《一种坎格列净的新的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种坎格列净的新的制备方法.pdf（13页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104151306A43申请公布日20141119CN104151306A21申请号201310173324022申请日20130513C07D409/1020060171申请人北京新天宇科技开发有限公司地址100022北京市朝阳区建国路88号72发明人王海勇肖鹏但飞君54发明名称一种坎格列净的新的制备方法57摘要本发明涉及一种新的1D吡喃葡糖基4甲基354氟苯基2噻吩基甲基苯（坎格列净）合成方法，特点是将耦合、醚化步骤分开操作，同时在醚化的过程中，甲磺酸的使用量较现有技术大大减少，既降低成本，又利于操作、提高产品质量。51INTCL权利要求书1页说明书7页附图4页19中华人。
2、民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页附图4页10申请公布号CN104151306ACN104151306A1/1页21一种坎格列净的合成方法，其中，在耦合步骤中将2,3,4,6四O（三甲基甲硅烷基）D葡萄糖酸1,5内酯（8）溶液向苷元母核与正丁基锂的反应液中加入，以及在后续的甲磺酸催化甲醚化过程中，甲磺酸的用量为苷元母核的1/100001（质量百分比）。2根据权利要求1的方法，其特征在于耦合、醚化过程分开为两个独立的操作过程。3根据权利要求1的方法，其特征在于苷元母核为24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩或者24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩。4根据权利要求1的方法，其。
3、特征在于苷元母核为24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩。5根据权利要求1的方法，其特征在于苷元母核为24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩。6根据权利要求1的方法，甲磺酸的用量为苷元母核的1/10001（质量百分比）。7根据权利要求1的方法，甲磺酸的用量为苷元母核的1/100005（质量百分比）。8根据权利要求1的方法，甲磺酸的用量为苷元母核的1/10001。9根据权利要求1的方法，耦合和甲醚化步骤中使用的溶剂可以回收套用。10根据权利要求9的方法，耦合步骤中使用的溶剂为甲苯和四氢呋喃，甲醚化步骤中使用的溶剂为甲醇。权利要求书CN104151306A1/7页3一种坎格列净的新的制备方法技术领域000。
4、1本发明属于药学领域，涉及一种药物的合成方法，更具体地为一种合成1D吡喃葡糖基4甲基354氟苯基2噻吩基甲基苯（坎格列净）的新方法。0002背景技术0003随着生活方式和经济条件的改变，全球血糖水平和糖尿病发病率逐年升高。糖尿病主要分为胰岛素绝对不足的1型糖尿病和胰岛素相对不足的2型糖尿病（T2DM）。糖尿病患者中约有9095属于T2DM。T2DM的患病病率显著增加，预计到2025年，达到成年人口总数的71。持续的高血糖会导致许多并发症，如视网膜、肾脏、神经系统及微血管并发症等，糖尿病已成为威胁人类生命健康最可怕的杀手之一，其巨额的医疗支出给社会造成了严重的经济负担。尽管在过去对糖尿病药物研发。
5、取得了很大的进步，但是糖尿病药物市场俨然已经成为高速增长的大市场，相关新药的研发早已成为国际药学界的研究热点。0004目前，治疗糖尿病的药物主要有胰岛素分泌促进剂（磺酰脲类、瑞格列奈）、胰岛素增敏剂（双胍类、噻唑烷二酮类）、葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）、DPP4抑制剂以及胰岛素等。此类药物的靶器官集中在肝脏、小肠或是胰腺，其降糖方式多是通过降低葡萄糖的合成或小肠对葡萄糖的吸收等，常存在疗效低、副作用大等问题。因此，开发作用于新靶点、避免传统抗糖尿病药物副作用、对胰岛细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物已成为国际药学界共同关注和期待解决的重大课题。0005尽管目前口服糖尿病药物作用机制多种多样，但。
6、却忽略了肾脏在调节血糖重吸收方面的重要作用。1835年，EHRENKRANZ等研究者首次从苹果树的根皮中提取了根皮苷（PHLORIZIN）可以抑制红细胞、肾脏及小肠葡萄糖运输，在动物实验中表现出降低空腹血糖、提高胰岛素敏感性的作用，且造成低血糖的不良反应较少，后经证明为一种SGLT竞争性抑制剂。1987年，ROSSETTI等就提出增加肾脏葡萄糖排出治疗糖尿病的假设。现代研究表明，肾脏主要通过葡萄糖氧化利用、糖异生以及葡萄糖重吸收这三条途径调节着体内血糖的平衡，其中葡萄糖重吸收在维持人体血糖的稳定中起着关键的作用。人体参与葡萄糖吸收和重吸收的转运体分属两类基因家族，即葡萄糖易化转运体GLUT或S。
7、LC2基因家族和钠葡萄糖偶联的转运体SGLT或SLC5基因家族。GLUT负责葡萄糖的被动转运，顺浓度梯度将细胞内的葡萄糖转运至组织液，这一过程不需耗能。SGLTS家族成员中目前已知与钠葡萄糖转运相关的有6个。SGLT1和SGLT2是研究和了解最多的参与葡萄糖吸收和重吸收的SGLT。SGLT1全称为钠葡萄糖1型转运体，主要分布在小肠、肾脏、心脏和脑，其主要生理功能为在小肠完成对葡萄糖的吸收。SGLT2全称为钠葡萄糖2型转运体，特异性地分布在肾脏近曲小管S1部位，承担着约90葡萄糖的重吸收任务，以帮助机体保留葡萄糖以满足能量需求，剩余10由位于近曲小管S3部位的SGLT1完成（附图1）。对于糖尿病。
8、患者来说，通过这一途径保留过多的葡萄糖于体内会引起机体持续的高血糖状态。因此，说明书CN104151306A2/7页4服用抗SGLT2药物可以抑制体内肾脏对葡萄糖的重新吸收，增加尿液中葡萄糖的排出量从而达到治疗目的。0006SGLT2作为一个新型的糖尿病治疗靶点，与传统的治疗机制，如注射外源性重组胰岛素、提高组织对胰岛素的敏感性、改善胰岛细胞功能以及减少碳水化合物的吸收等不同，SGLT2抑制剂可以从尿中排出体内多余的葡萄糖达到能量的负平衡，具有改善细胞功能、提高胰岛素敏感性、降低患者体重、心血管疾病及低血糖风险小等优点。因此，SGLT2成为目前热门研究的降血糖靶点。0007根皮苷（PHLORI。
9、ZIN附图2是发现的第一个SGLT抑制剂，由通过3个碳相连的2个芳香环A和B与糖基部分C组成，通过抑制肾脏葡萄糖的重吸收增加尿液中的葡萄糖从而降低血糖。但PHLORIZIN氧苷在体内易被葡萄糖苷酶水解，口服生物利用度低；是SGLT1和SGLT2的双重抑制剂，选择性不强，抑制SGLT1会产生腹泻等严重不良反应；抑制不同组织中的GLUT1和单羧酸转运蛋白。因此，PHLORIZIN并没有成为糖尿病治疗药物，但其构效关系已经成为后续研究SGLT2抑制剂的基础。研究发现A环上的4位OH可以被其他一些小的取代基团（如OME、H、ME、ET、CL等）或平面环呋喃环、噻吩环取代；A环3或4位可以被取代；B环上。
10、的4位OH并不是增加UGE的必需基团，ME或ET能增加UGE，但是若将6位改为H或烷氧基，则其活性降低甚至失活；A，B两环也可由芳香杂环取代，A，B两环间由13个碳相连活性最好，糖环部分OH可以被F、CF3等基团取代，也可将葡萄糖基团换成半乳糖或木糖等其他糖类取代基，均会改变其活性；B环与C环之间的连接可以为CO（O糖苷类），CC（C糖苷类）或CN（N糖苷类）连接；O糖苷类B环上是1、2邻位取代，C糖苷类B环上是1、3间位取代。在研究PHLORIZIN的构效关系（SAR）的基础上，通过对其结构改造，目前已获得多种选择性好、代谢稳定、口服给药、且具有良好的生物利用度和耐受性SGLT2抑制剂。从结。
11、构上可大致分为O糖苷类、O糖苷类、N糖苷类、非糖苷类以及其他几类。0008从公开的数据可以发现目前完成或正在进行的临床期以及其它大多数处于临床阶段的SGLT2抑制剂药物均属于C糖苷类。C糖苷类药物是针对O糖苷类药物稳定性不高的缺点而被开发出来的，将苷键中的O直接换成C，在不影响药效、药代性质的同时极大的增强了水解稳定性，目前已有多个药物处于临床期试验，是一类非常有前途的药物。其中具有代表性的药物是施贵宝/阿斯利康开发的DAPAGLIFLOZIN（达格列净）和强生/三菱田边开发的CANAGLIFLOZIN（坎格列净），目前均已完成期临床研究。达格列净对SGLT2的选择性是SGLT1的1200倍，。
12、疗效与二肽基肽酶抑制剂等数种新型降糖药物相当，而且可轻度降低血压和体重。该药有5MG和10MG两种片剂可供选择，可单独使用或与包括胰岛素在内的其他糖尿病药物联用。然而临床试验显示，达格列净组的膀胱癌和乳腺癌发生率高于对照治疗组。美国食品药物管理局（FDA）内分泌药物顾问委员会于2011年7月因安全性顾虑而反对批准达格列净上市。EMA则认为，达格列净的收益超过其风险，但已要求生产商进行上市后流行病学研究，以澄清与使用达格列净相关的癌症和其他风险。2012年4月20日，阿斯利康及施贵宝公司2型糖尿病治疗新药达格列净上市许可获欧洲药品管理局（EMA）推荐。在达格列净由于膀胱癌和乳腺癌风险遭到FDA的。
13、否决后坎格列净由于其良好的安全性，其不良反应仅为引发较高比率的生殖道感染、尿路感染以及排尿需求，引起人们的格外关注。说明书CN104151306A3/7页50009坎格列净（CANA，附图3），化学名为1D吡喃葡糖基4甲基354氟苯基2噻吩基甲基苯，是一种用于治疗T2DM患者的口服SGLT2抑制剂。期临床研究结果显示，CANA（300MG，QD）降低糖化血红蛋白（HBA1C）水平明显优于全球降糖药市场最畅销的药物西他列汀及另一种老药格列美脲，出现的不良反应（AE）与后两者相似。2012年5月31日强生已向FDA提交了坎格列净的上市申请，如果获批，该药将是强生的首个糖尿病药物，极有可能成为强生公。
14、司的另一个重磅炸弹药物。0010关于CANA的合成方法，包括两种主要策略，一种是先成碳苷再构建苷元母核，另一种方法是先构建苷元，再生成碳苷。合成坎格列净的母核为22甲基5溴苄基54氟苯噻吩或24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩，前者也可以进一步发生取代反应生成后者。0011根据文献，目前坎格列净（1）的合成可采用的方法有以下四条路线（路线14）。其中，路线一（附图4）、二（附图5）方法相似只是合成顺序不同，其中7与8或9与10耦合条件可选用格氏试剂和烷基锂试剂，但格氏反应条件要求高，引发难，转化率低，此外，路线二在78条件下，溶液粘度很大，5溴2氯苯甲酸溶解性不好，其与正丁基锂形成芳基锂转化率不。
15、高且极性变得更大，同时，羧酸也将消耗大量的、昂贵的正丁基锂，而苄基保护的葡糖酸内酯极性很小，故反应时间过长。另外正丁基锂和其中少量的氢氧化锂会与酸反应生产水，对反应收率有影响。第三点就是原料过量，性质与后续产物差异不大且将参与后续反应，分离困难，必须经柱层析分离纯化得到产物，这也限制了这条路线工业化生产。目前文献报道的合成C糖苷类SGLT2抑制剂的方法基本都采用路线一，特别是坎格列净的原研单位田边三菱制药株式会社使用该路线生产生产上市产品（中国专利申请2007800431547、JMEDCHEM2010,53,63556360和WO2011/142478）。耦合反应都采用烷基锂试剂在低温下进行。
16、，方法成熟，适合放大生产。路线三（附图6）、四（附图7）主要是在制备糖环的策略不同，实验步骤多，多处于实验室规模，难以实现工业化生产。0012在已经报道的路线一的方案中，基本上均是先以三甲基氯硅烷/六甲基二硅胺烷对葡萄糖酸内酯进行保护制得2,3,4,6四O（三甲基甲硅烷基）D葡萄糖酸1,5内酯，然后与苷元母核耦合，以甲磺酸/甲醇醚化，最后，以三氟化硼乙醚/三乙基硅烷还原得到目标化合物。0013使用此路线时，现有技术缺点很多首先，现有耦合操作均将24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩或者24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩与正丁基锂的反应液保持在78下向78的8的甲苯溶液中滴加，操作困难且对设备要求高。
17、。0014其次，均采用耦合、甲醚化一锅煮的方法，反应进程不易监测，特别是要额外使用1当量的甲磺酸中和反应中生成的碱，导致甲磺酸的用量特别大，而甲磺酸不仅价格昂贵，而且酸性强、具有严重的腐蚀作用。0015此外，甲醚化步骤使用了大于起始原料物质的量的甲磺酸，例如2007800431547、JMEDCHEM2010,53,63556360中提到使用的甲磺酸的量为原料的27倍219/80以上，扣除1当量的甲磺酸是用于中和反应系统中的碱性成分（该中和步骤无实际意义），仍然有大量的甲磺酸加入反应体系。0016说明书CN104151306A4/7页6发明内容0017本发明的目的在于提供一种新的合成坎格列净的。
18、方法，其中，在耦合步骤中将2,3,4,6四O（三甲基甲硅烷基）D葡萄糖酸1,5内酯（8）溶液向苷元母核与正丁基锂的反应液中加入，以及在后续的甲磺酸催化甲醚化过程中，甲磺酸的用量为苷元母核的1/100001（质量百分比）。0018本发明的第一个优点是将耦合、醚化步骤分开操作。0019耦合、醚化步骤分开操作具有很多优点包括1、在耦合的过程中，将8的甲苯溶液向24氟苯基55溴2甲基苯基甲基噻吩（7）或者24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩与正丁基锂的反应液加入，而不是如现有技术，将7或者24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩与正丁基锂的反应液保持在78下向78的8的甲苯溶液中滴加。本发明的研究表明，7或者。
19、24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩与正丁基锂反应形成的锂盐反应体系不是完全的均匀体系，难以转移，而且该体系具有高反应活性，在转移的过程中极易损失。将转移顺序调整后，7或者24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩与正丁基锂反应形成的锂盐反应体系不用转移，在原位搅拌的条件下，将8的甲苯溶液加入，操作简便，反应非常顺利。00208的甲苯溶液的加入方式可以是滴加，分次加入或连续大量加入，条件是勿使反应体系的温度超过70，因而，视情况可以决定预先冷冻。0021其次，耦合、醚化步骤分开操作时，耦合步骤使用的溶剂是甲苯和四氢呋喃，两者沸程差异很大，极易回收套用，既降低了成本，又保护了环境。0022本发明的另一个优。
20、点是显著降低醚化步骤使用的甲磺酸的量。0023在醚化的过程中，需要使用甲磺酸/甲醇，现有技术均使用了大于起始原料物质的量的甲磺酸，例如2007800431547、JMEDCHEM2010,53,63556360中提到使用的甲磺酸的量为原料的27倍219/80以上。0024本发明研究表明，按照现有技术，使用的甲磺酸中有1当量是用于中和一锅煮工艺前面的耦合步骤中残留的1当量碱性物质，属于的17当量甲磺酸用于醚化步骤，然而，本研究表明，17当量甲磺酸是没有必要的，显著过量了。本发明的醚化过程中，由于将醚化和耦合步骤分开，需要使用甲磺酸的量可以大大减少，例如是原料的1/100001，优选1/10001。
21、，更1/100005，最优选1/10001上述的起始原料可以指11羟基2,3,4,6四O（三甲基甲硅烷基）D吡喃葡糖基4甲基354氟苯基2噻吩基甲基苯、7或者24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩。0025附图说明0026附图1非糖尿病人体肾脏对葡糖糖的处理过程附图；附图2PHLORIZIN的结构式；说明书CN104151306A5/7页7附图3坎格列净的结构式附图4路线一附图5路线二附图6路线三附图7路线四实施例0027实施例111羟基2,3,4,6四O（三甲基甲硅烷基）D吡喃葡糖基4甲基354氟苯基2噻吩基甲基苯的合成向3000ML的干燥三颈瓶中加入化合物7（8400G，023MOL），安装机。
22、械搅拌桨，一侧安三通与氮气包相连，另一侧按装恒压滴液漏斗（翻口塞密封），固定好装置。氮气交换三次，然后加入甲苯800ML、THF800ML，搅拌溶解，置于液氮丙酮中冷却，同时用注射器往恒压滴液漏斗中加入90MLNBULI024MOL,27M的正己烷溶液。温度降到78以下后继续搅拌20MIN，然后用恒压滴液漏斗中慢慢滴加NBULI环己烷溶液，30MIN滴加滴加完毕。在该温度下继续搅拌30MIN。而后将该滴液漏斗换成装有8（11512G，025MOL）无水甲苯溶液的恒压滴液漏斗，30MIN滴加完毕，继续在此温度下反应1H。反应结束后，加入ACOH（1490G，025MOL）水溶液650ML淬灭，升。
23、至室温后分液，水层用200ML乙酸乙酯萃取有机层，合并有机相，将有机相用旋蒸蒸除大部分溶剂，然后加乙酸乙酯，以饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥,在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得棕色油状物，不需纯化直接投入下一步反应。0028实施例211羟基2,3,4,6四O（三甲基甲硅烷基）D吡喃葡糖基4甲基354氟苯基2噻吩基甲基苯的合成向3000ML的干燥三颈瓶中加入化合物24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩（7040G，017MOL），安装机械搅拌桨，一侧安三通与氮气包相连，另一侧按装恒压滴液漏斗（翻口塞密封），固定好装置。氮气交换三次，然后加入甲苯700ML、THF700ML，搅拌溶解，置于液氮丙酮中冷却，。
24、同时用注射器往恒压滴液漏斗中加入114MLNBULI018MOL，16M的正己烷溶液。温度降到78以下后继续搅拌20MIN，然后用恒压滴液漏斗中慢慢滴加NBULI环己烷溶液，30MIN滴加滴加完毕。在该温度下继续搅拌30MIN。而后将该滴液漏斗换成装有8（018MOL，8501G）的无水甲苯溶液的恒压滴液漏斗，30MIN滴加完毕，继续在此温度下反应1H。反应结束后，加入ACOH（1082G，018MOL）水溶液淬灭，升至室温后分液，水层用200ML乙酸乙酯萃取有机层，合并有机相，将有机相用旋蒸蒸除大部分溶剂，然后加乙酸乙酯，以饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥,在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得棕色油。
25、状物，不需纯化，直接投入下一步反应。0029实施例311甲氧基2D吡喃葡糖基4甲基354氟苯基2噻吩基甲基苯说明书CN104151306A6/7页8的合成将实施例1中的目标产物以1000ML甲醇溶解，加05ML甲磺酸，40反应2H，减压蒸除溶剂，加1000ML乙酸乙酯，转移到分液漏斗中，依次饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到生棕色固体，加300ML甲苯机械搅拌溶解，加入1200ML环己烷，析出类白色固体产物（9048G，以22甲基5溴苄基54氟苯基噻吩计收率820）。0030ESIMSM/Z4602MNH4MEOH,4431MHMEOH1HNMR4。
26、00MHZ,DMSOD6226S,3H,292D,1H,J84HZ,296S,3H,322T,1H,J90HZ,336340M,1H,352361M,2H,376D,1H,J112HZ,407420M,2H,454B,1H,470B,2H,497B,1H,677D,1H,J36HZ,714725M,3H,728D,1H,J32HZ,733DD,1H,J80,16HZ,743D,1H,J16HZ,759M,2H实施例411甲氧基2D吡喃葡糖基4甲基354氟苯基2噻吩基甲基苯的合成将实施例2中的目标产物以1000ML甲醇溶解，加5ML甲磺酸，40反应2H，减压蒸除溶剂，加1000ML乙酸乙酯，转移。
27、到分液漏斗中，依次饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到生棕色固体，加300ML甲苯机械搅拌溶解，加入1200ML环己烷，析出类白色固体产物（5970G，以24氟苯基55碘2甲基苯基甲基噻吩计收率729）。0031ESIMSM/Z4602MNH4MEOH,4431MHMEOH实施例51D吡喃葡糖基4甲基354氟苯基2噻吩基甲基苯的合成向3000ML的干燥三颈瓶中加入化合物11甲氧基2D吡喃葡糖基4甲基354氟苯基2噻吩基甲基苯（10010G，021MOL），安装机械搅拌桨，一侧安三通与氮气包相连，另一侧按装恒压滴液漏斗（翻口塞密封），固定好装置。氮气交。
28、换三次，然后加入2000ML干燥的CH2CL2溶解，再加入ET3SIH（733G，063MOL）。置于液氮丙酮中冷却，同时用注射器往恒压滴液漏斗中加入BF3ET2O溶液（80ML，063MOL）。温度降到78以下后继续搅拌20MIN，然后用恒压滴液漏斗中慢慢滴加BF3ET2O溶液，20MIN滴加滴加完毕，该冰水浴升温至0，在该温度下继续搅拌2H。而后将该滴液漏斗换成装有化合物无水甲苯制成的溶液的恒压滴液漏斗，30MIN滴加完毕，继续在此温度下反应1H。反应结束后，将反应液慢慢倒入冰浴搅拌的3000ML饱和NAHCO3溶液中，然后将混合液转移到分液漏斗中，静置分液，水相再以500MLCH2CL2。
29、萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，再继续用5盐酸洗涤，最后用饱和食盐水洗涤洗两次，静置分层。分出有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸除溶剂，固体60真空干燥得棕色固体产物（9565G）。0032ESIMSM/Z4622MNH4,4455MH,88942MH1HNMR400MHZ,DMSOD6226S,3H,316326M,4H,342346M,1H,369373M,1H,397D,1H,J92HZ,410D,1H,J160HZ,416D,1H,J160HZ,447T,1H,J54HZ,477D,1H,J52HZ,497S,2H,681S,2H,说明书CN104151306A7/7页9713729M,6H,760T,2H,J66HZ说明书CN104151306A1/4页10图1图2说明书附图CN104151306A102/4页11图3图4说明书附图CN104151306A113/4页12图5图6说明书附图CN104151306A124/4页13图7说明书附图CN104151306A13。