一种裸花紫珠微丸胶囊及其制备方法.pdf

1、(10)授权公告号 CN 103566055 B (45)授权公告日 2014.09.24 CN 103566055 B (21)申请号 201310441590.7 (22)申请日 2013.09.26 A61K 36/85(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 7/04(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (7

2、3)专利权人 许力宏 地址 570100 海南省海口市南海大道 100 号 美国工业村 1 号厂房 专利权人 张宏民 (72)发明人 许力宏 张宏民 周益芬 CN 102048909 A,2011.05.11, 权利要求 5， 说明书第 0008-0010 段 . CN 1857563 A,2006.11.08, 权利要求 1. CN 1709430 A,2005.12.21, 权利要求 1-4. 白晶 . 中药裸花紫珠研究现状 .中国中医 药现代远程教育 .2009, 第 7 卷 ( 第 2 期 ),8-9. 石天松 . 三种裸花紫珠制剂中木犀草素 的测定 .中成药 .2011, 第 33

3、卷 ( 第 11 期 ),2015-2017. (54) 发明名称 一种裸花紫珠微丸胶囊及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及裸花紫珠提取物的微丸 ( 胶囊 ) 及其制备方法。本发明的微丸包含 ： 裸花紫珠提 取物 30-90 重量份、 稀释剂 10-75 重量份、 崩解剂 0.5-10 重量份、 和任选的粘合剂。本发明还涉及 包含所述微丸的包衣微丸， 以及所述微丸的制备 方法。本发明微丸可以结合缓控释或肠溶微丸技 术， 制备出缓控释胶囊或肠溶微丸胶囊制剂。 本发 明的微丸制剂所选用主药与辅料的种类、 配比剂 量合理， 具有良好的产率， 并且具有稳定安全、 溶 出率高、 生物利用度高、 副作

4、用小、 和或给药方 便等优点。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张玲玲 权利要求书 1 页 说明书 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书12页 (10)授权公告号 CN 103566055 B CN 103566055 B 1/1 页 2 1. 一种裸花紫珠提取物的微丸， 该微丸由以下重量配比的组分制备而成 ： 裸花紫珠提 取物 40 重量份、 微晶纤维素 55.5 重量份、 交联聚维酮 4 重量份和 0.5 重量份微粉硅胶 ； 或 者裸花紫珠提取物 40 重量份、 淀粉 40 重量份、 乳糖 16 重量份和羧甲基淀粉钠 4

5、 重量份 ； 或 者裸花紫珠提取物 60 重量份、 微晶纤维素 33 重量份、 糊精 4 重量份和交联羧甲基纤维素钠 3 重量份 ； 或者裸花紫珠提取物 50 重量份、 微晶纤维素 30 重量份、 糊精 16 重量份和交联聚 维酮 4 重量份 ； 或者裸花紫珠提取物 40 重量份、 淀粉 30 重量份、 糊精 14 重量份、 乳糖 14 重 量份和低取代羟丙基纤维素 2 重量份， 其中所述裸花紫珠提取物是按照如下方法制备得到 的 ： 取裸花紫珠， 除去杂质， 捣碎， 以 8-15 倍重量的水加热提取 2 次， 每次加热 1-1.5 小时 ； 合并提取液， 滤过， 浓缩至60热测的相对密度为1.

6、141.25的浸膏， 喷雾干燥成干膏粉。 2. 一种包衣微丸， 其包括权利要求 1 所述微丸以及涂渍于该微丸表面的衣材。 3. 一种裸花紫珠微丸胶囊， 该胶囊包含权利要求 1 或 2 中任意一项所述的裸花紫珠微 丸。 4. 制备权利要求 1 的所述微丸的方法， 包括以下步骤 ： 1) 取裸花紫珠提取物， 加入所述稀释剂和崩解剂， 混匀， 粉碎 ； 2) 加入由水和 / 或乙醇配制的粘合剂， 或直接加入一定量的水、 乙醇或两者不同比例 的溶液作为润湿剂， 对物料制软材 ； 3) 采用挤压 - 滚圆成丸法或离心 - 流化造丸法制备微丸， 干燥。 权 利 要 求 书 CN 103566055 B 2

7、 1/12 页 3 一种裸花紫珠微丸胶囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药领域， 涉及一种裸花紫珠提取物的微丸(胶囊)及其制备方法， 特 别涉及可用于治疗细菌感染引起的炎症， 急性传染性肝炎， 呼吸道和消化道出血的裸花紫 珠植物提取物制成的微丸 ( 胶囊 ) 及其制备方法。 背景技术 0002 裸花紫珠(callicarpanudifloraHook.exArn)为马鞭草科(Verbenaceae)紫珠属 植物， 主产于我国海南， 是一种海南地道药材， 我国广东、 广西也有分布。 国外主要分布于印 度、 越南和马来西亚。其根、 叶可入药， 有抗菌止血， 消炎解毒， 散瘀消肿， 驱

8、风祛湿等功效， 主治化脓性炎症、 急性传染肝炎、 呼吸道及消化道出血、 创伤出血等症， 外用治烧、 烫伤及外 伤出血等。 0003 现有技术均报道裸花紫珠提取物具有相应的生物学活性， 如抗菌止血， 消炎解毒， 散瘀消肿， 驱风祛湿等 . 裸花紫珠味苦性凉， 兼味涩， 无毒。既能清热凉血， 又能收敛止血。 海南岛常用中草药手册 载本品 “散瘀消肿， 止血。治鼻衄， 咳血， 肺咯血， 胃溃疡出血， 跌 打肿痛， 外伤出血。 ” 福建民间草药 亦谓能 “活瘀， 止血， 消炎， 解郁” ， 且单味应用于肠胃 出血、 咯血和衄血的治疗。本品入肝、 肺、 胃经， 故尤对上述诸经邪热壅盛所致的出血证， 如

9、咯血、 吐血、 便血疗效卓著， 常单用取效。现代研究亦表明 ： 裸花紫珠能降低血管通透性， 缩短实验动物的出血时间及凝血时间， 兴奋平滑肌， 收缩血管的作用， 从而具有止血作用 ； 另外还有对病毒性肝炎， 尚有保肝降酶作用。目前， 裸花紫珠以普通片剂、 胶囊、 颗粒剂、 合 剂和软胶囊的剂型形式用于临床。例如中国专利 200910006088.7 公开了一种通过改进裸 花紫珠提取工艺而制备其相应的喷雾剂、 片剂、 胶囊、 口服液或颗粒剂， 但该专利公开的提 取方法需要使用柱层析 ( 打孔吸附树脂 ) 进行纯化和分离， 不仅提高了生产成本， 而且导 致了裸花紫珠有效成分的流失， 降低了药效， 而

10、且所制备的普通制剂也没有足够的稳定性， 无法满足工业化生产的需要。又如中国专利 200410088712.x 公开了一种裸花紫珠胶囊制 剂， 该制剂由裸花紫珠提取物加淀粉和硬脂酸镁经制粒并将颗粒装入胶囊中制备得到， 该 普通胶囊的稳定性不高， 而且质量不可控， 也难以满足工业化生产的要求。再如， 中国专利 200510020760.x 公开了一种裸花紫珠分散片， 该分散片由裸花紫珠提取物、 分散片用辅料 制备而成。 0004 然而， 上述普通剂型本身的稳定性不高， 加之裸花紫珠药材的苦涩味， 目前不能 满足临床不同患者尤其老幼和吞咽困难的患者的不同适应症的需求。微丸是指直径小于 2.5mm 的

11、球状制剂。微丸服用后可均匀地分布在胃肠道内， 使药物在胃肠道表面分布面积 增大， 从而可提高生物利用度或减少药物局部浓度过高所导致的胃肠道刺激性 ； 在胃肠道 的吸收受胃排空的影响较小， 吸收均匀， 个体间生物利用度差异小 ； 流动性好， 便于包装、 分 剂量。 制成缓释、 控释或肠溶微丸可控制药物的释放速度、 部位和时间以达到不同的治疗目 的。 0005 关于裸花紫珠， 目前尚未有微丸剂型的报道和应用于临床， 由于微丸剂型具有提 说 明 书 CN 103566055 B 3 2/12 页 4 高生物利用度或减少药物局部浓度过高所导致的胃肠道刺激性、 制成缓控释或肠溶微丸可 控制药物的释放速度

12、等独体优点， 因此寻找一种适合于裸花紫珠植物提取物微丸的配方对 于本领域技术人员而言是极具价值的。 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种可用于治疗细菌感染引起的炎症， 急性传染性肝炎， 呼吸道和消化道出血的裸花紫珠植物提取物微丸、 由该微丸制备的胶囊以及所述微丸和胶 囊的制备方法， 其中微丸可以制成包衣， 以克服裸花紫珠常规制剂在服用过程中味道苦涩 适宜服用的问题。 此外， 本发明提供的微丸具有稳定性和安全性好、 副作用小、 溶出率高、 生 物利用度高、 服用剂量小、 和或服用方便的特点。 0007 发明概述 0008 本发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸， 该微丸包含 ： 裸

13、花紫珠提取 物 30-90 重量份、 稀释剂 10-75 重量份、 崩解剂 0.5-10 重量份、 和任选的粘合剂。或者， 本 发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸， 该微丸包含 ： 裸花紫珠提取物 30-90 重 量、 稀释剂 10-75 重量、 崩解剂 0.5-10 重量、 和任选的粘合剂， 且各组分的重量之和 为 100 重量。 0009 本发明第二方面提供了一种包衣微丸， 其包括本发明第一方面任一项所述的微丸 以及涂渍于该微丸表面的衣材。 0010 本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述微丸的方法。 0011 发明详述 0012 本发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的

14、微丸， 该微丸包含 ： 裸花紫珠提取 物 30-90 重量份、 稀释剂 10-75 重量份、 崩解剂 0.5-10 重量份、 和任选的粘合剂。或者， 本 发明第一方面提供了一种裸花紫珠提取物的微丸， 该微丸包含 ： 裸花紫珠提取物 30-90 重 量、 稀释剂 10-75 重量、 崩解剂 0.5-10 重量、 和任选的粘合剂， 且各组分的重量之和 为 100 重量。 0013 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述裸花紫珠提取物是裸花紫珠 植物提取物。 在一个实施方案中， 所述裸花紫珠植物提取物是通过以下方法获得的 ： 取裸花 紫珠， 除去杂质， 捣碎， 以10-15倍重量的水加热提

15、取2次， 每次加热1小时 ； 合并提取液， 滤 过， 浓缩至相对密度 1.14 1.25(60热测 ) 的浸膏， 喷雾干燥成干膏粉即得裸花紫珠植 物提取物。 在一个实施方案中， 所述裸花紫珠植物提取物是通过以下方法获得的 ： 取裸花紫 珠， 除去杂质， 捣碎， 以 8 倍重量的水加热提取 2 次， 每次加热 1.5 小时 ； 合并提取液， 滤过， 浓缩至相对密度 1.14 1.25(60热测 ) 的浸膏， 喷雾干燥成干膏粉即得。 0014 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述稀释剂选自微晶纤维素、 淀 粉、 糊精、 乳糖及其组合。 0015 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中

16、， 所述崩解剂选自交联聚维酮、 羧 甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠及其组合。 0016 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述稀释剂选自微晶纤维素、 淀 粉、 糊精、 乳糖及其组合， 并且所述崩解剂选自交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤 维素、 交联羧甲基纤维素钠及其组合。 本发明发现， 通过上述稀释剂和崩解剂的组合对于克 说 明 书 CN 103566055 B 4 3/12 页 5 服微丸在包衣过程中收率较低是非常有益的。 0017 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述微丸包含 ： 裸花紫珠提取物 30-75 重量份、 稀释剂 25-

17、60 重量份、 崩解剂 1-6 重量份、 和任选的粘合剂。在一个实施方 案中， 所述微丸包含 ： 裸花紫珠提取物 30-75 重量、 稀释剂 25-60 重量、 崩解剂 1-6 重 量、 和任选的粘合剂， 且各组分的重量之和为 100 重量。 0018 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述微丸包含 ： 裸花紫珠提取物 35-65 重量份、 稀释剂 30-60 重量份、 崩解剂 1-6 重量份、 和任选的粘合剂。在一个实施方 案中， 所述微丸包含 ： 裸花紫珠提取物 35-65 重量、 稀释剂 30-60 重量、 崩解剂 1-6 重 量、 和任选的粘合剂， 且各组分的重量之和为 10

18、0 重量。 0019 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述微丸包含 ： 裸花紫珠提取物 40-60 重量份、 稀释剂 35-60 重量份、 崩解剂 2-4 重量份、 和任选的粘合剂。在一个实施方 案中， 所述微丸包含 ： 裸花紫珠提取物 40-60 重量、 稀释剂 35-60 重量、 崩解剂 2-4 重 量、 和任选的粘合剂， 且各组分的重量之和为 100 重量。 0020 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述微丸包含 ： 0-10 重量份的粘 合剂， 优选粘合剂为 0-5 重量份， 优选粘合剂为 0-2.5 重量份， 优选粘合剂为 0.5-2.5 重量 份。在一个实施

19、方案中， 所述微丸包含 ： 0-10 重量的粘合剂， 优选粘合剂为 0-5 重量， 优选粘合剂为 0-2.5 重量， 优选粘合剂为 0.5-2.5 重量。在一个实施方案中， 所述粘合 剂选自聚维酮、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羧甲基纤维素、 淀粉浆、 羟丙甲纤维素、 明胶、 聚乙 二醇、 海藻酸钠、 水、 乙醇及其组合。在一个实施方案中， 所述粘合剂选自聚维酮、 乙基纤维 素、 淀粉浆、 羟丙甲纤维素、 水及其组合。 在一个实施方案中， 所述粘合剂的用量是根据制软 材操作而适量添加的。 0021 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述稀释剂是微晶纤维素并且所 述崩解剂是交联聚维酮。

20、 0022 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述稀释剂是淀粉和乳糖的组合 并且所述崩解剂是羧甲基淀粉钠。 0023 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述稀释剂是微晶纤维素和糊精 的组合并且所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。 0024 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述稀释剂是微晶纤维素和糊精 的组合并且所述崩解剂是交联聚维酮。 0025 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述稀释剂是淀粉、 乳糖和糊精 的组合并且所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。 0026 在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中， 所述微丸基本上包含实施例 1-5 所述配方和任选的

21、适量粘合剂。 0027 本发明第二方面提供了一种包衣微丸， 其包括本发明第一方面任一项所述的微丸 以及涂渍于该微丸表面的衣材。 0028 在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中， 其中所述衣材是缓释衣材、 控释衣材或肠溶衣材。 在一个实施方案中， 其中所述衣材是肠溶衣材。 本领域技术人员根据 已有知识知晓所述缓释衣材、 控释衣材或肠溶衣材的组成及其施用于本发明微丸的用量。 0029 在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中， 其中所述衣材是缓释衣材、 说 明 书 CN 103566055 B 5 4/12 页 6 或控释衣材。 在一个实施方案中， 其中所述缓释衣材或控释衣材包含聚合物

22、材料、 致孔剂和 抗粘剂。在一个实施方案中， 其中所述聚合物材料为乙基纤维素、 丙烯酸树脂、 醋酸纤维素 中的一种或几种。在一个实施方案中， 其中所述致孔剂为羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇、 聚维 酮、 蔗糖、 吐温、 司盘、 黄原胶中的一种或几种。在一个实施方案中， 其中所述抗粘剂为滑石 粉、 硬脂酸镁、 微粉硅胶中的一种或几种。 0030 在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中， 其中所述衣材是肠溶衣材。 在一个实施方案中， 其中所述肠溶衣材包含聚合物材料。 在一个实施方案中， 其中所述聚合 物材料为甲基丙烯酸共聚物、 丙烯酸树脂、 羟丙基纤维素酞酸酯、 醋酸纤维素酞酸酯、 聚乙 烯醇酞

23、酸酯中的一种或几种。 0031 本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述微丸的方法， 其包括以下 步骤 ： 0032 1) 取裸花紫珠提取物， 加入所述稀释剂和崩解剂， 混匀， 粉碎 ； 0033 2) 加入由水和或乙醇配制的粘合剂， 或直接加入一定量的水、 乙醇或两者不同 比例的溶液作为润湿剂， 对物料制软材 ； 0034 3) 采用挤压 - 滚圆成丸法或离心 - 流化造丸法制备微丸， 干燥。 0035 在本发明第三方面的方法中， 所述裸花紫珠提取物、 稀释剂、 崩解剂、 粘合剂等如 本发明第一方面所述。 0036 本发明第一方面所述微丸的各个实施方案可以与一个或多个其它实施方案进行

24、 任意组合， 只要这种组合不会出现矛盾。 当然在相互之间组合时， 必要的话可对相应特征作 适当修饰。对于本发明的其它方面的各个实施方案亦可以类似地进行任意组合。 0037 下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。 0038 本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本文， 并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这些术语和 短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与公知含义不一致的， 以本发明所表 述的含义为准。 0039 在本发明中，

25、提及 “重量份” 时， 其既可以指重量的份数， 亦可以指重量百分数， 优 选是指重量的份数。如果该 “重量份” 是指重量百分数的含义， 则该微丸中全部组分的总和 为100。 另外， 对于给定配方比， 各成分以重量的份数表示时， 各组分的总量可以是100重 量份， 亦可是不是100重量份。 例如本文提及 “微丸包含 ： 裸花紫珠提取物30-75重量份、 稀 释剂 25-60 重量份、 崩解剂 1-6 重量份” 时， 该微丸可以包括各组分的比例为裸花紫珠提取 物 30 克、 稀释剂 60 克、 崩解剂 1 克 ； 或者该微丸可以包括各组分的比例为裸花紫珠提取物 75 克、 稀释剂 60 克、 崩解

26、剂 6 克 ； 或者该微丸可以包括各组分的比例为裸花紫珠提取物约 45 克、 稀释剂约 55 克、 崩解剂约 5 克， 各组分共计 100 克， 且不含粘合剂 ( 以水为润湿剂 )。 0040 在本发明中， 术语 “重量” 时， 是指以重量计的百分数。 0041 在一个实施方案中， 本发明的微丸由30-90和辅料10-70所组成， 其中辅 料为稀释剂、 崩解剂、 粘合剂， 其中稀释剂 10 -60、 崩解剂 0.5 -10、 粘合剂 0-10。 0042 在一个实施方案中， 本发明的的制备方法如下 ： 取除杂并捣碎的裸花紫珠 10kg， 以 8-15 倍重量的水加热提取 2 次， 每次加热 1

27、-1.5 小时 ； 合并提取液， 滤过， 浓缩至相对密 说 明 书 CN 103566055 B 6 5/12 页 7 度 1.14 1.25(60热测 ) 的浸膏， 喷雾干燥成干膏粉即得。 0043 在一个实施方案中， 本发明的可以是质量可控的浸膏、 喷雾干燥的粉末中的一种 或两种混合物。 0044 在一个实施方案中， 本发明的微丸所述的稀释剂为用微晶纤维素、 淀粉、 糊精、 乳 糖中的一种或几种 ； 崩解剂为交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲 基纤维素钠中的一种或几种。 粘合剂为聚维酮、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羧甲基纤维素、 淀 粉浆、 羟丙甲纤维素、 明胶

28、、 聚乙二醇和海藻酸钠中的一种或几种。 0045 在一个实施方案中， 本发明微丸可以按照上述技术方案， 以现有技术微丸制剂的 制备方法进行制备， 也可按照下述方法进行制备 ： 0046 (1) 取， 加入辅料稀释剂和崩解剂， 混匀， 粉碎 ； 0047 (2) 加入含有粘合剂的水、 无水乙醇或两者不同比例的溶液作为粘合剂 ； 或直接 加入一定量的水、 无水乙醇或两者不同比例的溶液作为润湿剂 ； 0048 (3) 采用挤压 - 滚圆成丸法或离心 - 流化造丸法制备微丸。 0049 本发明的微丸可以制备成缓释、 控释或肠溶微丸制剂。制备成缓释、 控释微丸， 其 中聚合物材料为乙基纤维素、 丙烯酸树

29、脂、 醋酸纤维素中的一种或几种 ； 致孔剂为羟丙甲基 纤维素、 聚乙二醇、 聚维酮、 蔗糖、 吐温、 司盘、 黄原胶中的一种或几种 ； 抗粘剂为滑石粉、 硬 脂酸镁、 微粉硅胶中的一种或几种。 制备成肠溶微丸， 其中的肠溶衣的聚合物材料为甲基丙 烯酸共聚物、 丙烯酸树脂、 羟丙基纤维素酞酸酯、 醋酸纤维素酞酸酯、 聚乙烯醇酞酸酯中的 一种或几种。制备成微丸胶囊， 或者缓释、 控释、 肠溶微丸， 其制备方法包括锅滚动包衣法、 流化床包衣法、 压制包衣法、 热熔包衣法。 0050 本发明发现， 本发明的微丸具有令人意料不到的高成品率。 0051 根据本发明， 所获得的微丸具有如下特点 ： 0052

30、 1) 微丸体积小， 均匀地分布在胃肠道内， 使药物在胃肠道表面分布面积增大， 受胃 排空的影响较小， 吸收均匀， 可提高生物利用度和减少胃肠道刺激性 ； 0053 2) 提高药物的稳定性， 使物质免受外界环境的影响 ； 0054 3) 屏蔽气味、 延长挥发性物质的储存时间 ； 0055 4) 流动性好、 不易破碎， 制成胶囊时易填充 ； 0056 5) 便于吞咽困难的幼儿及老年患者服用 ； 0057 6) 制成缓释、 控释或肠溶微丸， 有效控制释药的速度、 部位和时间， 延长有效的血 药浓度、 减少用药次数和总剂量 ； 0058 7) 制备方法是在常规微丸制备方法的基础上对制备过程中的各种提

31、取时间、 干燥 温度、 辅料种类和加入量经过多次试验研究进行优化， 具有配比合理、 工艺简单， 易于控制， 产品质量稳定的特点。 具体实施方式 0059 下面通过具体的实施例实验例进一步说明本发明， 但是， 应当理解为， 这些实施 例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用， 而不应理解为用于以任何形式限制本发明。 0060 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和或具体的描述。 虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的， 但是本发明仍然在此 说 明 书 CN 103566055 B 7 6/12 页 8 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚， 在下文中， 如果

32、未特别说明， 本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。 0061 制备例 ： 的制备 0062 制备例 1 ： 取 100kg 裸花紫珠药材， 加水 1500kg， 浸泡 2 小时， 加热煮沸 1 小时， 倒 出煎液， 药渣中再次加水 1500kg， 加热煮沸 90 分钟， 合并两次煎液， 过滤， 将滤液减压浓缩 至相对密度为 1.14 1.25(60热测 )， 冷冻干燥， 得裸花紫珠提取物 0063 制备例 2 ： 取除杂并捣碎的裸花紫珠 100kg， 每次加水 1000kg 加热提取 2 次， 每次 加热 1 小时 ； 合并提取液， 滤过， 浓缩至相对密度 1.14 1.25(60热测

33、) 的浸膏， 喷雾干 燥成干膏粉即得。 0064 制备例3 ： 取除杂并捣碎的裸花紫珠100kg， 每次加水800kg加热提取2次， 每次加 热 1.5 小时 ； 合并提取液， 滤过， 浓缩至相对密度 1.14 1.25(60热测 ) 的浸膏， 喷雾干 燥成干膏粉即得。 0065 下文试验中所用， 如未另外指明， 是指本发明上述制备例所得的。 0066 实施例 1、 微丸的制备 0067 处方配比 ： 0068 组分用量 (g) 重量比 ( ) 20040 微晶纤维素277.555.5 交联聚维酮204 微粉硅胶2.50.5 总重500 0069 按照下述方法进行制备 ： 0070 1) 按处

34、方配比取， 加入微晶纤维素、 交联聚维酮等辅料， 粉碎， 混匀 ； 0071 2) 加入聚维酮水溶液作为粘合剂 ； 0072 3) 采用挤压 - 滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在 10-40r min 的挤出速度 下挤出条状物， 控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度 ； 移入滚圆设备， 先用 40-70Hz 转速下切断挤出物， 再在 30-50Hz 转速条件下滚圆 10-20 分钟， 制得微丸。移入干 燥间进行干燥， 干燥条件为 302、 干燥时间 8 小时， 干燥后包装。 0073 实施例 2、 微丸的制备 0074 处方配比 ： 0075 组分用量 (g) 重量比 ( ) 20

35、040 说 明 书 CN 103566055 B 8 7/12 页 9 淀粉20040 乳糖8016 羧甲基淀粉钠204 总重500 0076 按照下述方法进行制备 ： 0077 1) 按处方配比取， 加入淀粉、 乳糖、 羧甲基淀粉钠等辅料， 粉碎， 混匀 ； 0078 2) 加入乙基纤维素的乙醇溶液作为粘合剂 ； 0079 3) 采用挤压 - 滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在 10-40r min 的挤出速度 下挤出条状物， 控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度 ； 移入滚圆设备， 先用 40-70Hz 转速下切断挤出物， 再在 30-50Hz 转速条件下滚圆 10-20 分钟，

36、 制得微丸。移入干 燥间进行干燥， 干燥条件为 302、 干燥时间 12 小时， 干燥后包装。 0080 实施例 3、 微丸的制备 0081 处方配比 ： 0082 组分用量 (g)重量比 ( ) 30060 微晶纤维素16533 糊精204 交联羧甲基纤维素钠153 总重500 0083 按照下述方法进行制备 ： 0084 1) 按处方配比取， 加入微晶纤维素、 糊精、 交联羧甲基纤维素钠等辅料， 粉碎， 混 匀 ； 0085 2) 加入羟丙甲纤维素的水溶液作为粘合剂 ； 0086 3) 采用挤压 - 滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在 10-40r min 的挤出速度 下挤出条状物， 控制

37、好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度 ； 移入滚圆设备， 先用 40-70Hz 转速下切断挤出物， 再在 30-50Hz 转速条件下滚圆 10-20 分钟， 制得微丸。移入干 燥间进行干燥， 干燥条件为 302、 干燥时间 12 小时， 干燥后包装。 0087 实施例 4、 微丸的制备 0088 处方配比 ： 0089 说 明 书 CN 103566055 B 9 8/12 页 10 组分用量 (g) 重量比 ( ) 25050 微晶纤维素15030 糊精8016 交联聚维酮204 总重500 0090 按照下述方法进行制备 ： 0091 1) 按处方配比取， 加入微晶纤维素、 糊精、

38、交联聚维酮等辅料， 粉碎， 混匀 ； 0092 2) 加入淀粉浆的水溶液作为粘合剂 ； 0093 3) 采用离心 - 流化造丸法制备微丸。 0094 实施例 5、 微丸的制备 0095 处方配比 ： 0096 组分用量 (g)重量比 ( ) 20040 淀粉15030 糊精7014 乳糖7014 低取代羟丙基纤维素102 总重500 0097 按照下述方法进行制备 ： 0098 1) 按处方配比取， 加入淀粉、 糊精、 乳糖、 低取代羟丙基纤维素等辅料， 粉碎， 混 匀 ； 0099 2) 加入水作为润湿剂 ； 0100 3) 采用挤压 - 滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在 10-40r m

39、in 的挤出速度 下挤出条状物， 控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度 ： 移入滚圆设备， 先用 40-70Hz 转速下切断挤出物， 再在 30-50Hz 转速条件下滚圆 10-20 分钟， 制得微丸。移入干 燥间进行干燥， 干燥条件为 302、 干燥时间 12 小时， 干燥后包装。 0101 筛分 ： 对以上的实施例 1-5 制备的微丸进行筛分， 选取直径 0.8-2.5mm 的小丸， 进 行下面的实施例 6、 7。 0102 实施例 6、 微丸的包衣 说 明 书 CN 103566055 B 10 9/12 页 11 0103 对实施例 1-5 制备的微丸进行包衣， 通过使用不同

40、的包衣材料， 使微丸成为缓释、 控释或肠溶等制剂， 控制药物的释放速度、 部位和时间以达到不同的治疗目的。 0104 肠溶包衣材料配比 ： 0105 组分名称用量 (g)重量比 ( ) 聚合物甲基丙烯酸共聚物20010 增塑剂柠檬酸三乙酯201 润滑剂滑石粉402 基质水174087 0106 将滑石粉、 柠檬酸三乙酯加入纯水匀浆， 将匀浆后混合物加入甲基丙烯酸共聚物 水分散体中， 加入少量甲基硅油作消泡剂， 使用时缓慢搅拌。 0107 工艺条件 ： 气流温度 55， 微丸温度 32， 雾化压力 0.25-0.30MPa， 喷浆速度 150mL min。 0108 包衣增重的选择 ： 根据中国

41、药典 2010 版附录 XC 溶出度测定法第一法， 以盐酸溶 液 (9 1000)900mL 为溶出介质 I， 转速 50r min， 1h 后取出转篮， 再以 pH6.8 磷酸缓冲液 900mL 为溶出介质 II， 2h 后取样 20mL， 过滤， 稀释， 测定， 计算溶出度选择包衣的增重。 0109 实验结果得出微丸肠溶包衣增重 25 -40时， 其溶出度符合要求。 0110 本实施例中包衣增重控制在 35。 0111 本实施例制备的包衣微丸可以直接装瓶包装， 便于根据病情和服药人群选择合 适的服药剂量。同时， 也可以将本实施例中制备的包衣微丸将入硬胶囊中， 每粒胶囊重量 350mg。 0

42、112 实施例 7、 微丸的包衣 0113 对以上实施例制备的微丸进行包衣， 通过使用不同的包衣材料， 使微丸成为缓释、 控释或肠溶等胶囊制剂， 控制药物的释放速度、 部位和时间以达到不同的治疗目的。 0114 缓释微丸胶囊包衣材料配比 ： 0115 组分用量 (g)重量比 ( ) 丙烯酸树脂 II30025 羟丙基甲基纤维素202 二氧化钛505 玉米朊757.5 聚乙二醇 6000303 说 明 书 CN 103566055 B 11 10/12 页 12 聚乙烯醇101 甘油151.5 水50055 0116 工艺条件 ： 喷浆速度 ： 15-60r min， 主机转速 ： 80-150

43、r min， 供粉速度 ： 15-50r min。 0117 包衣增重的选择 ： 根据中国药典 2010 版附录 XC 溶出度测定法第一法， 以盐酸溶 液 (9 1000)900mL 为溶出介质 I， 转速 50r min， 1h 后取出转篮， 再以 pH6.8 磷酸缓冲液 900mL 为溶出介质 II， 2h 后取样 20mL， 过滤， 稀释， 测定， 计算溶出度选择包衣的增重。 0118 实验结果得出缓释微丸包衣增重 27 -41时， 其溶出度符合要求。 0119 本实施例中包衣增重控制在 32。 0120 包衣损失率考察 ： 0121 在以上实施例 6、 7 中， 将所得微丸进行筛分，

44、去除直径小于 0.5mm 的小丸 ( 这部分 认为是可能在包衣过程中粉微丸破碎而形成的)， 剩余部分认为是合格包衣丸。 以下式计算 包衣损失率 ( ) ： 0122 0123 分别通过实施例6的方法进行包衣损失率考察， 结果见表1。 分别通过实施例7的 方法进行包衣损失率考察， 结果见表 2。从表 1 和 2 的结果可见， 本发明的微丸具有可以接 受的包衣损失率。 0124 表 1、 通过实施例 6 的方法进行包衣损失率考察的结果 0125 素丸样品包衣损失率 ( ) 实施例 116.3 实施例 215.5 实施例 313.1 实施例 417.9 实施例 514.5 0126 表 2、 通过实

45、施例 7 的方法进行包衣损失率考察的结果 0127 素丸样品包衣损失率 ( ) 实施例 113.6 说 明 书 CN 103566055 B 12 11/12 页 13 实施例 214.9 实施例 317.1 实施例 415.3 实施例 516.4 0128 溶出率考察 ： 0129 本发明实施例1-5制备的微丸按照实施例6方法制备的肠溶包衣微丸制剂在酸碱 值大约 1 3 的盐酸水溶液中， 含药核芯中的药物于 2 小时后的溶出率不高于约 10 ； 在 酸碱值大约 5 8 的磷酸盐缓冲溶液中， 含药核芯中的药物至少可持续溶出约 5 小时。 0130 溶出试验 ： 0131 利用模拟药物在人体胃肠

46、道溶出情形的溶出试验方法实施药物溶出试验， 将实施 例 1 至实施例 5 的剂型， 先置于模拟胃液 pH1.2 酸碱值的 0.1N 盐酸水溶液停留 2 小时抽样 后， 再加入 0.2M 磷酸三钠盐水溶液使形成 pH6.8 酸碱值的磷酸盐缓冲溶液以模拟肠液， 溶 出试验水浴槽控温在 370.5， 胶囊剂型装于篮子 (Basket) 的溶出试验装置内， 包衣微 丸则采用桨 (Paddle) 的溶出试验装置， 皆以 100rpm 的转速进行溶出试验。以下将时间以 及溶出率的数据列于表 3 中， 该表显示了实施例 1-5 的微丸按照实施例 6 方法制备的肠溶 性长效微丸制剂的溶出率结果。 0132 表

47、 3 ： 0133 0134 生物利用度考察 ： 0135 本发明裸花紫珠微丸的溶出率高， 起效快， 生物利用度高。 0136 裸花紫珠微丸胶囊的有效成分指标为木犀草素。 每粒胶囊含总黄酮以木犀草素计 不少于 10mg。在保证受试者服用生药量相同的情况下， 根据国家药品生物利用度指导原则 说 明 书 CN 103566055 B 13 12/12 页 14 进行如下实验。 0137 试验例 ： 将本发明实施例 1、 3 和 5 制备的微丸按照实施例 6 的方法制备成肠溶包 衣微丸并装入胶囊中制备胶囊制剂。 0138 对比例 1 ： 按照中国专利 2009100060887 实施例 5 的方法制

48、备的裸花紫珠胶囊。 0139 对比例 2 ： 按照中国专利 200410088712.X 实施例 4 制备的裸花紫珠胶囊。 0140 实验方法 ： 将相同性别受试者体重误差不超过1.5kg的健康成年人30人(男性 12 人， 女性 8 人 ) 按性别随机分为 A、 B、 C、 D、 E 五组， 每组人员分别服用 3 粒本发明实施例 1、 3、 5 制备的胶囊和对比例 1、 2 的胶囊， 服药后 0、 0.5、 1.0、 1.5、 2.0、 3.0、 5.0、 12 小时取静 脉血血样 5ml 检测木犀草素血药浓度。 0141 木犀草素高效液相检测 ： 0142 色谱条件 ： 色谱柱 ： Dikma Diamonsil C18( 钻石 )(2504.6mm， 5mm)， 流动相 ： 甲 醇 -0.1磷酸 ( 甲醇与磷酸的体积百分比为 62 ： 38)， 流速 1mL min ； 检测波长 348nm， 柱 温 ： 室温。理论板数按木犀草素记不低于 3000。进样量 50l。 0143 血样处理 ： 取静脉血5ml， 分离血清， 定量精密取0.1m