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1、(10)授权公告号 CN 101485695 B (45)授权公告日 2012.05.02 CN 101485695 B *CN101485695B* (21)申请号 200810043021.6 (22)申请日 2008.01.14 A61K 36/076(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 36/232(2006.01) A61K 36/284(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 25/28(2006.01) 。
2、(73)专利权人 上海中药制药技术有限公司 地址 201203 上海市浦东新区张江高科技园 区郭守敬路199号上海中医药创新园4 楼 (72)发明人 虞伟 阮克锋 周迎新 林志宏 沈平孃 朱丹妮 严永清 (74)专利代理机构 上海浦一知识产权代理有限 公司 31211 代理人 王函 CN 1985866 A,2007.06.27, 实施例 1-20. (54) 发明名称 归苓分散片及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种归苓分散片， 该分散片主 要由选自茯苓、 白术和当归中的一种、 两种或三种 原料药的超临界萃取物和 / 或水提取物， 或者超 临界萃取物和 / 或水提取物有效部位与药用辅。
3、料 制成， 其中药用辅料为 ： 崩解剂为交联聚乙烯吡 咯烷酮、 羧甲基淀粉钠、 微晶纤维素、 低取代羟丙 纤维素或交联羧甲纤维素钠或其组合物， 填充剂 为微晶纤维素、 微粉硅胶、 乳糖、 糊精或可压性淀 粉或其组合物， 润滑剂为微粉硅胶、 滑石粉或硬脂 酸镁或其组合物。本发明还公开了该归苓分散片 的制备方法。本发明采用新型的药用辅料和新颖 的制剂技术， 使药物崩解时间和有效成分溶出时 间较普通归苓片大大缩短， 其起效时间更快， 疗效 更好， 且便于服用， 能更好地满足医疗需求。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 束云 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利。
4、要求书 1 页 说明书 10 页 CN 101485695 B1/1 页 2 1. 一种归苓分散片， 其特征在于， 该分散片由茯苓、 白术和当归三种原料药的超临界萃 取物和/或水提取物， 或者超临界萃取物和/或水提取物有效部位与药用辅料制成， 其中药 用辅料为交联聚维酮 XL、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 乳糖、 微粉硅胶和硬脂酸镁 ； 所述原 料药的重量份为 ： 茯苓2-6份、 白术1-3份、 当归0.5-1.5份， 所述的药用辅料占归苓分散片 的重量百分比含量为交联聚维酮XL 5-20、 微粉硅胶0.5-2、 乳糖10-30、 羧甲基 淀粉钠 3 -10、 微晶纤维素 10-30 ； 所。
5、述归苓分散片采用如下方法制得 ： (1) 将原料药 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛， 装入超临界萃取罐， 用 0.5-2 倍 量乙醇浸泡 0.5-1 小时， 控制萃取温度 35-45、 系统压力 10-27Mpa、 CO2流量 80-160kg/h， 提取 1-5 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩至得率为 0.5-5的超临界提取浓缩液， 备用 ； (2)将上述超临界萃取后的药渣加6-10倍水煎煮0.5-3小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比重 1.2-1.4， 60 -70下真空干燥至干， 粉碎成为水提取干浸膏粉， 备 用 ； (3)在步骤(1)制得的超临。
6、界提取浓缩液中加入交联聚维酮XL， 搅拌均匀， 再加入微粉 硅胶， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 再加入步骤 (2) 制得的水提取干浸膏粉， 乳糖， 羧甲基淀 粉钠， 硬脂酸镁， 微晶纤维素， 混匀， 压片， 包薄膜衣， 包装， 即得归苓分散片 ； 所述加入的交 联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量比为 2 1。 2. 一种如权利要求 1 所述的归苓分散片的制备方法， 其特征在于， 该方法包括下列步 骤 ： (1) 将原料药 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛， 装入超临界萃取罐， 用 0.5-2 倍 量乙醇浸泡 0.5-1 小时， 控制萃取温度 35-45、 系统压力 。
7、10-27Mpa、 CO2流量 80-160kg/h， 提取 1-5 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩至得率为 0.5-5的超临界提取浓缩液， 备用 ； (2)将上述超临界萃取后的药渣加6-10倍水煎煮0.5-3小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比重 1.2-1.4， 60 -70下真空干燥至干， 粉碎成为水提取干浸膏粉， 备 用 ； (3)在步骤(1)制得的超临界提取浓缩液中加入交联聚维酮XL， 搅拌均匀， 再加入微粉 硅胶， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 再加入步骤 (2) 制得的水提取干浸膏粉， 乳糖， 羧甲基淀 粉钠， 硬脂酸镁， 微晶纤维素， 混匀， 。
8、压片， 包薄膜衣， 包装， 即得归苓分散片 ； 所述加入的交 联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量比为 2 1。 3. 如权利要求 2 所述的归苓分散片的制备方法， 其特征在于， 步骤 (2) 中 ： 所述粉碎成 为水提取干浸膏粉是粉碎过 60 目筛成为水提取干浸膏粉。 权 利 要 求 书 CN 101485695 B1/10 页 3 归苓分散片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种中药制剂， 尤其涉及一种归苓分散片 ； 此外， 本发明还涉及该归苓 分散片的制备方法。 背景技术 0002 归苓片 (FBD) 源于汉张仲景 金匮要略 当归芍药散， 为中医千年古方的现代改 进制剂。现。
9、在拟将其用于气虚血滞型血管性痴呆， 临床试验证明其能有效改善患者记忆与 身体素质， 疗效确切。中国发明专利申请公布说明书 CN1985866A( 公开日 ： 2007 年 6 月 27 日 ) 公开了归苓片的处方， 其主要由选自茯苓、 白术和当归中的一种、 两种或三种原料药的 超临界萃取物和 / 或水提取物， 或者超临界萃取物和 / 或水提取物有效部位组成。 0003 分散片是近年来研制开发的一种优良的新剂型， 有 “固体口服液” 之美誉。其集片 剂和液体制剂的优点于一身， 并克服了两者的不足。具有以下特点 ： 1) 崩解时间短 ( 要求 3min内崩解)， 分散状态佳 ； 2)药物溶出迅速、。
10、 吸收快、 生物利用度高 ； 3)不良反应少 ； 4)服 用方便且服用方法多样， 可以直接吞服或在水中分散后与果汁、 牛奶并服， 尤其适合老、 幼 和吞咽困难的患者。 0004 传统的归苓片制剂由于技术的局限性及缺少多方面的质量可控标准， 严重抑制了 其更广泛使用和更大的市场占有率。其主要存在的问题有 ： 提取工艺粗糙， 服用剂量大 ； 传 统工艺中未能有效捕集处方中脂溶性活性成分， 影响了药效 ； 制剂工艺落后， 导致人体生物 利用度低， 起效时间长。 归苓片用来治疗中风， 要求必须起效快， 作用迅速， 所以我们选择分 散片作为研发剂型， 以利于服用， 并能达到快速起效的作用， 更好地满足患。
11、者用药的需要。 发明内容 0005 本发明要解决的技术问题之一是提供一种归苓分散片， 其起效时间更快， 疗效更 好， 且便于服用， 能更好地满足医疗需求。 0006 本发明要解决的技术问题之二是提供该归苓分散片的制备方法。 0007 为解决上述技术问题， 本发明提供一种归苓分散片， 该分散片主要由选自茯苓、 白 术和当归中的一种、 两种或三种原料药的超临界萃取物和 / 或水提取物， 或者超临界萃取 物和 / 或水提取物有效部位与药用辅料制成， 其中药用辅料为崩解剂、 填充剂和润滑剂， 所 述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基淀粉钠、 微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素或交联 羧甲纤维素钠或其组。
12、合物， 所述的填充剂为微晶纤维素、 微粉硅胶、 乳糖、 糊精或可压性淀 粉或其组合物， 所述的润滑剂为微粉硅胶、 滑石粉或硬脂酸镁或其组合物。 0008 所述的崩解剂优选交联聚维酮 XL、 微晶纤维素和羧甲基淀粉钠， 所述的填充剂优 选乳糖和微粉硅胶， 所述的润滑剂优选硬脂酸镁。 0009 所述原料药的重量份为 ： 茯苓 2-6 份、 白术 1-3 份、 当归 0.5-1.5 份， 所述的药 用辅料占归苓片的重量百分比含量为交联聚维酮 XL 5 -20、 微粉硅胶 0.5-2、 乳糖 10 -30、 羧甲基淀粉钠 3 -10、 微晶纤维素 10-30。 说 明 书 CN 101485695 B。
13、2/10 页 4 0010 本发明还提供该归苓分散片的制备方法， 该方法包括下列步骤 ： 0011 (1) 将原料药干燥后混合均匀粉碎成粗粉， 经二氧化碳超临界萃取 1-5 小时得到 超临界提取液， 浓缩至得率为 0.5-5的超临界提取浓缩液， 备用 ； 0012 (2) 将上述超临界萃取后的药渣加 6-10 倍水煎煮 0.5-3 小时， 水提取后得到水提 取物， 过滤， 滤液浓缩至比重 1.2-1.4(60热测 )， 60 -70下真空干燥至干， 粉碎成为水 提取干浸膏粉， 备用 ； 0013 (3)在步骤(1)制得的超临界提取浓缩液中加入崩解剂， 再加入步骤(2)制得的水 提取干浸膏粉及其。
14、它辅料， 制得归苓分散片。 0014 步骤 (1) 具体为 ： 将原料药 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛， 装入萃取罐， 用 0.5-2 倍量乙醇浸泡 0.5-1 小时， 控制萃取温度 35-45、 系统压力 10-27Mpa、 CO2流量 80-160 kg/h， 提取 1-5 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩 ( 比重 0.85-0.9， 60热 测 )， 备用。 0015 在步骤(2)中 ： 所述粉碎成为水提取干浸膏粉是粉碎过60目筛成为水提取干浸膏 粉。 0016 步骤 (3) 具体为 ： 在步骤 (1) 制得的超临界提取浓缩液中加入交联聚维酮 XL， 搅 拌均匀。
15、， 再加入微粉硅胶， 混匀， 挥干乙醇， 过20目筛， 再加入步骤(2)制得的水提取干浸膏 粉， 乳糖， 羧甲基淀粉钠， 硬脂酸镁， 微晶纤维素， 混匀， 压片， 包薄膜衣， 包装， 即得归苓分散 片。 0017 在步骤 (3) 中 ： 加入的交联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量比为 1-5 比 1。 0018 本发明归苓分散片的用量和疗程可根据剂型、 患者的年龄、 疾病的轻重程度作适 当调整， 但一般为每日口服 3 次， 每次 4 片 ( 每片 0.48 克 )， 以 1 个月为一个疗程， 可连续使 用 1 个疗程或更长时间。 0019 本发明具有以下有益效果 ： 本发明归苓分散片采用。
16、新型的辅料和新颖的制剂技 术， 使药物崩解时间和有效成分溶出时间较普通归苓片大大缩短。 因此， 归苓分散片与普通 归苓片比较崩解更快， 吸收更好， 其临床试验证明归苓分散片起效时间更快， 从而实现了使 FBD 成分迅速发挥药效的目标， 疗效更好， 且便于服用， 能更好地满足医疗需求， 给广大患者 带来福音。 具体实施方式 0020 以下实施例和试验例所采用的仪器和试药 ： FZB-150 粉碎整粒机 ( 温州市制药设 备厂 )， ZPW21A 旋转式压片机 ( 上海天祥健台制药机械有限公司 )， HAD-100 多向运动混合 机 ( 温州市制药设备厂 )， PC160F 锤式粉碎机 ( 上海中。
17、药机械厂 )， ZB-1C 智能崩解仪 ( 天 津大学精密仪器厂 ) ； 交联聚维酮 XL， 交联聚维酮 XL-10(ISP 公司 )， 乳糖 ( 上海华茂药业有 限公司 )， 微粉硅胶、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁、 微晶纤维素、 包衣预混剂 ( 上海远宏化工制 剂辅料技术有限公司 ) 0021 以下通过实施例对本发明作进一步的阐述 ： 0022 实施例 1 ： 0023 将茯苓 833 克、 白术 416 克 ( 炒 ) 和当归 250 克 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛， 装入萃取罐， 用 0.5 倍量乙醇浸泡 0.5 小时， 控制萃取温度 35、 系统压力 10Mpa、 C。
18、O2 说 明 书 CN 101485695 B3/10 页 5 流量 80kg/h， 提取 1 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩至得率为 0.5， 备用 ； 将上述 超临界萃取后的药渣加 6 倍水煎煮 0.5 小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比 重 1.2， 60下真空干燥至干， 粉碎过 60 目筛成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提 取浓缩液中加入交联聚维酮 XL 72 克 ( 加入的交联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量 比为 1 比 1)， 搅拌均匀， 再加入微粉硅胶 4.8 克， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 加入上述水提 取干浸膏粉， 。
19、乳糖 96 克， 羧甲基淀粉钠 24 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 96 克， 混匀， 压片， 加入包衣预混剂 9 克包薄膜衣， 包装， 即得归苓分散片。 0024 实施例 2 0025 将茯苓 856 克、 白术 428 克 ( 炒 ) 和当归 215 克 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛， 装入萃取罐， 用 1 倍量乙醇浸泡 0.8 小时， 控制萃取温度 40、 系统压力 20Mpa、 CO2流 量 120kg/h， 提取 4 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩至得率为 2.7， 备用 ； 将上述 超临界萃取后的药渣加 8 倍水煎煮 2 小时， 水提取后得到水提取。
20、物， 过滤， 滤液浓缩至比重 1.3， 65下真空干燥至干， 粉碎过 60 目筛成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提取 浓缩液中加入交联聚维酮 XL 24 克 ( 加入的交联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量比 为 2 比 1)， 搅拌均匀， 再加入微粉硅胶 2.4 克， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 加入上述水提取 干浸膏粉， 乳糖 48 克， 羧甲基淀粉钠 14 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 48 克， 混匀， 压片， 加 入包衣预混剂 8 克包薄膜衣， 包装， 即得归苓分散片。 0026 实施例 3 0027 将茯苓 749 克、 白术 500 克 ( 炒 。
21、) 和当归 250 克 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛， 装入萃取罐， 用 2 倍量乙醇浸泡 1 小时， 控制萃取温度 45、 系统压力 27Mpa、 CO2流量 160 kg/h， 提取 5 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩至得率为 5， 备用 ； 将上述超临 界萃取后的药渣加10倍水煎煮3小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比重1.4， 70下真空干燥至干， 粉碎过 60 目筛成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提取浓缩 液中加入交联聚维酮 XL96 克 ( 加入的交联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量比为 5 比 1)， 搅拌均匀， 再加入。
22、微粉硅胶 9.6 克， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 加入上述水提取干浸膏 粉， 乳糖 144 克， 羧甲基淀粉钠 48 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 144 克， 混匀， 压片， 加入包 衣预混剂 10 克包薄膜衣， 包装， 即得归苓分散片。 0028 实施例 4 ： 0029 将茯苓 833 克、 白术 416 克 ( 炒 ) 和当归 250 克 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛， 装入萃取罐， 用 0.5 倍量乙醇浸泡 0.5 小时， 控制萃取温度 35、 系统压力 10Mpa、 CO2 流量 80kg/h， 提取 1 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩。
23、至得率为 0.5， 备用 ； 将上述 超临界萃取后的药渣加 6 倍水煎煮 0.5 小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比 重 1.2， 60下真空干燥至干， 粉碎过 60 目筛成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提 取浓缩液中加入交联聚维酮 XL 72 克 ( 加入的交联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量 比为 2 比 1)， 搅拌均匀， 再加入微粉硅胶 5 克， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 加入上述水提取 干浸膏粉， 乳糖 96 克， 羧甲基淀粉钠 24 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 96 克， 混匀， 压片， 加 入包衣预混剂 9 克包薄膜衣， 。
24、包装， 即得归苓分散片。 0030 实施例 5 0031 将茯苓 999 克、 白术 250 克 ( 炒 ) 和当归 250 克 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 说 明 书 CN 101485695 B4/10 页 6 目筛， 装入萃取罐， 用 1 倍量乙醇浸泡 0.8 小时， 控制萃取温度 40、 系统压力 20Mpa、 CO2流 量 120kg/h， 提取 4 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩至得率为 2.7， 备用 ； 将上述 超临界萃取后的药渣加 8 倍水煎煮 2 小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比重 1.3， 65下真空干燥至干， 粉碎过 60 目筛。
25、成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提取 浓缩液中加入交联聚维酮 XL30 克 ( 加入的交联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量比为 2 比 1)， 搅拌均匀， 再加入微粉硅胶 7 克， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 加入上述水提取干浸 膏粉， 乳糖 50 克， 羧甲基淀粉钠 30 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 50 克， 混匀， 压片， 加入包 衣预混剂 8 克包薄膜衣， 包装， 即得归苓分散片。 0032 实施例 6 0033 将茯苓 899 克、 白术 450 克 ( 炒 ) 和当归 150 克 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛， 装入萃取罐， 用。
26、 2 倍量乙醇浸泡 1 小时， 控制萃取温度 45、 系统压力 27Mpa、 CO2流量 160kg/h， 提取 5 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩至得率为 5， 备用 ； 将上述超临界 萃取后的药渣加 10 倍水煎煮 3 小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比重 1.4， 70下真空干燥至干， 粉碎过 60 目筛成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提取浓缩 液中加入交联聚维酮 XL80 克 ( 加入的交联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量比为 2 比 1)， 搅拌均匀， 再加入微粉硅胶8克， 混匀， 挥干乙醇， 过20目筛， 加入上述水提取干浸膏粉， 乳糖。
27、 100 克， 羧甲基淀粉钠 40 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 1 00 克， 混匀， 压片， 加入包衣 预混剂 10 克包薄膜衣， 包装， 即得归苓分散片。 0034 实施例 7 ： 0035 将茯苓1499克60干燥后， 粉碎过10目筛， 装入萃取罐， 用0.5倍量乙醇浸泡0.5 小时， 控制萃取温度 35、 系统压力 10Mpa、 CO2流量 80kg/h， 提取 1 小时， 收集超临界提取 液， 60减压浓缩至得率为 0.5， 备用 ； 将上述超临界萃取后的药渣加 6 倍水煎煮 0.5 小 时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比重 1.2， 60下真空干燥至干， 。
28、粉碎过 60 目 筛成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提取浓缩液中加入交联聚维酮XL 72克(加入 的交联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量比为 2 比 1)， 搅拌均匀， 再加入微粉硅胶 4.8 克， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 加入上述水提取干浸膏粉， 乳糖 120 克， 羧甲基淀粉钠 24 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 96 克， 混匀， 压片， 加入包衣预混剂 9 克包薄膜衣， 包装， 即得 归苓分散片。 0036 实施例 8 0037 将茯苓 1000 克、 白术 499 克 ( 炒 )60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛， 装入萃 取罐， 用。
29、 1 倍量乙醇浸泡 0.8 小时， 控制萃取温度 40、 系统压力 20Mpa、 CO2流量 120kg/h， 提取 4 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩至得率为 2.7， 备用 ； 将上述超临界萃取后 的药渣加 8 倍水煎煮 2 小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比重 1.3， 65下真 空干燥至干， 粉碎过 60 目筛成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提取浓缩液中加入 交联聚维酮XL 24克(加入的交联聚维酮XL与超临界提取浓缩液的重量比为2比1)， 搅拌 均匀， 再加入微粉硅胶 2.5 克， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 加入上述水提取干浸膏粉，。
30、 乳糖 96 克， 羧甲基淀粉钠 20 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 60 克， 混匀， 压片， 加入包衣预混剂 8 克包薄膜衣， 包装， 即得归苓分散片。 0038 实施例 9 说 明 书 CN 101485695 B5/10 页 7 0039 将白术 1000 克 ( 炒 ) 和当归 499 克 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛， 装入 萃取罐， 用 2 倍量乙醇浸泡 1 小时， 控制萃取温度 45、 系统压力 27Mpa、 CO2流量 160kg/h， 提取 5 小时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩至得率为 5， 备用 ； 将上述超临界萃取后的 药渣加10倍水煎煮。
31、3小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比重1.4， 70下真空 干燥至干， 粉碎过 60 目筛成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提取浓缩液中加入交 联聚维酮 XL70 克 ( 加入的交联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量比为 5 比 1)， 搅拌均 匀， 再加入微粉硅胶 8 克， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 加入上述水提取干浸膏粉， 乳糖 138 克， 羧甲基淀粉钠 45 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 80 克， 混匀， 压片， 加入包衣预混剂 10 克包薄膜衣， 包装， 即得归苓分散片。 0040 实施例 10 ： 0041 将白术1499克(炒。
32、)60干燥后， 粉碎过10目筛， 装入萃取罐， 用0.5倍量乙醇浸 泡0.5小时， 控制萃取温度35、 系统压力10Mpa、 CO2流量80kg/h， 提取1小时， 收集超临界 提取液， 60减压浓缩至得率为0.5， 备用 ； 将上述超临界萃取后的药渣加6倍水煎煮0.5 小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比重 1.2， 60下真空干燥至干， 粉碎过 60 目筛成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提取浓缩液中加入交联聚维酮XL 72克(加 入的交联聚维酮 XL 与超临界提取浓缩液的重量比为 2 比 1)， 搅拌均匀， 再加入微粉硅胶 5 克， 混匀， 挥干乙醇， 过 20。
33、 目筛， 加入上述水提取干浸膏粉， 乳糖 50 克， 羧甲基淀粉钠 48 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 120 克， 混匀， 压片， 加入包衣预混剂 9 克包薄膜衣， 包装， 即得归 苓分散片。 0042 实施例 11 0043 将当归 1499 克 60干燥后， 粉碎过 10 目筛， 装入萃取罐， 用 1 倍量乙醇浸泡 0.8 小时， 控制萃取温度 40、 系统压力 20Mpa、 CO2流量 120kg/h， 提取 4 小时， 收集超临界提取 液， 60减压浓缩至得率为 2.7， 备用 ； 将上述超临界萃取后的药渣加 8 倍水煎煮 2 小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩。
34、至比重 1.3， 65下真空干燥至干， 粉碎过 60 目筛 成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提取浓缩液中加入交联聚维酮 XL60 克 ( 加入的 交联聚维酮XL与超临界提取浓缩液的重量比为2比1)， 搅拌均匀， 再加入微粉硅胶7克， 混 匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 加入上述水提取干浸膏粉， 乳糖 60 克， 羧甲基淀粉钠 35 克， 硬脂 酸镁 2 克， 微晶纤维素 96 克， 混匀， 压片， 加入包衣预混剂 8 克包薄膜衣， 包装， 即得归苓分 散片。 0044 实施例 12 0045 将茯苓 1200 克、 当归 299 克 60干燥后， 混合均匀， 粉碎过 10 目筛。
35、， 装入萃取罐， 用2倍量乙醇浸泡1小时， 控制萃取温度45、 系统压力27Mpa、 CO2流量160kg/h， 提取5小 时， 收集超临界提取液， 60减压浓缩至得率为 5， 备用 ； 将上述超临界萃取后的药渣加 10倍水煎煮3小时， 水提取后得到水提取物， 过滤， 滤液浓缩至比重1.4， 70下真空干燥至 干， 粉碎过 60 目筛成为水提取干浸膏粉， 备用 ； 在上述超临界提取浓缩液中加入交联聚维 酮XL50克(加入的交联聚维酮XL与超临界提取浓缩液的重量比为2比1)， 搅拌均匀， 再加 入微粉硅胶 8 克， 混匀， 挥干乙醇， 过 20 目筛， 加入上述水提取干浸膏粉， 乳糖 100 克。
36、， 羧甲 基淀粉钠 24 克， 硬脂酸镁 2 克， 微晶纤维素 70 克， 混匀， 压片， 加入包衣预混剂 10 克包薄膜 衣， 包装， 即得归苓分散片。 说 明 书 CN 101485695 B6/10 页 8 0046 以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步的阐述 ： 0047 试验例 1 处方工艺研究 0048 本处方由超临界萃取油和水提浸膏两部分 ( 富含多糖等粘性成分 ) 组成。主药为 超临界萃取油部分， 而水提部分中多糖等在冷水中溶解性也不好， 故拟将其制成分散片。 本 实验拟用交联聚维酮 XL 吸收超临界萃取油后， 加入适量辅料， 再与水提浸膏一起压制成分 散片。 0049 A。
37、 依据参考文献， 设计预实验如下 ： 0050 辅料处方组成 0051 R1 R2 R3 交联聚维酮 XL35 248 乳糖11 可压性淀粉8 微粉硅胶222 羧甲基淀粉钠4 硬脂酸镁110.5 崩解时间 (min) 202520 片重 (g)0.53 0.550.48 0052 实验方法为将超临界萃取油和水提浸膏与设计的辅料量混合均匀后直接压片。 压 片机的压力以能成型的最小压力为宜。根据预实验结果， 发现崩解时间都约为 20min 左右。 但 R3 辅料的量较小可以提高崩解剂用量以实现加快崩解。故以 R3 为基础进行优化。 0053 此实验着重比较了不同填充剂乳糖， 微粉硅胶， 可溶性淀粉。
38、对片子成型性的影响， 在能成型基础上尽量选取辅料用量少， 价格便宜的处方作为基础方进行优选。实验结果表 明水溶性填充剂乳糖对片子崩解时间及成型性的贡献比其他两个都要好。微粉硅胶， 它不 仅可改善粉末、 颗粒的流动性， 且因其硅醇基的强极性和亲水性， 有利于水分渗入片剂， 能 显著提高难溶性药物的溶出速率。 0054 B 优化工艺实验 0055 辅料处方组成 0056 R1R2R3 交联聚维酮 XL1712 15 说 明 书 CN 101485695 B7/10 页 9 乳糖320 20 微晶纤维素1020 微粉硅胶11 羧甲基淀粉钠10 硬脂酸镁0.05 片重 (g)0.580.61 0.74。
39、 崩解时间 (min) 1595 0057 崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、 溶出效果至关重要， 是首先要考虑的因素。 一般要求选用的崩解剂溶胀度大于 5ml/g， 最常用的有羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)、 低取代羟 丙纤维素 (L-HPC)， 交联羧甲纤维素钠 (cCMC-Na)、 交联聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP) 等。此实验 着重于比较不同崩解剂 ( 交联聚维酮 XL， 微晶纤维素和交联聚维酮 XL 合用， 羧甲基淀粉钠 和交联聚维酮 XL 的合用 ) 对片子的崩解时间的影响。因本品在吸收超临界油时就已应用 了交联聚维酮 XL( 其本身就是一高效崩解剂 )， 故为减小辅料的种类及辅料对。
40、成品质量标 准研究时的干扰， 崩解剂以交联聚维酮 XL 为基础进行研究。实验表明一定量时微晶纤维素 和交联聚维酮 XL 合用较大减少了片子的崩解时间。 0058 C 处方的确定 0059 在优化实验基础上， 拟再加大辅料量以降低片子的崩解时间。 但片重已很高， 故拟 将原片子拆分为二， 提高服用片数， 降低片重。 0060 R1 交联聚维酮 XL15 乳糖20 微晶纤维素20 微粉硅胶1 羧甲基淀粉钠5 片重 (g)0.48 崩解时间 (min) 1 0061 另检测其分散均匀性， 片重差异等符合规定。故确定此处方为最后 FBD 分散片的 处方工艺。 0062 本发明归苓分散片与传统归苓片的比。
41、较， 见下表 ： 说 明 书 CN 101485695 B8/10 页 10 0063 项目 崩解时限 (min) 白术内酯溶出度 普通片 25 60 /45min 分散片 3 80 /5min 0064 归苓分散片崩解时限为3min以内， 有效成分白术内酯溶出度为5min内80溶出， 且分散于水中无沙砾感， 通过临床试验， 证明了其快速起效的特点， 从而实现了使 FBD 成分 迅速发挥药效的目标， 给广大患者带来福音。 0065 试验例 2 归苓分散片的制备工艺及制剂辅料的研究 0066 带着技术上要有所突破， 成本又不能增加太多等问题， 我们进行了制剂辅料的大 量筛选和制粒压片工艺的不断优。
42、化， 最终形成生产工艺简单， 应用普通片剂生产设备即可 进行生产的归苓分散片。 0067 1 超临界萃取物的吸收剂选择 0068 1.1 -CD(- 环糊精 ) 包合物的制备 ： 0069 本超临界萃取物用水量较少的 -CD 研磨法包合工艺进行固化吸收。其考察因素 为 ： 介质加入倍量 ( 水 )， 超临界萃取物与 -CD 的主客分子比， 研磨时间。 0070 安排预实验如下 ： 0071 使用10g超临界萃取物(正交实验8#样品)， 用约50ml乙醇溶解， 另取50g -CD 溶于 150ml 水中， 加入油， 研磨 0.5hr 至糊状， 烘箱内 50热风吹干。 0072 测定超临界提取物中。
43、挥发油的提取率和包合率 ： 0073 -CD 包合物用石油醚洗涤， 离心， 50热风吹干， 得 52.3g 包合物。 0074 包封率 ： 52.3/(50+10) 87.17 0075 取一半 -CD 包合物 (26.61g) 测挥发油提取率 ： ( 约相当于 8# 油 5g)， 按 2000 版 中国药典一部挥发油的测定办法测定。得 1ml 挥发油。 0076 提取率 1/(0.289*5) 69.2 0077 注 ： 0.289 为 8# 油 1g 的体积量。 0078 故进行正交实验， 在分析结果时就选挥发油利用率作为考察指标。 0079 注 ： 挥发油利用率包合后检测到的挥发油量 /。
44、 加入的挥发油量。 0080 实验方法 ： 使用适量油， 用约50ml乙醇溶解， 另取-CD溶于水中， 加入油， 研磨规 定时间至糊状， 烘箱内 50热风吹干。按按 2000 版中国药典一部挥发油的测定办法测定 -CD 包合物中挥发油的提取率。 0081 得到最佳工艺条件为 ： A2B1C1即主客分子比为 1 5( 油与 -CD 之比 )， 加入介质 量为 5 倍， 研磨时间为 15min。但考虑到如果在压片中加入 5 倍超临界萃取物量的 -CD， 这样在压片工艺中加入辅料量将很大， 服用不便， 故另选他物来吸收超临界萃取物。 0082 1.2 交联聚维酮 XL 的吸收工艺研究 0083 1.。
45、2.1 将不同配比的超临界萃取物与交联聚维酮 XL 在研钵中混合， 观察起流动性 及交联聚维酮 XL 的最大吸附量。 说 明 书 CN 101485695 B9/10 页 11 0084 表 1 交联聚维酮 XL 的吸收工艺研究结果 0085 超临界萃取物 交联聚维酮 XL 可吸附性 流动性 3 1 有部分不可吸附 不好， 易粘结成团 2 1 可吸附 不好， 易粘结成粒， 加入 微粉硅胶后， 流动性较 好， 易混匀 1 1 可吸附 不好， 易粘结成粒 1 2 可吸附 放置 2hr 后流动性较好 1 3 可吸附 放置 2hr 后流动性较好 0086 因超临界油中含乙醇， 与交联聚维酮 XL 混合。
46、时， 乙醇有润湿制粒作用。但乙醇易 挥发， 故放置 2hr 后， 乙醇被挥干， 粉末性状发生变化， 流动性得到改善 ( 表 1)。表 1 中 “1、 2、 3” 表示不同配比的超临界萃取物与交联聚维酮 XL， 这里考察了 3 倍量超临界萃取物 1 倍量交联聚维酮 XL， 2 倍量超临界萃取物 1 倍量交联聚维酮 XL， 1 倍量超临界萃取物 1 倍量交联聚维酮 XL， 1 倍量超临界萃取物 2 倍量交联聚维酮 XL， 1 倍量超临界萃取物 3 倍量交联聚维酮 XL 这 5 种不同的配比。 0087 1.2.2 将不同配比的超临界萃取物与交联聚维酮 XL-10中混合， 观察流动性及交联 聚维酮 。
47、XL-10的最大吸附量。 0088 表 2 交联聚维酮 XL-10的吸收工艺研究结果表 0089 超临界萃取物交联聚维酮 XL-10 可吸附性 流动性 31 有部分不可吸附 不好， 易粘结成团 21 可吸附 不好， 有大量小粒， 不易混匀 11 可吸附 不好， 易粘结成粒 12 可吸附 开始不好， 放置 2hr 后流动性较好 13 可吸附 放置 2hr 后流动性 较好 说 明 书 CN 101485695 B10/10 页 12 0090 交联聚维酮 XL-10同交联聚维酮 XL 在混合时相比， 易出现大量吸附油的小粒子， 不 易分散。这可能同交联聚维酮 XL-10粒径小， 表面积大， 吸附力。
48、强有关 ( 表 2)。表 2 中 “1、 2、 3” 表示不同配比的超临界萃取物与交联聚维酮 XL-10， 这里考察了 3 倍量超临界萃取物 1 倍量交联聚维酮 XL-10， 2 倍量超临界萃取物 1 倍量交联聚维酮 XL-10， 1 倍量超临界萃取 物 1 倍量交联聚维酮 XL-10， 1 倍量超临界萃取物 2 倍量交联聚维酮 XL-10， 1 倍量超临界 萃取物 3 倍量交联聚维酮 X1-10这 5 种不同的配比。 0091 综合考虑成品可吸附性和流动性和成本， 故在本实验中选用交联聚维酮 XL 超 临界油 2 1， 另加入适量微粉硅胶调节流动性。 0092 以下是采用 3 种不同的制备工艺进行比较， 得到表 3 的结果 ： 0093 表 3 0098 超临界萃取物直 接喷入浸膏压片 超临界萃取物 用 -CD 包合 后压片 超临界萃取物用交联聚 维酮 XL 吸附后压片 ( 本 发明制备分散片工艺 ) 工艺费时 1hr 2 天 3hr 对超临界萃取 物保护性 约损失 50 约损失 30 约损失 10 超临界萃取物 在浸膏中的均 匀性 不均匀 均匀 均匀 崩解时间 35min 40min 1min 使用辅料量 ( 相 对于浸膏量 ) 0 倍 。