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1、10申请公布号CN104086552A43申请公布日20141008CN104086552A21申请号201410372144X22申请日20140731C07D473/1820060171申请人济南兆康医药科技有限公司地址250101山东省济南市高新区颖秀路2766号科研楼802室72发明人张颖刘鹏刘真豪马延国朱玉正高国锐刘元鑫王学斌李洪爽郑良文54发明名称一种喷昔洛韦的精制方法57摘要本发明提供了一种喷昔洛韦的精制方法，该精制工艺具体包括以下步骤用二甲基亚砜加热溶解喷昔洛韦粗品，然后加入三氧化二铝搅拌过滤，滤液加入低元醇溶剂析晶，过滤，干燥得到喷昔洛韦。采用本发明可达到得到纯度达999以上。
2、、9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量小于010的喷昔洛韦成品，其精制方法操作简单，可重复性强，无污染，成本低，收率较高适合工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书3页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图1页10申请公布号CN104086552ACN104086552A1/1页21一种喷昔洛韦的精制方法，其特征在于喷昔洛韦粗品加入二甲基亚砜中，搅拌加热至溶液澄清后，加入三氧化二铝搅拌，过滤，滤液中加入低元醇类溶剂，搅拌析晶后过滤，滤饼烘干得到9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量小于010的喷昔洛韦。2根据权利要求1所述的喷昔洛韦的精制方法，其特征在。
3、于喷昔洛韦粗品与二甲基亚砜的质量比为148。3根据权利要求1所述的喷昔洛韦的精制方法，其特征在于喷昔洛韦粗品加入二甲基亚砜中，搅拌加热温度为4080。4根据权利要求3所述的喷昔洛韦的精制方法，其特征在于喷昔洛韦粗品加入二甲基亚砜中，搅拌加热温度为5060。5根据权利要求1所述的喷昔洛韦的精制方法，其特征在于所述三氧化二铝的加入量为喷昔洛韦粗品中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质质量的3040倍；加入三氧化二铝后的搅拌时间为0510H。6根据权利要求1所述的喷昔洛韦的精制方法，其特征在于所述低元醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇；所述低元醇类溶剂的体积为滤液体积的23倍。7根据权利要求6所述的喷昔洛韦的精。
4、制方法，其特征在于所述低元醇类溶剂为乙醇。权利要求书CN104086552A1/3页3一种喷昔洛韦的精制方法技术领域0001本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种喷昔洛韦的精制方法。技术背景0002喷昔洛韦是一种具有抗病毒活性的嘌呤衍生物，属核苷类抗病毒药物，因其对疱疹病毒的独特疗效，已成为治疗唇疱疹的首选药物，同时亦是治疗生殖器疱疹的有效药物。喷昔洛韦的化学名称为94羟基3羟甲基丁基鸟嘌呤，其结构式如下合成喷昔洛韦一般以2氨基6氯嘌呤为原料与烷基卤代物在碱性条件下进行偶联，然后在碱性条件下脱羧反应。脱羧反应时会产生脱去两分子羧酸的副产物，经过后续还原反应生成9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质，其结。
5、构式如下，如何降低此合成工艺路线下喷昔洛韦中的9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质的含量，目前鲜有报道。0003EP0141927A公布的喷昔洛韦的合成工艺中提到的喷昔洛韦粗品的精制方法，它采用纯化水重结晶的方法来精制，该精制方法对9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质的含量无影响。WO0006573、WO9528402A2公布的喷昔洛韦的合成工艺中提到的喷昔洛韦粗品的精制方法，它利用喷昔洛韦在水中不同PH条件下溶解度不同，采用酸碱法精制，此精制方法可以降低9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质的含量但是无法保证将其降低到010以下。0004现有的国家食品药品监督管理局颁布的喷昔洛韦标准（国家药品标准WS1X076200。
6、5Z）对有关物质的控制为总杂质不得超过10。随着国内外喷昔洛韦各种新剂型的研究开发与产业化，必然对喷昔洛韦原料药的需求日益增加，对喷昔洛韦原料药的质量要求日益严格。发明内容0005本发明的目的是提供一种操作简单、成本低、高收率、产品纯度高和能显著降低喷昔洛韦中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量的喷昔洛韦精制方法。0006本发明解决其技术问题采用的方案是一种喷昔洛韦的精制方法，其特征在于喷昔洛韦粗品加入二甲基亚砜中，搅拌加热至溶液澄清后，加入三氧化二铝搅拌，过滤，滤液中加入低元醇类溶剂，搅拌析晶后过滤，滤饼烘干得到9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量小于010的喷昔洛韦。说明书CN104086552A。
7、2/3页40007优选的，喷昔洛韦粗品与二甲基亚砜的质量比为148。0008优选的，喷昔洛韦粗品加入二甲基亚砜中，搅拌加热温度为4080，更优选5060。0009优选的，所述三氧化二铝的加入量为喷昔洛韦粗品中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质质量的3040倍；加入三氧化二铝后的搅拌时间为0510H。0010优选的，所述低元醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇，更优选乙醇；所述低元醇类溶剂的体积为滤液体积的23倍。0011本发明相对于现有技术的有益效果是本发明在喷昔洛韦粗品的二甲基亚砜溶液中加入三氧化二铝后取得了意想不到的技术效果，发现三氧化二铝可以吸附喷昔洛韦粗品中特定的杂质9（4羟基1丁基）鸟嘌呤，显著。
8、降低其含量而对喷昔洛韦基本无影响；然后利用二甲基亚砜和低元醇的混合溶剂对喷昔洛韦粗品重结晶后得到纯度达999以上、9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量小于010的喷昔洛韦成品。本发明的精制方法操作简单，产品纯度高，可重复性强，无污染，成本低，收率较高适合工业化生产。0012附图说明以下结合附图对本发明做进一步说明。0013附图1为实施例1中精制前的喷昔洛韦粗品的HPLC图谱；附图2为实施例1中精制后的喷昔洛韦样品的HPLC图谱。0014具体实施方式以下结合具体实施例对本发明做进一步说明。0015实施例1搅拌下将9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量为041的喷昔洛韦粗品40G加入200G二甲基亚砜中，加。
9、热至60，保温至完全溶解后加入55G三氧化二铝，保温搅拌10H，趁热过滤，收集滤液并降温至1520，搅拌下加入450ML的乙醇，搅拌析晶2H。过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦3760G，其中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质为006。0016实施例2搅拌下将9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量为140的喷昔洛韦粗品40G加入320G二甲基亚砜中，加热至60，保温至完全溶解后加入224G三氧化二铝，保温搅拌10H，趁热过滤，收集滤液并降温至1520，搅拌下加入450ML的乙醇，搅拌析晶2H。过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦3706G，其中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质为0。
10、03。0017实施例3搅拌下将9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量为210的喷昔洛韦粗品40G加入200G二甲基亚砜中，加热至60，保温至完全溶解后加入270G三氧化二铝，保温搅拌05H，趁热过滤，收集滤液并降温至1520，搅拌下加入450ML的乙醇，搅拌析晶2H。过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦3652G，其中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质为007。0018实施例4说明书CN104086552A3/3页5搅拌下将9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量为041的喷昔洛韦粗品40G加入160G二甲基亚砜中，加热至80，保温至完全溶解后加入55G三氧化二铝，保温搅拌10H，趁热过滤，收集滤液。
11、并降温至1520，搅拌下加入360ML的异丙醇，搅拌析晶2H。过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦3860G，其中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质为007。0019实施例5搅拌下将9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量为041的喷昔洛韦粗品40G加入240G二甲基亚砜中，加热至50，保温至完全溶解后加入49G三氧化二铝，保温搅拌10H，趁热过滤，收集滤液并降温至1520，搅拌下加入540ML的甲醇，搅拌析晶2H。过滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦3730G，其中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质为008。0020实施例6搅拌下将9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量为041的喷昔洛韦。
12、粗品40G加入320G二甲基亚砜中，加热至50，保温至完全溶解后加入66G三氧化二铝，保温搅拌10H，趁热过滤，收集滤液并降温至1520，搅拌下加入720ML的乙醇，搅拌析晶2H。过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦3660G，其中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质为003。0021对比实施例1搅拌下将9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量为041的喷昔洛韦粗品40G加入2000G纯化水中，加热至溶液澄清，趁热过滤，收集滤液并降温至1520，搅拌析晶1H，过滤，滤饼减压干燥后得到喷昔洛韦3887G，其中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质为041。0022对比实施例21）搅拌下将9（4羟基1丁基）鸟。
13、嘌呤杂质含量为041的喷昔洛韦粗品40G加入200G1MOL/L的氢氧化钠溶液中，溶解澄清，过滤，收集滤液，用1MOL/L的盐酸溶液调PH至6065。搅拌析晶1H。过滤，滤饼减压干燥的到喷昔洛韦3870G，其中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质为035。00232）搅拌下将上述9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量为035的喷昔洛韦粗品38G加入190G1MOL/L的氢氧化钠溶液中，溶解澄清，过滤，收集滤液，用1MOL/L的盐酸溶液调PH至6065。搅拌析晶1H。过滤，滤饼减压干燥的到喷昔洛韦3650G，其中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质为026。00243）搅拌下将上述9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质含量为026的喷昔洛韦粗品36G加入180G1MOL/L的氢氧化钠溶液中，溶解澄清，过滤，收集滤液，用1MOL/L的盐酸溶液调PH至6065。搅拌析晶1H。过滤，滤饼减压干燥的到喷昔洛韦3460G，其中9（4羟基1丁基）鸟嘌呤杂质为018。说明书CN104086552A1/1页6图1图2说明书附图CN104086552A。