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1、10申请公布号CN104193629A43申请公布日20141210CN104193629A21申请号201410387461922申请日20140807C07C227/30200601C07C229/0820060171申请人浙江工业大学地址310014浙江省杭州市下城区潮王路18号72发明人张兴贤卢勇平竺越施建杰陈嘉丽74专利代理机构杭州天勤知识产权代理有限公司33224代理人胡红娟54发明名称一种制备L叔亮氨酸的新方法57摘要本发明公开了一种制备L叔亮氨酸的新方法，步骤1特戊醛、L苯甘胺醇和三甲基氰硅烷在催化剂A作用下，经不对称硅腈化反应后，再经后处理得到化合物；步骤2化合物在酸性条件下。
2、水解，经后处理得到化合物；步骤3化合物经催化氢化反应得到L叔亮氨酸；所述的催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁。本发明利用廉价易得的有机原料，在无溶剂条件下，镁催化的三组分“一锅法”的不对称硅腈化反应来高选择性地构筑L叔亮氨酸的立体化学，提供一种制备L叔亮氨酸的新方法。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104193629ACN104193629A1/1页21一种制备L叔亮氨酸的新方法，其特征在于，步骤如下步骤1特戊醛、L苯甘胺醇和三甲基氰硅烷在催化剂A作用下，经不对称硅腈化反。
3、应后，再经后处理得到化合物；步骤2化合物在酸性条件下水解，经后处理得到化合物；步骤3化合物经催化氢化反应得到L叔亮氨酸；所述的催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁。2根据权利要求1所述的制备L叔亮氨酸的新方法，其特征在于，步骤1中，特戊醛、L苯甘氨醇、三甲基氰硅烷和催化剂A的投料摩尔比为1101510200105。3根据权利要求2所述的制备L叔亮氨酸的新方法，其特征在于，步骤1中，不对称硅腈化反应的温度为070，时间为18H。4根据权利要求3所述的制备L叔亮氨酸的新方法，其特征在于，步骤1中，不对称硅腈化反应的温度为2040，时间为25H。5根据权利要求4所述的制备L。
4、叔亮氨酸的新方法，其特征在于，步骤1中，特戊醛、L苯甘氨醇、三甲基氰硅烷和催化剂A的投料摩尔比为1111201。6根据权利要求5所述的制备L叔亮氨酸的新方法，其特征在于，步骤1中，所述的催化剂A为二碘化镁或二溴化镁。7根据权利要求1所述的制备L叔亮氨酸的新方法，其特征在于，步骤2中，化合物与酸混合，30120加热110H进行酸性水解，所述的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、高氯酸或醋酸。8根据权利要求1所述的制备L叔亮氨酸的新方法，其特征在于，步骤3中，所述催化氢化反应的具体步骤为将化合物与有机溶剂混合，加入催化剂B，进行加氢还原反应，过滤除去催化剂B得到L叔亮氨酸；所述的催化剂B为氢氧化。
5、钯、钯碳或雷尼镍；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃中的一种或任意几种的混合。9根据权利要求8所述的制备L叔亮氨酸的新方法，其特征在于，所述催化剂B的质量为化合物质量的120；催化氢化反应条件为4060、常压下加氢反应412H。权利要求书CN104193629A1/4页3一种制备L叔亮氨酸的新方法技术领域0001本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种制备L叔亮氨酸的新方法。背景技术0002非天然手性氨基酸由于其重要的生理活性及结构多样性，而被广泛用于多类上市药物。许多手性药物都含有手性氨基酸骨架，已成为现代药物研究的热点。因此高。
6、效、高立体选择性地合成非天然手性氨基酸成为目前研究的重要内容之一。0003L叔亮氨酸是一种非天然手性氨基酸，由于叔丁基的空间位阻大，叔亮氨酸的衍生物在不对称合成中作为诱导不对称的模板。随着不对称合成的发展，叔亮氨酸的应用也非常广泛。又由于占空间大的叔丁基链及其疏水性，它在多肽的合成中能够很好地控制分子构象，增加多肽的疏水性和受酶降解的稳定性，因此在药物和生物应用中正迅速地发展，用于抗癌、抗艾滋病等药物和生物抑制剂及肽等。L叔亮氨酸是合成特拉匹韦和波塞匹韦等匹韦类药物的重要中间体，有十分重要的应用价值。0004目前文献报道L叔亮氨酸的合成方法有以下几种0005ODONNEL等人TETRAHEDR。
7、ONLETT1999,40,59315835利用树脂键合的甘氨酸希夫碱酯与有机硼烷反应，生成的亚胺水解得到消旋体叔亮氨酸，该方法需要使用昂贵的有机硼试剂，且产物为消旋体，故生产成本较高。0006HASEGAWA等人TETRAHEDRON,2000,56，1015310158利用手性配体二甲氧基二苯基乙烷诱导的苯基锂与叔戊醛和对甲氧基苯胺反应生成的亚胺发生不对称加成反应，经氧化脱去氮上的对甲氧苯基，在RUCL3HIO4的作用下，氧化得到S叔亮氨酸。该方法虽然能取得好的光学纯度，但是反应收率较低，而且步骤较长、试剂昂贵、条件苛刻，生产成本很高，不适合于工业化生产。0007公开号为WO1995012。
8、573A1的美国专利文献中报道了消旋体叔亮氨酸首先与苯甲酰氯反应生成恶唑啉酮，然后在BUOH中脂肪酶催化水解N苯甲酰基L叔亮氨酸丁酯，再用蛋白酶ALCALASE水解，酸水解得到S叔亮氨酸，该方法虽然能取得好的光学纯度，但是反应收率较低，而且步骤较为繁琐，不适合于工业化生产。0008STRECKER反应是合成氨基酸最经典的方法，即通过氰基对亚胺不对称加成得到氨基腈中间体，再经水解反应制备氨基酸。但传统的STRECKER反应使用氰化钠或氰化钾为氰化试剂，由于该试剂为剧毒试剂，不仅生产上存在很大的安全隐患，操作要求高，而且环境污染严重。0009因此，发展一种高效的、对环境友好的L叔亮氨酸制备方法极为。
9、重要。发明内容0010本发明利用廉价易得的有机原料，在无溶剂条件下，镁催化的三组分“一锅法”的不对称硅腈化反应来高选择性地构筑L叔亮氨酸的立体化学，提供一种制备L叔亮氨酸的新方法。说明书CN104193629A2/4页40011一种制备L叔亮氨酸的新方法，步骤如下0012步骤1特戊醛、L苯甘胺醇和三甲基氰硅烷在催化剂A作用下，经不对称硅腈化反应后，再经后处理得到化合物；0013步骤2化合物在酸性条件下水解，经后处理得到化合物；0014步骤3化合物经催化氢化反应得到L叔亮氨酸；0015所述的催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁。0016所述方法的合成路线如下001700。
10、18作为优选，步骤1中，特戊醛、L苯甘氨醇、三甲基氰硅烷和催化剂A的投料摩尔比为1101510200105。0019作为优选，步骤1中，不对称硅腈化反应的温度为070，时间为18H；进一步优选反应的温度为2040，时间为25H。实施例中步骤1中采用的反应温度为2040。0020当反应温度优选为2040时，进一步优选，特戊醛、L苯甘氨醇、三甲基氰硅烷和催化剂A的投料摩尔比为1111201；在此基础上，再进一步优选，所述的催化剂A为二碘化镁或二溴化镁；最优选为二碘化镁。0021步骤1中，所述的后处理过程包括萃取、洗涤、干燥和分离步骤。0022萃取剂一般可使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯。
11、、乙酸丙酯或乙酸丁酯；0023洗涤剂一般可使用饱和食盐水；0024干燥剂一般可使用无水硫酸钠；0025干燥浓缩后再经柱层析分离可以得到纯化的化合物3。0026步骤2中，化合物与酸混合，30120加热回流110H进行酸性水解，所述的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、高氯酸或醋酸。0027作为优选，所述的加热回流的温度为80110，时间为46H。0028作为优选，化合物与酸的投料摩尔比为11545，优选13040。0029步骤2中，所述的后处理过程包括萃取、干燥、浓缩步骤，萃取剂一般可使用乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。0030步骤3中，所述催化氢化反应的具体步骤为说明书CN10419。
12、3629A3/4页50031将化合物与有机溶剂混合，加入催化剂B，进行加氢还原反应，过滤除去催化剂B得到L叔亮氨酸；0032所述的催化剂B为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍；0033所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃中的一种或任意几种的混合。0034当所述的催化剂B为氢氧化钯或钯碳时，优选钯含量为510；0035当所述的催化剂B为雷尼镍时，优选镍含量为8090。0036作为优选，所述催化剂B的质量为化合物II质量的120；进一步优选为110，更优选为35。0037作为优选，催化氢化反应条件为4060、常压下加氢反应412H。0038与现。
13、有技术相比，本发明具有如下优点0039本发明采用廉价且环境友好型催化剂路易斯酸性镁催化特戊醛、L苯甘氨醇和TMSCN的硅腈化反应制备L叔亮氨酸，具有高度的立体选择性，不需要低温及无水、无氧等苛刻的操作条件；另外用低毒、安全的三甲基硅氰替代剧毒试剂氰化钠或氰化钾，提高了生产上的安全性，减少了环境污染。本方法具有反应条件温和、操作简便、原子利用率高、环境友好、生产成本低等优点，是一种新型的制备L叔亮氨酸的方法。0040本发明从源头上避免了有机溶剂的使用，体现了绿色化学的理念，一锅法则可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的化合物，提高了产率，为获得高产率、高选择性的L叔亮。
14、氨酸提供了基础。具体实施方式0041下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但本发明并不限于这些实施例。0042实施例1二碘化镁催化的氨基腈化合物的合成0043将特戊醛86G,01MOL和L苯甘胺醇151G,011MOL加入干燥的100ML单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入MGI210MMOL，搅拌10MIN后加入TMSCN119G,012MOL，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，反应结束后加入NA2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到氨基腈化合物2088G，009MOL，产率90。0044实施例2二溴化镁催化的氨基腈化。
15、合物的合成0045将特戊醛1032G,012MOL和L苯甘胺醇1808G,0132MOL加入干燥的100ML单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二溴化镁12MMOL，搅拌10MIN后加入TMSCN14286G,0144MOL，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，反应结束后加入NA2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到氨基腈化合物2422G,0104MOL，产率87。0046实施例3二氯化镁催化的氨基腈化合物的合成0047将特戊醛129G,015MOL和L苯甘胺醇226G,0165MOL加入干燥的100ML单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二氯化。
16、镁143G,15MMOL，搅拌10MIN后加入TMSCN178G,018MOL，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，反应结束后加入NA2S2O3水溶说明书CN104193629A4/4页6液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到氨基腈化合物2854G，012MOL，产率82。0048实施例4高氯酸镁催化的氨基腈化合物的合成0049将特戊醛1462G,017MOL和L苯甘胺醇2562G,0187MOL加入干燥的100ML单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入高氯酸镁38G,0017MOL，搅拌10MIN后加入TMSCN2024G,0204MOL，室温下搅拌反应，。
17、TLC检测反应进程，反应结束后加入NA2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到氨基腈化合物3274G,0141MOL，产率83。0050实施例5三氟甲磺酸镁催化的氨基腈化合物的合成0051将特戊醛172G,02MOL和L苯甘胺醇3014G,022MOL加入干燥的100ML单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入三氟甲磺酸镁645G,002MOL，搅拌10MIN后加入TMSCN2381G,024MOL，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，反应结束后加入NA2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到氨。
18、基腈化合物3619G,0156MOL，产率78。0052实施例6氨基腈化合物酸化水解0053将实施例1制备的氨基腈化合物2088G，009MOL，250ML10稀硫酸，250ML水的混合物80110加热回流4小时，用10MOL/L氢氧化钠水溶液调PH45，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到水解产物1958G，0078MOL，产率87。0054实施例7催化氢化脱除手性辅助基得到L叔亮氨酸0055将实施例6制备的水解产物1958G，0078MOL溶于甲醇100ML中，加入2G质量分数为10的钯碳含水50，在50、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到L叔亮氨酸817G，00624MOL，产率80，IRKBR2043,1636,1617,1538,1404,1348CM1；1HNMR500MHZ,CDCL3343S,1H,CH,108S,9H,CH33C。AD25286C1,HOAC，文献值AD25306C1,HOAC。说明书CN104193629A。