技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种裸花紫珠提取物的微丸(胶囊)及其制备方 法，特别涉及可用于治疗细菌感染引起的炎症，急性传染性肝炎，呼吸道和消化 道出血的裸花紫珠植物提取物制成的微丸(胶囊)及其制备方法。
背景技术
裸花紫珠(callicarpanudifloraHook.exArn)为马鞭草科(Verbenaceae) 紫珠属植物，主产于我国海南，是一种海南地道药材，我国广东、广西也有分布。 国外主要分布于印度、越南和马来西亚。其根、叶可入药，有抗菌止血，消炎解 毒，散瘀消肿，驱风祛湿等功效，主治化脓性炎症、急性传染肝炎、呼吸道及消 化道出血、创伤出血等症，外用治烧、烫伤及外伤出血等。
现有技术均报道裸花紫珠提取物具有相应的生物学活性，如抗菌止血，消炎 解毒，散瘀消肿，驱风祛湿等.裸花紫珠味苦性凉，兼味涩，无毒。既能清热凉 血，又能收敛止血。《海南岛常用中草药手册》载本品“散瘀消肿，止血。治鼻 衄，咳血，肺咯血，胃溃疡出血，跌打肿痛，外伤出血。”《福建民间草药》亦谓 能“活瘀，止血，消炎，解郁”，且单味应用于肠胃出血、咯血和衄血的治疗。 本品入肝、肺、胃经，故尤对上述诸经邪热壅盛所致的出血证，如咯血、吐血、 便血疗效卓著，常单用取效。现代研究亦表明：裸花紫珠能降低血管通透性，缩 短实验动物的出血时间及凝血时间，兴奋平滑肌，收缩血管的作用，从而具有止 血作用；另外还有对病毒性肝炎，尚有保肝降酶作用。目前，裸花紫珠以普通片 剂、胶囊、颗粒剂、合剂和软胶囊的剂型形式用于临床。例如中国专利 200910006088.7公开了一种通过改进裸花紫珠提取工艺而制备其相应的喷雾剂、 片剂、胶囊、口服液或颗粒剂，但该专利公开的提取方法需要使用柱层析(打孔 吸附树脂)进行纯化和分离，不仅提高了生产成本，而且导致了裸花紫珠有效成 分的流失，降低了药效，而且所制备的普通制剂也没有足够的稳定性，无法满足 工业化生产的需要。又如中国专利200410088712.x公开了一种裸花紫珠胶囊制 剂，该制剂由裸花紫珠提取物加淀粉和硬脂酸镁经制粒并将颗粒装入胶囊中制备 得到，该普通胶囊的稳定性不高，而且质量不可控，也难以满足工业化生产的要 求。再如，中国专利200510020760.x公开了一种裸花紫珠分散片，该分散片由裸 花紫珠提取物、分散片用辅料制备而成。
然而，上述普通剂型本身的稳定性不高，加之裸花紫珠药材的苦涩味，目前 不能满足临床不同患者尤其老幼和吞咽困难的患者的不同适应症的需求。微丸是 指直径小于2.5mm的球状制剂。微丸服用后可均匀地分布在胃肠道内，使药物在 胃肠道表面分布面积增大，从而可提高生物利用度或减少药物局部浓度过高所导 致的胃肠道刺激性；在胃肠道的吸收受胃排空的影响较小，吸收均匀，个体间生 物利用度差异小；流动性好，便于包装、分剂量。制成缓释、控释或肠溶微丸可 控制药物的释放速度、部位和时间以达到不同的治疗目的。
关于裸花紫珠，目前尚未有微丸剂型的报道和应用于临床，由于微丸剂型具 有提高生物利用度或减少药物局部浓度过高所导致的胃肠道刺激性、制成缓控释 或肠溶微丸可控制药物的释放速度等独体优点，因此寻找一种适合于裸花紫珠植 物提取物微丸的配方对于本领域技术人员而言是极具价值的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用于治疗细菌感染引起的炎症，急性传染性 肝炎，呼吸道和消化道出血的裸花紫珠植物提取物微丸、由该微丸制备的胶囊以 及所述微丸和胶囊的制备方法，其中微丸可以制成包衣，以克服裸花紫珠常规制 剂在服用过程中味道苦涩适宜服用的问题。此外，本发明提供的微丸具有稳定性 和安全性好、副作用小、溶出率高、生物利用度高、服用剂量小、和／或服用方 便的特点。
发明概述
本发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸，该微丸包含：裸花紫珠 提取物30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的 粘合剂。或者，本发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸，该微丸包含： 裸花紫珠提取物30-90重量％、稀释剂10-75重量％、崩解剂0.5-10重量％、 和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。
本发明第二方面提供了一种包衣微丸，其包括本发明第一方面任一项所述的 微丸以及涂渍于该微丸表面的衣材。
本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述微丸的方法。
发明详述
本发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸，该微丸包含：裸花紫珠 提取物30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选 的粘合剂。或者，本发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸，该微丸包 含：裸花紫珠提取物30-90重量％、稀释剂10-75重量％、崩解剂0.5-10重 量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述裸花紫珠提取物是裸花 紫珠植物提取物。在一个实施方案中，所述裸花紫珠植物提取物是通过以下方法 获得的：取裸花紫珠，除去杂质，捣碎，以10-15倍重量的水加热提取2次， 每次加热1小时；合并提取液，滤过，浓缩至相对密度1.14～1.25(60℃热测) 的浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得裸花紫珠植物提取物。在一个实施方案中，所述 裸花紫珠植物提取物是通过以下方法获得的：取裸花紫珠，除去杂质，捣碎，以 8倍重量的水加热提取2次，每次加热1.5小时；合并提取液，滤过，浓缩至 相对密度1.14～1.25(60℃热测)的浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维 素、淀粉、糊精、乳糖及其组合。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维 酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维 素、淀粉、糊精、乳糖及其组合，并且所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉 钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。本发明发现，通过上 述稀释剂和崩解剂的组合对于克服微丸在包衣过程中收率较低是非常有益的。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含：裸花紫珠提 取物30-75重量份、稀释剂25-60重量份、崩解剂1-6重量份、和任选的粘合 剂。在一个实施方案中，所述微丸包含：裸花紫珠提取物30-75重量％、稀释 剂25-60重量％、崩解剂1-6重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和 为100重量％。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含：裸花紫珠提 取物35-65重量份、稀释剂30-60重量份、崩解剂1-6重量份、和任选的粘合 剂。在一个实施方案中，所述微丸包含：裸花紫珠提取物35-65重量％、稀释 剂30-60重量％、崩解剂1-6重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和 为100重量％。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含：裸花紫珠提 取物40-60重量份、稀释剂35-60重量份、崩解剂2-4重量份、和任选的粘合 剂。在一个实施方案中，所述微丸包含：裸花紫珠提取物40-60重量％、稀释 剂35-60重量％、崩解剂2-4重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和 为100重量％。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含：0-10重量 份的粘合剂，优选粘合剂为0-5重量份，优选粘合剂为0-2.5重量份，优选粘 合剂为0.5-2.5重量份。在一个实施方案中，所述微丸包含：0-10重量％的粘 合剂，优选粘合剂为0-5重量％，优选粘合剂为0-2.5重量％，优选粘合剂为 0.5-2.5重量％。在一个实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、乙 基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、 水、乙醇及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、乙基纤维 素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、水及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂的用 量是根据制软材操作而适量添加的。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素并 且所述崩解剂是交联聚维酮。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是淀粉和乳糖的 组合并且所述崩解剂是羧甲基淀粉钠。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和 糊精的组合并且所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和 糊精的组合并且所述崩解剂是交联聚维酮。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是淀粉、乳糖和 糊精的组合并且所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。
在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸基本上包含实施例 1-5所述配方和任选的适量粘合剂。
本发明第二方面提供了一种包衣微丸，其包括本发明第一方面任一项所述的 微丸以及涂渍于该微丸表面的衣材。
在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是缓释衣 材、控释衣材或肠溶衣材。在一个实施方案中，其中所述衣材是肠溶衣材。本领 域技术人员根据已有知识知晓所述缓释衣材、控释衣材或肠溶衣材的组成及其施 用于本发明微丸的用量。
在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是缓释衣 材、或控释衣材。在一个实施方案中，其中所述缓释衣材或控释衣材包含聚合物 材料、致孔剂和抗粘剂。在一个实施方案中，其中所述聚合物材料为乙基纤维素、 丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的一种或几种。在一个实施方案中，其中所述致孔剂 为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、吐温、司盘、黄原胶中的一种或 几种。在一个实施方案中，其中所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的 一种或几种。
在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是肠溶衣 材。在一个实施方案中，其中所述肠溶衣材包含聚合物材料。在一个实施方案中， 其中所述聚合物材料为甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、 醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯中的一种或几种。
本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述微丸的方法，其包括 以下步骤：
1)取裸花紫珠提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；
2)加入由水和／或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水、乙醇或两 者不同比例的溶液作为润湿剂，对物料制软材；
3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥。
在本发明第三方面的方法中，所述裸花紫珠提取物、稀释剂、崩解剂、粘合 剂等如本发明第一方面所述。
本发明第一方面所述微丸的各个实施方案可以与一个或多个其它实施方案 进行任意组合，只要这种组合不会出现矛盾。当然在相互之间组合时，必要的话 可对相应特征作适当修饰。对于本发明的其它方面的各个实施方案亦可以类似地 进行任意组合。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这 些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使 用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍 然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与 公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，提及“重量份”时，其既可以指重量的份数，亦可以指重量百 分数，优选是指重量的份数。如果该“重量份”是指重量百分数的含义，则该微 丸中全部组分的总和为100％。另外，对于给定配方比，各成分以重量的份数表 示时，各组分的总量可以是100重量份，亦可是不是100重量份。例如本文提及 “微丸包含：裸花紫珠提取物30-75重量份、稀释剂25-60重量份、崩解剂1-6重 量份”时，该微丸可以包括各组分的比例为裸花紫珠提取物30克、稀释剂60克、 崩解剂1克；或者该微丸可以包括各组分的比例为裸花紫珠提取物75克、稀释 剂60克、崩解剂6克；或者该微丸可以包括各组分的比例为裸花紫珠提取物约 45克、稀释剂约55克、崩解剂约5克，各组分共计100克，且不含粘合剂(以 水为润湿剂)。
在本发明中，术语“重量％”时，是指以重量计的百分数。
在一个实施方案中，本发明的微丸由30％-90％和辅料10％-70％所组成， 其中辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂，其中稀释剂10％-60％、崩解剂0.5％-10 ％、粘合剂0-10％。
在一个实施方案中，本发明的的制备方法如下：取除杂并捣碎的裸花紫珠 10kg，以8-15倍重量的水加热提取2次，每次加热1-1.5小时；合并提取液， 滤过，浓缩至相对密度1.14～1.25(60℃热测)的浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得。
在一个实施方案中，本发明的可以是质量可控的浸膏、喷雾干燥的粉末中的 一种或两种混合物。
在一个实施方案中，本发明的微丸所述的稀释剂为用微晶纤维素、淀粉、糊 精、乳糖中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基 纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。粘合剂为聚维酮、甲基纤维素、 乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇和海藻酸 钠中的一种或几种。
在一个实施方案中，本发明微丸可以按照上述技术方案，以现有技术微丸制 剂的制备方法进行制备，也可按照下述方法进行制备：
(1)取，加入辅料稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；
(2)加入含有粘合剂的水、无水乙醇或两者不同比例的溶液作为粘合剂；或直 接加入一定量的水、无水乙醇或两者不同比例的溶液作为润湿剂；
(3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸。
本发明的微丸可以制备成缓释、控释或肠溶微丸制剂。制备成缓释、控释微 丸，其中聚合物材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的一种或几种； 致孔剂为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、吐温、司盘、黄原胶中的 一种或几种；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。制备成肠 溶微丸，其中的肠溶衣的聚合物材料为甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基 纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯中的一种或几种。制备成微 丸胶囊，或者缓释、控释、肠溶微丸，其制备方法包括锅滚动包衣法、流化床包 衣法、压制包衣法、热熔包衣法。
本发明发现，本发明的微丸具有令人意料不到的高成品率。
根据本发明，所获得的微丸具有如下特点：
1)微丸体积小，均匀地分布在胃肠道内，使药物在胃肠道表面分布面积增 大，受胃排空的影响较小，吸收均匀，可提高生物利用度和减少胃肠道 刺激性；
2)提高药物的稳定性，使物质免受外界环境的影响；
3)屏蔽气味、延长挥发性物质的储存时间；
4)流动性好、不易破碎，制成胶囊时易填充；
5)便于吞咽困难的幼儿及老年患者服用；
6)制成缓释、控释或肠溶微丸，有效控制释药的速度、部位和时间，延长 有效的血药浓度、减少用药次数和总剂量；
7)制备方法是在常规微丸制备方法的基础上对制备过程中的各种提取时 间、干燥温度、辅料种类和加入量经过多次试验研究进行优化，具有配 比合理、工艺简单，易于控制，产品质量稳定的特点。
具体实施方式
下面通过具体的实施例／实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这 些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何 形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和／或具体的描 述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是 本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特 别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
制备例：的制备
制备例1：取100kg裸花紫珠药材，加水1500kg，浸泡2小时，加热煮沸1小时， 倒出煎液，药渣中再次加水1500kg，加热煮沸90分钟，合并两次煎液，过滤，将 滤液减压浓缩至相对密度为1.14～1.25(60℃热测)，冷冻干燥，得裸花紫珠提取物
制备例2：取除杂并捣碎的裸花紫珠100kg，每次加水1000kg加热提取2次， 每次加热1小时；合并提取液，滤过，浓缩至相对密度1.14～1.25(60℃热测)的 浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得。
制备例3：取除杂并捣碎的裸花紫珠100kg，每次加水800kg加热提取2次， 每次加热1.5小时；合并提取液，滤过，浓缩至相对密度1.14～1.25(60℃热测) 的浸膏，喷雾干燥成干膏粉即得。
下文试验中所用，如未另外指明，是指本发明上述制备例所得的。
实施例1、微丸的制备
处方配比：
组分 用量(g) 重量比(％) 200 40 微晶纤维素 277.5 55.5 交联聚维酮 20 4 微粉硅胶 2.5 0.5 总重 500
按照下述方法进行制备：
1)按处方配比取，加入微晶纤维素、交联聚维酮等辅料，粉碎，混匀；
2)加入聚维酮水溶液作为粘合剂；
3)采用挤压-滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在10-40r／min的挤出速 度下挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度； 移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条 件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2 ℃、干燥时间8小时，干燥后包装。
实施例2、微丸的制备
处方配比：
组分 用量(g) 重量比(％) 200 40 淀粉 200 40 乳糖 80 16 羧甲基淀粉钠 20 4 总重 500
按照下述方法进行制备：
1)按处方配比取，加入淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠等辅料，粉碎，混匀；
2)加入乙基纤维素的乙醇溶液作为粘合剂；
3)采用挤压-滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在10-40r／min的挤出速 度下挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度； 移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条 件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2 ℃、干燥时间12小时，干燥后包装。
实施例3、微丸的制备
处方配比：
组分 用量(g) 重量比(％) 300 60 微晶纤维素 165 33 糊精 20 4 交联羧甲基纤维素钠 15 3 总重 500
按照下述方法进行制备：
1)按处方配比取，加入微晶纤维素、糊精、交联羧甲基纤维素钠等辅料， 粉碎，混匀；
2)加入羟丙甲纤维素的水溶液作为粘合剂；
3)采用挤压-滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在10-40r／min的挤出速 度下挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度； 移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条 件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2 ℃、干燥时间12小时，干燥后包装。
实施例4、微丸的制备
处方配比：
组分 用量(g) 重量比(％) 250 50 微晶纤维素 150 30 糊精 80 16 交联聚维酮 20 4 总重 500
按照下述方法进行制备：
1)按处方配比取，加入微晶纤维素、糊精、交联聚维酮等辅料，粉碎，混 匀；
2)加入淀粉浆的水溶液作为粘合剂；
3)采用离心-流化造丸法制备微丸。
实施例5、微丸的制备
处方配比：
组分 用量(g) 重量比(％) 200 40 淀粉 150 30 糊精 70 14 乳糖 70 14 低取代羟丙基纤维素 10 2 总重 500
按照下述方法进行制备：
1)按处方配比取，加入淀粉、糊精、乳糖、低取代羟丙基纤维素等辅料， 粉碎，混匀；
2)加入水作为润湿剂；
3)采用挤压-滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在10-40r／min的挤出速 度下挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度： 移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条 件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2 ℃、干燥时间12小时，干燥后包装。
筛分：对以上的实施例1-5制备的微丸进行筛分，选取直径0.8-2.5mm的 小丸，进行下面的实施例6、7。
实施例6、微丸的包衣
对实施例1-5制备的微丸进行包衣，通过使用不同的包衣材料，使微丸成为 缓释、控释或肠溶等制剂，控制药物的释放速度、部位和时间以达到不同的治疗 目的。
肠溶包衣材料配比：
组分 名称 用量(g) 重量比(％) 聚合物 甲基丙烯酸共聚物 200 10 增塑剂 柠檬酸三乙酯 20 1 润滑剂 滑石粉 40 2 基质 水 1740 87
将滑石粉、柠檬酸三乙酯加入纯水匀浆，将匀浆后混合物加入甲基丙烯酸共 聚物水分散体中，加入少量甲基硅油作消泡剂，使用时缓慢搅拌。
工艺条件：气流温度55℃，微丸温度32℃，雾化压力0.25-0.30MPa，喷浆速 度150mL／min。
包衣增重的选择：根据中国药典2010版附录XC溶出度测定法第一法，以盐 酸溶液(9→1000)900mL为溶出介质I，转速50r／min，1h后取出转篮，再以 pH6.8磷酸缓冲液900mL为溶出介质II，2h后取样20mL，过滤，稀释，测定， 计算溶出度选择包衣的增重。
实验结果得出微丸肠溶包衣增重25％-40％时，其溶出度符合要求。
本实施例中包衣增重控制在35％。
本实施例制备的包衣微丸可以直接装瓶包装，便于根据病情和服药人群选择 合适的服药剂量。同时，也可以将本实施例中制备的包衣微丸将入硬胶囊中，每 粒胶囊重量350mg。
实施例7、微丸的包衣
对以上实施例制备的微丸进行包衣，通过使用不同的包衣材料，使微丸成为 缓释、控释或肠溶等胶囊制剂，控制药物的释放速度、部位和时间以达到不同的 治疗目的。
缓释微丸胶囊包衣材料配比：
组分 用量(g) 重量比(％) 丙烯酸树脂II 300 25 羟丙基甲基纤维素 20 2 二氧化钛 50 5 玉米朊 75 7.5 聚乙二醇6000 30 3 聚乙烯醇 10 1 甘油 15 1.5 水 500 55
工艺条件：喷浆速度：15-60r／min，主机转速：80-150r／min，供粉速度： 15-50r／min。
包衣增重的选择：根据中国药典2010版附录XC溶出度测定法第一法，以盐 酸溶液(9→1000)900mL为溶出介质I，转速50r／min，1h后取出转篮，再以 pH6.8磷酸缓冲液900mL为溶出介质II，2h后取样20mL，过滤，稀释，测定， 计算溶出度选择包衣的增重。
实验结果得出缓释微丸包衣增重27％-41％时，其溶出度符合要求。
本实施例中包衣增重控制在32％。
包衣损失率考察：
在以上实施例6、7中，将所得微丸进行筛分，去除直径小于0.5mm的小丸 (这部分认为是可能在包衣过程中粉微丸破碎而形成的)，剩余部分认为是合格 包衣丸。以下式计算包衣损失率(％)：
分别通过实施例6的方法进行包衣损失率考察，结果见表1。分别通过实施 例7的方法进行包衣损失率考察，结果见表2。从表1和2的结果可见，本发明 的微丸具有可以接受的包衣损失率。
表1、通过实施例6的方法进行包衣损失率考察的结果
素丸样品 包衣损失率(％) 实施例1 16.3 实施例2 15.5 实施例3 13.1 实施例4 17.9 实施例5 14.5
表2、通过实施例7的方法进行包衣损失率考察的结果
素丸样品 包衣损失率(％) 实施例1 13.6 实施例2 14.9 实施例3 17.1 实施例4 15.3 实施例5 16.4
溶出率考察：
本发明实施例1-5制备的微丸按照实施例6方法制备的肠溶包衣微丸制剂在 酸碱值大约1～3的盐酸水溶液中，含药核芯中的药物于2小时后的溶出率不高于 约10％；在酸碱值大约5～8的磷酸盐缓冲溶液中，含药核芯中的药物至少可持续 溶出约5小时。
溶出试验：
利用模拟药物在人体胃肠道溶出情形的溶出试验方法实施药物溶出试验，将 实施例1至实施例5的剂型，先置于模拟胃液pH1.2酸碱值的0.1N盐酸水溶液停留 2小时抽样后，再加入0.2M磷酸三钠盐水溶液使形成pH6.8酸碱值的磷酸盐缓冲 溶液以模拟肠液，溶出试验水浴槽控温在37±0.5℃，胶囊剂型装于篮子(Basket) 的溶出试验装置内，包衣微丸则采用桨(Paddle)的溶出试验装置，皆以100rpm的 转速进行溶出试验。以下将时间以及溶出率的数据列于表3中，该表显示了实施 例1-5的微丸按照实施例6方法制备的肠溶性长效微丸制剂的溶出率结果。
表3：
生物利用度考察：
本发明裸花紫珠微丸的溶出率高，起效快，生物利用度高。
裸花紫珠微丸胶囊的有效成分指标为木犀草素。每粒胶囊含总黄酮以木犀草 素计不少于10mg。在保证受试者服用生药量相同的情况下，根据国家药品生物利 用度指导原则进行如下实验。
试验例：将本发明实施例1、3和5制备的微丸按照实施例6的方法制备成肠溶 包衣微丸并装入胶囊中制备胶囊制剂。
对比例1：按照中国专利2009100060887实施例5的方法制备的裸花紫珠胶囊。
对比例2：按照中国专利200410088712.X实施例4制备的裸花紫珠胶囊。
实验方法：将相同性别受试者体重误差不超过±1.5kg的健康成年人30人(男 性12人，女性8人)按性别随机分为A、B、C、D、E五组，每组人员分别服用3粒 本发明实施例1、3、5制备的胶囊和对比例1、2的胶囊，服药后0、0.5、1.0、1.5、 2.0、3.0、5.0、12小时取静脉血血样5ml检测木犀草素血药浓度。
木犀草素高效液相检测：
色谱条件：色谱柱：Dikma Diamonsil C18(钻石)(250×4.6mm，5mm)，流动 相：甲醇-0.1％磷酸(甲醇与磷酸的体积百分比为62：38)，流速1mL／min；检测 波长348nm，柱温：室温。理论板数按木犀草素记不低于3000。进样量50μl。
血样处理：取静脉血5ml，分离血清，定量精密取0.1ml，放入1.5ml塑料离 心管中，加入0.1ml10％三氯乙酸溶液，充分混匀，放置40分钟，以10000r／min 的转速离心，取上清液直接进样。
标准曲线：取空白血清加入木犀草素的甲醇溶液，分别配成0、0.01、0.02、 0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0μg／ml等的标准血清样品，处理后测定。以峰 高对浓度作线形回归，得回归曲线。C=-0.110+0.0334H(r=0.9995)，H：峰高，单 位mm，C：含量，单位μg／ml。该检测法检测限为0.01μg／ml。
根据平均后的血药浓度，计算药代动力学参数，结果见下表4：
有上述实验结果可知，本发明裸花紫珠微丸制剂在胃液(酸性溶液)几乎不 容，而在肠液中溶出率高而快，并能维持长时间的释放，生物利用度高，而且制 造成本低，非常适宜工业化生产，能够满足裸花紫珠的临床使用要求。
此外，本发明裸花紫珠制剂还具有稳定性高，安全有效的特点，在高温40 ℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，外观未见明显变化， 溶出度和含量均保持在90％以上。