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1、(10)授权公告号 CN 102119931 B (45)授权公告日 2013.02.13 CN 102119931 B *CN102119931B* (21)申请号 201110041177.2 (22)申请日 2011.02.21 A61K 9/22(2006.01) A61K 31/155(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 3/00(2006.01) (73)专利权人 寿光富康制药有限公司 地址 262700 山东省寿光市学院东街 5 号 (72)发明人 宋伟国 宋成刚 王旭东 王福洲 张福建 WO 03002151 A1,2003.01.09, 全文 。
2、. CN 101057849 A,2007.10.24, 全文 . CN 101658501 A,2010.03.03, 全文 . (54) 发明名称 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种盐酸二甲双胍缓释片 及其制备方法， 这种缓释片是由盐酸二甲双胍 66.6 -73.5、 壳聚糖 30.9 -21.5、 共聚维 酮 2.0 -4.0、 微粉硅胶 0.5 -1.0组成， 其 制备方法是采用干法制粒技术， 将原辅料处方量 的盐酸二甲双胍、 壳聚糖、 共聚维酮混合均匀后， 用干法制粒机制粒、 加入微粉硅胶混匀后压片即 得。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 。
3、审查员 孙迎琪 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种盐酸二甲双胍缓释片， 其特征在于由下列重量百分比的原辅料组成 ： 盐酸二甲双胍原料药细度 80 100 目、 壳聚糖的规格为高密度 120 目、 共聚维酮为 KollidonVA 64， 采用干法制粒技术制备。 2. 一种权利要求 1 所述的盐酸二甲双胍缓释片的制备方法， 其特征在于将原辅料处方 量的盐酸二甲双胍、 壳聚糖、 共聚维酮混合均匀、 用干法制粒机进行干法制粒、 得到颗粒后 加入微粉硅胶混合均匀后压片即得。 权 利 。
4、要 求 书 CN 102119931 B 2 1/3 页 3 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗高血糖症药物的缓释剂及其制备方法， 具体说是一种盐酸二 甲双胍缓释片及其制备方法。 0002 背景技术 0003 盐酸二甲双胍为双胍类降糖药。 双胍类药物是国际上公认安全有效的口服降血糖 药物， 为目前成年 II 型糖尿病的常规用药， 其降糖机制主要通过加强周围组织对葡萄糖的 摄取和利用， 使肌肉组织的无氧糖酵解增加， 有氧代谢不变， 它浓集在肠壁上， 抑制葡萄糖 在肠的吸收， 抑制糖异生， 抑制高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗剂的作用， 及增加胰岛素 的敏感性。
5、。盐酸二甲双胍对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病人均有降血糖作用， 对正常人 无降血糖作用， 与正常的胰腺功能和胰岛 细胞无关。 0004 盐酸二甲双胍常用剂量大， 为 500mg/ 次， 由于其在人体内半衰期较短， 为维持有 效血药浓度， 临床口服普通片每天2-3次， 每次1-2片， 给患者带来了不便， 同时也因血药浓 度高低起伏而造成不良反应发生率高， 为此有必要对其缓释制剂进行研究， 加以改进， 目的 是减少服用次数， 使血药浓度平缓以减少药物的不良反应。 0005 由于盐酸二甲双胍是一种水溶性很大的药物， 且剂量较大， 因此， 制成缓释片有很 大难度， 目前采用普通的缓释材料羟丙基甲基纤维。
6、素、 羧甲基纤维素钠等， 缓释材料使用量 过大， 造成片重大， 缓释指标也达不到美国药典 USP32 标准中质量指标要求， 特别是需要控 制 24 小时内以一定速度平稳释放、 维持平稳的血药浓度使之达到良好的治疗效果是较困 难的。 0006 专利 CN1391890A 中所说的盐酸二甲双胍缓释片是采用羟丙基甲基纤维素、 乙基 纤维素、 羧甲基纤维素钠等普通的药学上常用的高分子材料， 以形成凝胶型的缓释剂， 且采 用有机羧酸或醇在 50-60熔融状态下制粒， 工艺操作极不方便， 且该制剂也难以达到控制 药物以一定速度平稳释放的目的。 0007 专利 CN1543937C 中所说的盐酸二甲双胍缓释。
7、片是采用了羟丙基甲基纤维素与微 粉乙基纤维素做缓释材料， 该缓释材料用量较少， 而且随着二甲双胍溶解后， 缓释材料形成 的水合凝胶层中产生 “蚀洞” 从而影响了缓释效果， 难以达到理想的平稳释放的目的。质量 指标达不到美国药典 USP32 版药品质量标准要求。而且工艺采用常规的湿法制粒技术， 工 艺繁琐。 0008 美国百时美 - 施贵宝公司 (BMS) 的产品商品名为 “Glucophage XR” 的盐酸二甲双 胍缓释片， 它是用羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 微晶纤维素、 硬脂酸镁等制成的是 一种凝 胶壁垒型亲水性骨架缓释剂， 口服药片遇水后， 羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素 钠。
8、这些形成骨架的高分子材料在药片的表面迅速形成一层凝胶壁垒层， 药物的释放由凝胶 层的溶蚀和药物通过凝胶层的扩散两种机制所控制。采用这种机理制备的缓释片， 骨架高 分子材料的用量较大， 造成片重片型过大。 “Glucophage XR” 产品的片重为 1g， 其中有效药 物为 0.5g， 服用时需整粒吞服， 不可咬碎， 这样必须吞服片重太大的药片是很不方便的， 尤 其是对中国人、 对老年人。 说 明 书 CN 102119931 B 3 2/3 页 4 0009 因此有必要改进技术， 研制出片型较小、 工艺简化、 成本较低、 每天只服一次的盐 酸二甲双胍缓释片。 0010 发明内容 0011 本。
9、发明的目的是提供一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法， 该缓释片片型较小 ( 片重由原来的 1.2g/ 片降至 0.7g/ 片 )、 每天只服一次， 且采用干法制粒技术， 让制备工艺 简化， 成本降低， 廉价销售服务于民众。 0012 为实施本发明的目的所采用的技术方案是 ： 由盐酸二甲双胍 66.6 -73.5、 壳 聚糖 30.9 -21.5、 共聚维酮 2.0 -4.0、 微粉硅胶 0.5 -1.0组成， 其制备方法是 采用干法制粒技术， 将原辅料处方量的盐酸二甲双胍、 壳聚糖、 共聚维酮混合均匀后， 用干 法制粒机制粒、 加入微粉硅胶混匀后压片即得。 0013 本发明采用的盐酸二甲双胍原。
10、料药细度 80-100 目、 壳聚糖的规格为高密度 120 目、 共聚维酮为 KollidonVA 64。 0014 本发明的原辅料组方中关键技术点是， 创新采用了海洋生物天然材料 - 壳聚糖做 缓释材料， 壳聚糖是一种天然聚阳离子碱性多糖， 是虾、 蟹等甲壳动物外壳的主要成分， 广 泛存在于自然界， 壳聚糖具有很好的生物相容性和生物可降解性， 且其降解产物对人体健 康无害。 0015 壳聚糖在应用于二甲双胍缓释片中， 试验中我们发现， 该缓释材料除了表现出形 成凝胶壁垒层阻滞释放外， 还可与药物之间形成一定程度的氢键吸附， 这样其缓释效率显 著增加， 因此实现了大幅度降低片重的要求。实验表明。
11、， 含药 500mg 的盐酸二甲双胍缓释片 的片重从 1.2g/ 片降低到 0.7g/ 片， 重要的是按照美国药典标准 USP32 版检验， 产品指标全 部符合规定， 因此该产品质量达到了国际水平。 0016 本发明的第二个技术关键点是， 由于采用共聚维酮这个特别的辅料， 并采用了干 法制粒技术代替传统的湿法制粒技术， 使用的设备是德国亚历山大生产的干法制粒机， 直 接压制成干颗粒， 后进行压片， 这样避免了制备湿颗粒和烘干的过程， 从而降低了生产成 本， 大大降低了缓释片的市场售价。表 1 是盐酸二甲双胍缓释片中美药典标准的差距 ； 表 2 是对市售 0.5 克规格的几种二甲双胍缓释片进行片。
12、重、 价格、 质量比较， 用美国药典标准对 市售国产盐酸二甲双胍缓释片进行检验， 大部分不符合标准要求。 0017 表 1 盐酸二甲双胍缓释片中美药典标准的差距 0018 0019 表 2 市售 0.5 克规格二甲双胍缓释片， 片重、 价格、 质量比较 0020 说 明 书 CN 102119931 B 4 3/3 页 5 0021 ( 注 ： 产品达到标准要求打 “” 否则 “” ) 0022 本发明的优点是， 由于采用了天然的生物骨架缓释材料壳聚糖， 其本身对人体健 康有益， 且因其还能与药物形成氢键吸附， 使缓释材料的用量大大减少， 只需片重的 21就 可以达到控制药物平稳释放的目的， 。
13、片重从 1.2 克 / 片降至 0.7 克 / 片， 吞服方便， 采用美 国药典标准 USP32 检验， 产品质量完全符合规定。 具体实施方式 0023 实施例 1 0024 称取盐酸二甲双胍 50.0kg( 细度 80-100 目 )， 壳聚糖 17.2kg( 规格 ： 高密度 120 目 )， 共聚维酮 ( 为 KollidonVA 64)2.45Kg， 三维混合 2 小时至均匀， 用德国亚历山大产的 立式干法制粒机制得干颗粒， 加入微粉硅胶 0.35Kg 混匀后， 压片， 得到 10 万片。每片含盐 酸二甲双胍 500mg， 片重为 698mg。 说 明 书 CN 102119931 B 5 。