酸化位点表明PD1负调节TCR信号。此外，PD1被表达在活化的T细胞、B细胞以及巨噬细胞的表面上YAGATA等人，INTIMMUNOL，1996年5月，8，765，这表明与CTLA4细胞毒性T淋巴细胞抗原4，也称为CD152分化群152，即在免疫系统中也起到重要的调节作用的蛋白质相比，PD1更广泛地逆向调节免疫应答。0006事实上，在T细胞和B细胞之中的功能性“耗竭”免疫功能障碍是慢性病毒感染比如乙型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒以及HIV病毒的充分描述的特征。T细胞耗竭最初被描述用于小鼠的CD8T细胞，所述小鼠被淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒克。
14、隆13慢性感染。在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒的小鼠模型中，反复的抗原刺激通过T细胞抗原受体驱使包括程序性细胞死亡1PD1和淋巴细胞活化基因3LAG3的T细胞抑制性受体在病毒特异性CD8T细胞上持续表达JOSEPHILLINGWORTH等人，JOURNALOFIMMUNOLOGY2013，1903，10381047。0007阻断由T细胞表达的抑制性受体PD1可以克服免疫抵抗性PD1是由活化的T细胞表达的关键的免疫检查点受体，并且其介导免疫抑制。PD1主要作用于外周组织，其中T细胞可以遇到免疫抑制的PD1配体；即由肿瘤细胞、基质细胞或两者表达的PDL1B7H1和PDL2B7DC。抑制PD1和PDL1。
15、之间的相互作用可以提高体外的T细胞应答并且介导临床前的抗肿瘤活性SUZANNELTOPALIAN等人，NENGLJMED2012，3662624432454。0008PD1在对癌症、过敏症以及慢性病毒感染的免疫应答的调节中起到关键的作用JULIERBRAHMER等人，NENGLJMED2012，3662624552465。0009肿瘤细胞和病毒包括HCV和HIV感染的细胞被已知以利用PD1信号通路以说明书CN104159911A232/54页24产生免疫抑制以便逃脱由宿主T细胞的免疫监视。已经报道的是，PD1基因是对自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮负责的基因之一PROKUNINA等人，NATUR。
16、EGENETICS，2002，32卷，第4期，666669。0010PD1的若干潜在的免疫调节剂已经被描述。例如国际申请WO01/14557、WO2004/004771、WO2004/056875、WO02/079499、WO03/042402以及WO2002/086083报道PD1或PDL1的抑制性抗体或融合蛋白。0011美国专利申请US2011318373报道能够抑制程序性细胞死亡1PD1信号通路的来源于PD1胞外域的肽及其衍生物。0012国际申请号WO2011/082400报道作为PD1的潜在免疫调节剂的杂芳基化合物及其衍生物。不幸地，当前没有可用作PD1免疫调节剂的模拟肽化合物。001。
17、3有对PD1通路的更有效的、更好的和/或更有选择性的免疫调节剂的需求。在本发明中，我们探索作为免疫调节剂的新颖的模拟肽化合物及其治疗有用性作为新的方法。模拟肽化合物通常模拟肽的结构和生物活性，同时通过使酶促降解最小化、用于改善的治疗效能的在靶组织比如肿瘤内较大的分布、导致较好的存储性能的在室温下较高的稳定性、由于没有与纯度有关的问题比如被细胞材料污染的较低的商品成本和较容易调控的清除来提供增加的口服生物利用度、生物稳定性、生物效率、活性半衰期的另外的优点。因此本发明可以通过提供充当PD1通路的免疫调节剂的新颖的合成模拟肽化合物及其衍生物来提供用于此的解决方案。0014附图简述0015图1在使用。
18、重组HPDL1的小鼠脾细胞增殖试验中化合物2、12和13的剂量应答效果。0016图2化合物2在CT26结肠癌模型中对原发性肿瘤生长的体内效能。0017图3化合物2对铜绿假单胞菌PSEUDOMONASAERUGINOSA肺部感染模型的体内效能。0018发明概述0019根据本发明，提供的新颖的模拟肽化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1PD1信号通路。0020在一方面，本发明提供式I的模拟肽化合物00210022其中0023R1为氢、OR6、OCOR6、卤素、氰基或羟烷基；说明书CN104159911A243/54页250024R1为氢或烷基；0025RA和。
19、RA两者都代表氢；或一起代表氧代O基团或硫代S基团；0026RB和RB两者都代表氢；或一起代表氧代O基团或硫代S基团；0027R2和R3独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；0028R4和R4独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；0029R6选自氢或任选取代的烷基；0030N为选自1或2的整数；0031RC选自羟基或氨基；0032R5为氢或选自CXAM1R7或AM1R8的基团；0033其中，X选自O或S；0034AM1代表选自SER、ASP、ALA、ILE、PHE、TRP、GLU以及THR的氨基酸残基；其中所述氨基酸残基用烷基或酰基任选取代；0035R7为AM1的羧基，所述羧基。
20、可以呈游离酸、酯或酰胺的形式；其中所述酰胺氮用羟基或氨基任选取代；0036R8为AM1的氨基，所述氨基用CONH烷基任选取代；0037或其立体异构体或其药学上可接受的盐。0038在本发明的另一方面，它涉及包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及其制备方法。0039在本发明的还另一方面，它提供能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1PD1信号通路的式I的模拟肽化合物和它们的盐及其立体异构体的用途。0040发明详述0041本发明提供作为可用于经由免疫增强来治疗紊乱的治疗剂的新颖的模拟肽化合物以及使用其的治疗方法，所述免疫增强包括抑制由于PD1、PDL1或PDL2诱发的免疫抑制信号。
21、。0042作为本发明的解释并非作为本发明的限制来提供每个实施方案。事实上，多种修改和变型可以在本发明中进行而不偏离本发明的范围或精神，这对本领域的技术人员是明显的。例如，被示出或被描述成一个实施方案的一部分的特征可以被用在另一个实施方案上以产生还另外的实施方案。因此，意图是本发明覆盖如落在所附权利要求范围内的这样的修改以及变型及其等同物。本发明另外的目的、特征以及方面被公开在以下的详细描述中或由以下的详细描述而明显。应被本领域的普通技术人员理解，本讨论是仅仅例示性实施方案的描述，并且不被理解为限制本发明更广泛的方面。0043在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物0044说明书CN104159。
22、911A254/54页260045其中；0046R1为氢、OR6、OCOR6、卤素、氰基或羟烷基；0047R1为氢或烷基；0048RA和RA两者都代表氢；或一起代表氧代O基团或硫代S基团；0049RB和RB两者都代表氢；或一起代表氧代O基团或硫代S基团；0050R2和R3独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；0051R4和R4独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；0052R6选自氢或任选取代的烷基；0053N为选自1或2的整数；0054RC选自羟基或氨基；0055R5为氢或选自CXAM1R7或AM1R8的基团；0056其中，X选自O或S；0057AM1代表选自SER、ASP、A。
23、LA、ILE、PHE、TRP、GLU以及THR的氨基酸残基；其中所述氨基酸残基用烷基或酰基任选取代；0058R7为AM1的羧基，所述羧基可以呈游离酸、酯或酰胺的形式；其中所述酰胺氮用羟基或氨基任选取代；0059R8为AM1的氨基，所述氨基用CONH烷基任选取代；0060或其立体异构体或其药学上可接受的盐。0061在另一个实施方案中，RA和RA一起表示硫代S或氧代O基团并且其余基团与式I中定义的相同。0062在一个实施方案中，本发明的化合物具有式IA00630064其中，R1、R2、R3、R4、R5以及N与式I中定义的相同。说明书CN104159911A265/54页270065在另一个实施方案。
24、中，本发明的化合物具有式IB00660067其中，R1、R2、R3、R4、X、AM1、R7以及N与式I中定义的相同。0068在还另一个实施方案中，本发明的化合物具有式IC00690070其中，R1、R2、R3、R4、AM1、R8以及N与式I中定义的相同。0071在还另一个实施方案中，本发明的化合物具有式ID00720073其中，R1、R2、R3、R4以及N与式I中定义的相同。0074在还另一个实施方案中，本发明的化合物具有式IE0075说明书CN104159911A276/54页280076其中，R1、R1、R2、R3、R4、R4、RB、RB、R7、AM1、X以及N与式I中定义的相同。0077。
25、在一个实施方案中，特别提供的是式IA、IB、IC、ID以及IE的化合物，其中R1为OR6并且R6为氢。0078在另一个实施方案中，特别提供的是式IA、IB、IC、ID以及IE的化合物，其中R1为OR6并且R6为C1C5直链烷基。0079在还另一个实施方案中，特别提供的是式IA、IB、IC、ID以及IE的化合物，其中R1为OR6并且R6为甲基。0080在还另一个实施方案中，特别提供的是式IA、IB、IC、ID以及IE的化合物，其中R1为羟烷基，例如羟甲基。0081在还另一个实施方案中，特别提供的是式IA、IB、IC以及ID的化合物，其中R2和R3独立地选自氢或C1C5直链烷基。0082在还另一个。
26、实施方案中，特别提供的是式IA、IB、IC以及ID的化合物，其中R2和R3独立地选自氢或甲基。0083在还另一个实施方案中，特别提供的是式IA、IB、IC、ID以及IE的化合物，其中R4选自氢或C1C5直链烷基。0084在还另一个实施方案中，特别提供的是式IA、IB、IC、ID以及IE的化合物，其中R4选自氢或甲基。0085在还另一个实施方案中，特别提供的是式IA、IB、IC、ID以及IE的化合物，其中N选自1或2。0086在还另一个实施方案中，特别提供的是式IA的化合物，其中R1为OCOR6并且R6为C1C10直链烷基。0087在还另一个实施方案中，特别提供的是式IA的化合物，其中R1为OC。
27、OCH28CH3。0088在一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中X为O。0089在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中X为S。0090在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中AM1为THR。0091在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中AM1为ASP。0092在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中AM1为ILE。0093在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中AM1为PHE。0094在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中AM1为SER。0095在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物。
28、，其中AM1为ALA。说明书CN104159911A287/54页290096在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中AM1为TRP。0097在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中R7为THR的游离的羧酸。0098在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中R7为ASP的游离的羧酸。0099在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中R7为ILE的游离的羧酸。0100在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中R7为PHE的游离的羧酸。0101在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中R7为SER的游离的羧酸。0102在一。
29、个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中R7为ALA的游离的羧酸。0103在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中R7为TRP的游离的羧酸。0104在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中R7为THR的羧酸酯。0105在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中R7为THR的羧酸酯；其中，所述酯是苄酯。0106在还另一个实施方案中，特别提供的是式IB的化合物，其中R7为THR的羧酸酰胺；其中，所述酰胺氮由氨基任选取代。0107在还另一个实施方案中，特别提供的是式IC的化合物，其中AM1为THR。0108在还另一个实施方案中，特别提供的是式IC的化合物。
30、，其中R8为THR的氨基；其中所述氨基用CONHC1C5直链烷基任选取代。0109在还另一个实施方案中，特别提供的是式IC的化合物，其中R8为THR的氨基；其中所述氨基用CONH甲基取代。0110在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中R1为氢。0111在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中R1为C1C5直链烷基。0112在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中R1为甲基。0113在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中R2和R3两者为氢。0114在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中RB和RB两者一起代表氧代O基团。0。
31、115在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中RB和RB两者一起代表硫代O基团。0116在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中RB和RB两者都代表氢。0117在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中X为O。0118在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中X为S。说明书CN104159911A298/54页300119在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中AM1为THR。0120在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中AM1为SER。0121在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中R4为氢。01。
32、22在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中R4为C1C5直链烷基。0123在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中R4为甲基。0124在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中N为1。0125在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中R7为THR的游离的羧酸。0126在还另一个实施方案中，特别提供的是式IE的化合物，其中R7为SER的游离的羧酸。0127在实施方案中，在没有任何限制的情况下式I的特定化合物在表1中枚举0128表101290130说明书CN104159911A309/54页310131说明书CN104159911A3110/5。
33、4页320132说明书CN104159911A3211/54页330133说明书CN104159911A3312/54页340134或其立体异构体或其药学上可接受的盐。0135在一个实施方案中，本发明提供包含如公开的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。0136如在本发明中公开的化合物被配制用于药物施用。0137在一个实施方案中，本发明提供如在本发明中公开的化合物用于制备用于治疗癌症的药剂的用途。0138在一个实施方案中，本发明提供如在本发明中公开的化合物用于制备用于治疗细菌感染、病毒感染以及真菌感染的药剂的用途。0139在一个实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其中该方法包。
34、括把有效量的本发明的化合物施用至需要其的受试者。0140在一个实施方案中，本发明提供用于通过把有效量的本发明的化合物施用至需要其的受试者来抑制肿瘤细胞生长和/或转移的方法。0141所述肿瘤细胞包括癌症、诸如但不限于黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区的癌症、胃癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病HODGKINSDISEASE、非何杰金氏淋巴瘤NONHODGKINSLYMPHOMA、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤。
35、、尿道癌、阴茎癌、包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病的慢性或急性白血病、小儿实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统CNS肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊轴瘤SPINALAXISTUMOUR、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤KAPOSISSARCOMA、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、包括由石棉诱发的那些的环境上诱发的癌症以及所述癌症的组合。0142本发明的又还另一个实施方案提供经由免疫增强治疗感染的方法，所述免疫增强通过抑制由PD1、PDL1、或PDL2诱发的免疫抑制信号引起，其中方法包括把有效量的本发明。
36、的化合物施用至需要其的受试者。0143感染性疾病包括但不限于HIV；流感；疱疹；贾第虫属；疟疾；利什曼原虫属；经病毒肝炎A、B和C、疱疹病毒例如、VZV、HSVI、HAV6、HSVII、以及CMV、爱泼斯坦巴尔说明书CN104159911A3413/54页35病毒EPSTEINBARRVIRUS、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒ECHOVIRUS、鼻病毒、柯萨奇病毒COXSACKIEVIRUS、冠状病毒CORNOVIRUS、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、JC病毒以及虫媒病毒。
37、性脑炎病毒的病原性感染；经细菌衣原体、立克次体细菌RICKETTSIALBACTERIA、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌以及淋球菌CONOCOCCI、克雷伯氏菌属KLEBSIELLA、变形杆菌属、沙雷氏菌属SERRATIA、假单胞菌、大肠杆菌、军团菌、白喉、沙门氏菌SALMONELLA、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病、莱姆病菌LYMESDISEASEBACTERIA的病原性感染；经真菌念珠菌白色念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等、新型隐球菌、曲霉属烟曲霉、黑曲霉等、毛霉菌目属毛霉菌属、犁头霉属、根霉菌属RHIZOPHUS、申克氏孢子丝菌SP。
38、OROTHRIXSCHENKII、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌以及荚膜组织胞浆菌的病原性感染；以及经寄生虫痢疾变形虫、结肠小袋虫、福氏耐格里变形虫NAEGLERIAFOWLERI、棘变形虫属ACANTHAMOEBASP、蓝氏贾第鞭毛虫、隐孢子虫属、卡氏肺孢子虫、间日疟原虫、微小巴贝虫、布氏锥体虫、克氏锥体虫、杜氏利什曼虫、冈氏弓形虫、巴西日圆线虫的病原性感染。0144本发明的化合物可以用作单一药物或用作其中所述化合物与多种药理学上可接受的材料混合的药物组合物。0145药物组合物通常通过肠胃外施用途径来施用，但是可以通过口服或吸入途径施用。肠胃外施用的实例包括但不限于关节内的在关节中、。
39、静脉内的、肌内的、真皮内的、腹膜内的以及皮下的途径，包括含水的和不含水的等渗无菌注射溶液，所述等渗无菌注射溶液可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、以及使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及含水的和不含水的无菌悬浮液，所述无菌悬浮液可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂以及防腐剂。在本发明实践中，组合物可以例如，通过静脉输注、口服地、局部地、腹膜内地、膀胱内地或鞘内地被施用。肠胃外施用、口服施用、皮下施用以及静脉内施用是优选的施用方法。0146本发明的化合物的剂量根据年龄、体重、症状、治疗效能、施用方案和/或治疗时间而变化。通常，在成人的情况下，其可以通过肠胃外途径优选地静脉内施用以每次1MG。
40、至100MG的量，从几天一次、3天一次、2天一次、一天一次到一天几次来施用，或通过静脉内施用每天从1小时至24小时连续施用。因为剂量受到多种条件的影响，所以少于上述剂量的量有时可以足够有效，或在某些情况下可能需要更高的剂量。0147本发明的化合物可以与另外的药物组合地被施用，用于1本发明的预防和/或治疗药物的预防和/或治疗效能的补充和/或增强，2本发明的预防和/或治疗药物的动力学改善、吸收改善、剂量的减少，和/或3本发明的预防和/或治疗药物的副作用的减少。0148包括本发明化合物和另外的药物的相伴的药物可以作为其中两种组分被包含在单一制剂中的组合配方被施用，或作为分开的制剂被施用。通过分开的制。
41、剂的施用包括同时施用和具有一段时间间隔的施用。在具有一段时间间隔的施用的情况下，本发明的化合物可以首先被施用，随后是另外的药物，或另外的药物可以首先被施用，随后是本发明的化合物。各自的药物的施用方法可以是相同的或不同的。说明书CN104159911A3514/54页360149另外的药物的剂量可以基于临床上已使用的剂量适当选择。本发明的化合物和另外的药物的复合比例可以根据待被施用的受试者的年龄和体重、施用方法、施用时间、待被治疗的紊乱、症状及其组合来适当选择。例如，另外的药物可以基于本发明的化合物的1质量份，以001至100质量份的量被使用。另外的药物可以是两种或更多种任意药物以适当比例的组合。
42、。补充和/或增强本发明的化合物的预防和/或治疗效能的另外的药物不但包括已被发现的那些，而且包括基于上述机制在未来将被发现的那些。0150这样的相伴的使用对其发挥预防和/或治疗效果的疾病没有被特别限制。相伴的药物能够用于任何疾病，只要其补充和/或增强本发明的化合物的预防和/或治疗效能。0151本发明的化合物可以与现有的化学治疗剂相伴地使用或以混合物的形式使用。化学治疗剂的实例包括烷基化试剂、亚硝基脲试剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素药物、激素拮抗剂、芳香化酶抑制剂、P糖蛋白抑制剂、铂络合物衍生物、其他的免疫治疗药物以及其他的抗癌药物。此外，其可以与癌症治疗辅助。
43、物诸如白细胞减少中性粒细胞减少的治疗药物、血小板减少的治疗药物、止吐剂和癌性疼痛的干预药物相伴地使用，或以混合物的形式使用。0152本发明的化合物可以与其他的免疫调节剂相伴地使用或以混合物的形式使用。免疫调节剂的实例包括多种细胞因子。刺激免疫应答的细胞因子的实例包括GMCSF、MCSF、GCSF、干扰素、或、IL1、IL2、IL3以及IL12。0153除非另外限定，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由本文主题所属领域的技术人员通常理解相同的含义。如本文所使用，以下的定义被提供以便于本发明的理解。0154如本文所使用，术语化合物或模拟肽或“模拟肽化合物”包括本发明中公开的化合物。0155。
44、如本文所使用，术语“包括COMPRISE”或“包括COMPRISING”一般用于包含INCLUDE的意义，即允许一种或更多种特征或组分的存在。0156如本文所使用，术语“包含INCLUDING”以及另外的形式，诸如“包含INCLUDE”、“包含INCLUDES”、以及“包含INCLUDED”不是限制性的。0157如本文所使用，术语“任选取代”指的是用特定取代基的原子团替换给定结构中的一个或更多个氢原子团，所述特定取代基的原子团包括但不限于卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基。
45、羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、酰基、芳烷氧羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、杂芳基、杂环的、以及脂肪族的。应理解，取代基可以被进一步取代。0158如本文所使用，术语“脂肪族的”意指如本文定义的烷基、烯基或炔基。0159如本文所使用，术语“烷基”指的是饱和脂肪族基团，包括C1C20直链烷基、C1C10直链烷基、C1C5直链烷基、C1C20支链烷基、C1C10支链烷基或C1C5支链烷基。0160如本文所使用，术。
46、语“酰基”指RCO，其中R是如上文定义的烷基。酰基的实例包括但不限于乙酰基、COCH24CH3、COCH26CH3以及COCH28CH3。说明书CN104159911A3615/54页370161如本文所使用，术语“烯基”意指含有碳碳双键并且可以是在链中具有约2个至约15个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基。优选的烯基在链中具有2个至约12个碳原子；并且更优选地在链中具有约2个到约4个碳原子。支链的意指一个或更多个低级烷基比如甲基、乙基或丙基附接于直链的烯基链。“低级烯基”意指在可以是直链或支链的链中的约2个至约4个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3甲基丁2烯基、。
47、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基以及癸烯基。“取代的烯基”意指用可以是相同的或不同的并且如本文定义的一个或更多个“脂肪族基团取代基”优选地1个至3个取代的如上文定义的烯基。烯基脂肪族基团取代基的实例包括但不限于卤素和环烷基。0162如本文所使用，术语“烷氧基”意指烷基O基团，其中烷基如本文描述。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基以及庚氧基。0163如本文所使用，术语“烷硫基”意指烷基S基团，其中烷基如本文描述。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基以及庚硫基。0164如本文所使用，术语“炔基”意指含有碳碳三键并且可以是在链中具有约2个至约15个。
48、碳原子的直链或支链的脂肪族烃基。优选的炔基在链中具有2个至约12个碳原子；并且更优选地在链中具有约2个到约4个碳原子。支链的意指一个或更多个低级烷烃比如甲基、乙基或丙基附接于直链的炔基链。“低级炔基”意指在可以是直链或支链的链中的约2个至约4个碳原子。炔基可以被一个或更多个卤素取代。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2丁炔基、3甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基以及癸炔基。“取代的炔基”意指用可以是相同的或不同的并且如本文定义的一个或更多个“脂肪族基团取代基”优选地1个至3个取代的如上文定义的炔基。0165如本文所使用，术语“酰胺形式”指的是伯酰胺、仲酰胺和/或叔酰胺并且可以由。
49、式CONRXRY代表，其中RX可以是氢并且RY可以是氢、羟基或氨基。0166如本文所使用，术语“氨基酸残基”指的是天然的和非天然的氨基酸并且可以包括D型和L型。在氨基酸上任选的取代基意指用特定取代基的原子团替换给定结构中的一个或更多个氢原子团，在包含羟基的氨基酸比如丝氨酸或苏氨酸的情况下，羟基可以用特定的取代基取代。0167如本文所使用，术语“芳基”指的是含有一个或两个环的C4C10碳环芳香族体系，其中这样的环可以是稠合的。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。0168如本文所使用，术语“芳基烷基”指的是被直接键合至烷基的如上文定义的芳基例如，苄基等。0169如本文所使用，术语“芳氧基”指的是芳基O基团，其中芳基如上文定义。芳氧基的实例包括但不限于苯氧基和2萘氧基。0170如本文所使用，术语“芳氧基羰基”意指芳基OCO基团，其中芳基如上文定义。芳氧基羰基的实例包括但不限于苯氧基羰基和萘氧基羰基。0171如本文所使用，术语“芳硫基”意指芳基S基团，其中芳基如上文描述。芳硫基的实例包括但不限于苯硫基和萘硫基。0172如本文所使用，术语“偶联剂”意指与羧基部分的。