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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710348343.0 (22)申请日 2017.05.17 (71)申请人 广东艾时代生物科技有限责任公司 地址 528300 广东省佛山市顺德区乐从镇 岭南大道南2号A栋7层717室 (72)发明人 单磊 周宝珠 乔志平 (74)专利代理机构 广州三环专利商标代理有限 公司 44202 代理人 胡枫 (51)Int.Cl. A61K 31/4725(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) (54)发明名称 阿曲库。
2、胺的新医药用途及其药物组合物 (57)摘要 本发明提供了阿曲库胺( Atracurium Besylate)的新医药用途， 即阿曲库胺在制备治 疗类风湿性关节炎药物中的应用， 阿曲库胺的结 构式如下：并提 供了含有所述的阿曲库胺作为活性成分的药物 组合物。 所述阿曲库胺在药物组合物中的重量配 比为5-95。 通过体内外RA患者用药前后相关因 子测定， 结果显示， 阿曲库胺有较好的体内外治 疗类风湿性关节炎活性。 因此， 可用于制备治疗 类风湿性关节炎的药物， 有较大的临床应用价 值。 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 107184583 A 2017.09.22 CN 1071845。
3、83 A 1.阿曲库胺的新医药用途， 其特征在于， 阿曲库胺在制备治疗类风湿性关节炎药物中 的应用， 阿曲库胺的结构式如下： 2.根据权利要求1所述的阿曲库胺的新医药用途， 其特征在于， 所述药物为治疗由类风 湿性关节炎引起的各种关节僵化的药物。 3.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物， 其特征在于， 所述药物为由阿曲库胺作为 活性成分与药用载体制成的药物组合物。 4.根据权利要求3所述的药物组合物， 其特征在于， 阿曲库胺在所述药物组合物中的重 量配比为5-95。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107184583 A 2 阿曲库胺的新医药用途及其药物组合物 技术领域 0001 本。
4、发明涉及医药技术领域， 尤其涉及阿曲库胺的新医药用途， 具体涉及阿曲库胺 在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用， 以及采用阿曲库胺作为活性成分与药用载体制 成的药物组合物。 背景技术 0002 类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis， RA)习惯称类风湿。 我国以前的教科书 和文献上曾称为偻麻质斯、 慢性风湿病、 畸形性关节炎、 增殖性关节炎和萎缩性关节炎， 以 后多称伪风湿性关节炎和类风湿性关节炎， 二十世纪六十年代以后的文献统一采用类风湿 性关节炎的名称。 类风湿性关节炎是一种病因不明的慢性、 消耗性、 反复发作、 以关节症状 为主的自身免疫性疾病。 该病多发于女性， 其。
5、发病率国内尚无精确的统计， 估计在1.08左 右， 欧美国家的发病率较高， 约为0.53。 其典型的临床表现为反复发作的对称的多发性 小关节炎， 以手、 腕、 足、 膝等关节最常受累。 早期可有红、 肿、 热、 痛和关节功能障碍。 晚期关 节可出现不同程度的强直和畸形， 并有骨腐蚀和骨骼肌的萎缩， 严重影响日常生活和工作， 是一种致残率较高的疾病。 0003 阿曲库胺(Atracurium Besylate)是一种苄异喹啉类中时效非去极化肌药， 在体 内经Hofmann降解和酯酶水解， 不依赖肝肾功能， 被用于各种外科手术中麻醉时的骨骼肌松 弛， 是老年病人肌肉松弛的首选药。 0004 类风湿。
6、性关节炎患者通常出现关节僵化， 严重影响日常生活， 在日常的治疗中关 节僵化也不利于康复性治疗的进行， 阿曲库胺通过松弛骨骼肌， 治疗由类风湿性关节炎引 起的关节、 肌肉僵化， 具有良好的临床效果。 发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题在于研究设计阿曲库胺的新医药用途， 即阿曲库胺在 制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。 0006 阿曲库胺的结构式如下： 0007 0008 本发明的目的是提供一种阿曲库胺在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。 0009 本发明通过体内外RA患者用药前后相关因子测定， 结果显示， 阿曲库胺有较好的 体内外治疗类风湿性关节炎活性。 因此， 可用于制备治疗类。
7、风湿性关节炎的药物， 有较大的 临床应用价值。 0010 本发明的另一目的是提供以阿曲库胺为活性成分， 用于制备治疗类风湿性关节炎 说 明 书 1/3 页 3 CN 107184583 A 3 的药物组合物， 尤其用于制备治疗难治性类风湿关节炎药物组合物。 0011 本发明所述药物组合物含有治疗有效量的阿曲库胺药物组合物。 其中活性成分在 药物组合物中的重量为5-95。 0012 本发明药物组合物可注射给药， 可将其制成针剂等。 0013 本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。 例如使阿 曲库胺进行合成， 然后将其制成所需的剂型。 附图说明 0014 图1是LPS刺激的。
8、RAW264.7细胞生成NO的影响图。 0015 图1中， 1为空白对照组， 2为模型组， 3为阳性药物对照组， 4、 5、 6、 7、 8为阿曲库胺 (浓度分别为10、 3、 1、 0.3、 0.1 m/L)*P0.05*P0.01。 0016 图2是阿曲库胺对LPS刺激的RAW264.7炎症细胞TNF- 的影响图。 0017 图2中， 1为空白对照组， 2为模型组， 3为阳性药物对照组， 4为1 m/L阿曲库胺组， *P 0.05*P0.01。 0018 图3是阿曲库胺对LPS刺激的RAW264.7炎症细胞IL-1 的影响图。 0019 图3中， 1为空白对照组， 2为模型组， 3为阳性药。
9、物对照组， 4为1 m/L阿曲库胺组， *P 0.05*P0.01。 0020 图4是阿曲库胺体外抗类风湿性关节炎的作用(大鼠后足关节病变程度)。 0021 图4中， 1为模型组， 2为甲氨蝶呤组， 3为阿曲库胺低剂量组， 4为阿曲库胺高剂量 组， *P0.05*P0.01。 具体实施方式 0022 本发明公开了一种阿曲库胺在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用， 下面结合 具体实施例对本发明作更进一步的说明， 但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本 技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内， 根据本发明的技术方案及其发明构思加 以等同替换或改变， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 00。
10、23 下述实施例中所用的材料、 试剂等， 如无特殊说明， 均可从商业途径得到。 实施例 1： 基于剌激的炎症细胞模型的阿曲库胺的筛选 0024 RAW264.7细胞(购自中科院生科院细胞库)轻轻吹打下来后， 加入DMEM培养基 (gibco)调整细胞浓度至5*105细胞/ml， 以200 l每孔的量接种至96孔板中， 于5CO2和37 条件下培养过夜后， 去除100 l培养上清后， 加入50 l含不同浓度(10 m/L、 3 m/L、 1 m/L、 0.3 m/L、 0.1 m/L)阿曲库胺的磷酸盐缓冲液， 反应1小时后， 再加入50 l含1 g/ml的LPS (sigma)的磷酸盐缓冲液， 。
11、于CO2培养箱(thermo)培养24小时。 吸取100 l培养上清液于 1.5ml离心管保存， 放至冰箱中保存备用。 各孔加入10 l MTT(5mg/ml)(sigma)， 37孵育4 小后， 小心去除上清， 每孔加入150 lDMSO(sigma)， 酶标仪(perkin elmer)570nm检测各孔 的吸光值。 0025 结果说明： MTT结果表明， 当浓度为10 m/L时， 阿曲库胺对LPS刺激的RAW264.7细胞 增殖无明显抑制作用， 所以本专利选取阿曲库胺的实验浓度为10、 3、 1、 0.3、 0.1 m/L。 0026 实施例2： 对LPS刺激的RAW264.7细胞生成N。
12、O的影响 说 明 书 2/3 页 4 CN 107184583 A 4 0027 取出收集好的培养上清， 梯度解冻， 加入样品50 l到96孔板， 然后再加入格里斯试 剂1 50 l， 再加入格里斯试剂2 50 l， 涡旋震荡均匀后， 于540nm处检测各孔吸光值。 0028 结果说明： LPS刺激后， RAW264.7细胞NO浓度明显升高， 药物处理后结果显示， 阿曲 库胺在浓度为10、 3、 1、 0.3、 0.1 m/L时可明显降低RAW264.7细胞上清液NO水平， 且成剂量效 应关系。 0029 实施例3： 阿曲库胺对LPS刺激的RAW264.7炎症细胞IL-1 和TNF- 水平的影。
13、响 0030 RAW264.7细胞轻轻吹打下来后， 加入DMEM培养基调整细胞浓度至5*105细胞/ml， 以200 l每孔的量接种至96孔板中， 于5CO2和37条件下培养过夜后， 去除100 l培养上 清后， 加入50 l含1 m/L阿曲库胺的磷酸盐缓冲液， 反应1小时后， 再加入50 l含1 g/ml的 LPS的磷酸盐缓冲液， 于CO2培养箱培养24小时。 吸取培养上清液， 稀释后， 根据试剂盒(碧云 天)说明书进行操作， 终止反应后， 用酶标仪检测450nm下各孔的吸光度。 0031 结果说明： 正常RAW264.7细胞上清TNF- 和IL-1 含量低， 经过LPS刺激后， TNF- 。
14、和 IL-1 的含量明显增加。 1 m/L阿曲库胺对RAW264.7细胞分泌TNF- 和IL-1 有明显的抑制作 用。 0032 实施例4： 阿曲库胺体外抗类风湿性关节炎的作用 0033 将30只实验大鼠(广东省实验动物中心)按随机数字表法分为正常组、 模型组、 阳 性药组(甲氨蝶呤)、 阿曲库胺高剂量组(1.3mg/kg)、 阿曲库胺低剂量组(0.325mg/kg)， 每组 6只。 将所有大鼠适应性饲养1周后， 在大鼠(正常组除外)左后足跖部皮内注射完全弗氏佐 剂0.1ml/只致炎， 并于第二天进行预防性给药， 阿曲库胺高低剂量组分别为1.3mg/kg， 0.325mg/kg， 阳性对照组为。
15、3mg/kg。 模型组、 正常组给予等剂量蒸馏水。 给药途径为灌胃法， 灌胃体积每只1ml， 每日1次， 给药28天。 致炎后第二天开始观察并记录各组大鼠后足关节病 变程度， 每3天1次。 每只足爪的关节炎指数评分标准： 0正常， 无肿胀； 1踝关节轻微肿胀 并出现红斑； 2踝关节到跖关节或掌关节轻微肿胀并出现红斑； 3踝关节到跖趾关节或 掌关节中毒肿胀并出现红斑； 4踝关节到跖关节重度肿胀并出现红斑。 致炎后7天开始， 没 隔一周用游标卡尺测量出足趾踝关节宽度， 直到处死动物。 结果说明： 实验前各组大鼠之间 足爪踝关节欢度差异无统计学意义。 模型组、 各剂量阿曲库胺组及甲氨蝶呤组大鼠足爪踝 关节宽度均于造模后7天开始增高， 与正常组相比， 有统计学意义， 于造模后14、 21天， 各剂 量阿曲库胺及甲氨蝶呤组与模型组比较， 均能显著性将降低大鼠的足肿胀程度， 且呈剂量 依赖性。 0034 由上可知， 通过实施例1-4的实验结果表明， 阿曲库胺具有较好的体内外抗类风湿 性关节炎药物活性， 因此可以证实阿曲库胺可用于制备治疗类风湿性关节炎的药物。 说 明 书 3/3 页 5 CN 107184583 A 5 图1 图2 图3 说 明 书 附 图 1/2 页 6 CN 107184583 A 6 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 7 CN 107184583 A 7 。