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1、10申请公布号CN104086342A43申请公布日20141008CN104086342A21申请号201410356844X22申请日20140725C07B41/02200601C07C29/38200601C07C33/26200601C07C33/46200601C07C43/23200601C07C41/26200601C07C205/19200601C07C201/12200601C07D317/5420060171申请人李娜地址261000山东省潍坊市经济开发区吉祥家园12号楼三单元601室72发明人李娜74专利代理机构北京众合诚成知识产权代理有限公司11246代理人龚燮英54。
2、发明名称一种医药中间体芳基取代甲醇化合物的合成方法57摘要本发明涉及一种医药中间体芳基取代甲醇化合物的合成方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂和配体存在下，在氢气气氛中使芳基醛化合物与丁二酰亚胺类化合物进行反应，而一步合成得到了目的产物，本发明的所述方法具有良好的操作简便性和后处理简单化，且产物收率高、纯度高，从而具有良好的科研价值和工业应用前景。51INTCL权利要求书2页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书9页10申请公布号CN104086342ACN104086342A1/2页21一种式I所示芳基取代甲醇化合物的合成方法，所述方法包括在钯催化。
3、剂和含氮配体存在下，于氢气气氛中使式II化合物与式III化合物在有机溶剂中发生反应，生成式I化合物，其中，AR1为下式A或B的基团其中，R1选自H、C1C6烷基、C1C6烷氧基、卤素、卤代C1C6烷基或卤代C1C6烷氧基；R2选自H、C1C6烷基、C1C6烷氧基、卤素、卤代C1C6烷基、卤代C1C6烷氧基或硝基；X、Y各自独立地选自C、O、S或N。2如权利要求1所述的方法，其特征在于所述钯催化剂为乙酸钯PDOAC2、氯化钯、三氟乙酸钯PDO2CCF32、PDCL2PPH32、PDCL2DPPF2、PDCL2DPPE、PDCL2COD、PDCL2PY2、PDCL2MECN2、PDACAC2、PD。
4、PPH34、PD2DBA3、PD2DBA2中的任何一种或多种的混合物，最优选为PDPPH34。3如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述含氮配体为下式化合物其中，R3R6各自独立地选自H、羰基、苯基或C16烷基；R4、R5所连两个碳原子之间的“”为单键或双键。4如权利要求13任一项所述的方法，其特征在于所述含氮配体为下式的L1L3最优选为L1。5如权利要求14任一项所述的方法，其特征在于所述式II化合物与III化合物的摩尔比为124。6如权利要求15任一项所述的方法，其特征在于所述式II化合物与所述钯催化剂的摩尔比为100201。7如权利要求16任一项所述的方法，其特征在于所述钯催化剂与所述。
5、含氮配体的权利要求书CN104086342A2/2页3摩尔比为1052。8如权利要求17任一项所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为1,4二氧六环、四氢呋喃THF、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、异丙醇、N,N二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、1,6二氧六环、2甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇中的任意一种或任意多种的混合物，优选为1,4二氧六环、四氢呋喃THF、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯，最优选为1,4二氧六环。9如权利要求18任一项所述的方法，其特征在于反应温度为509010如权利要求19任一项所述的方法，。
6、其特征在于反应时间为1020小时。权利要求书CN104086342A1/9页4一种医药中间体芳基取代甲醇化合物的合成方法技术领域0001本发明涉及一种醇类化合物的合成方法，特别地涉及一种医药中间体芳基取代甲醇化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。背景技术0002芳基取代甲醇化合物及其衍生物是一类重要的含氧化合物，其不仅在有机合成中被用作重要的中间体和合成砌块SCHMIDT,F等人，“CATALYTICASYMMETRICAPPROACHESTOWARDSENANTIOMERICALLYENRICHEDDIARYLMETHANOLSANDDIARYLMETHYLAMINES”,CHEMSOCR。
7、EV2006,35454470，而且在药物化学领域也发挥重要的作用。0003芳基取代甲醇化合物作为一种常见的分子片段广泛地存在于天然或人工合成的含生理或药理活性的药物分子中例如见AWELCHWM,等人，“NONTRICYCLICANTIDEPRESSANTAGENTSDERIVEDFROMCISANDTRANS1AMINO4ARYLTETRALINS”,JMEDCHEM1984,27,15081515；BASTLESPC等人，“SELECTIVEETAANTAGONISTS5DISCOVERYANDSTRUCTUREACTIVITYRELATIONSHIPSOFPHENOXYPHENYLACE。
8、TICACIDDERIVATIVES”,JMEDCHEM2000,43,900910；CNILVEBRANTL,“ANDERSSONKE,GILLBERGPGETALTOLTERODINEANEWBLADDERSELECTIVEANTIMUSCARINICAGENT”,EURJPHARMACOL1997,327,195207。例如其均存在于抗抑郁药ORPHENADRINE和NEOBENODINE、抗H1组胺剂药CLEMASTINE和对H1接受体具有很强的选择性的药物SCARBINOXAMINE中。0004此外，芳基取代甲醇及其衍生物还是合成药物分子如1,1二芳基烷基骨架的化合物的前体。含1,1。
9、二芳基烷基骨架的化合物具有抗毒蕈碱类药物、抗抑郁药和内皮素拮抗剂等活性。0005如上所述，虽然芳基金属试剂对芳香醛的加成反应受到了科研工作者的广泛关注，但由于通常所使用的试剂如芳基格利雅试剂和芳基锂试剂非常活泼，存在反应条件苛刻、官能团兼容性差、且对环境不够友好等缺点，使得这些反应的应用受到了极大的限制。因此，人们发展了有机锡例如见LI,CJ；MENGY,“GRIGNARDTYPECARBONYLPHENYLATIONINWATERANDUNDERAIRATMOSPHERE”,JAMCHEMSOC2000,122,95389539、有机锌例如见APIDOSA,JCRUBLE等人，JORGCHE。
10、M,1997,62,444；BYKONDO等人，JORGCHEM,1994,59,4717；CCBOLM等人，JAMCHEMSOC,2002,124,14850；DALBRAGA等人，CHEMCOMMUN,2005,2512；EMFONTES等人，JORGCHEM,2004,69,2532；FRINFANTE等人，ORGBIOMOLCHEM,2011,9,6691、有机硅TOMITA,D等人，“ENANTIOSELECTIVEALKENYLATIONANDPHENYLATIONCATALYZEDBYACHIRALCUFCOMPLEX”,JAMCHEMSOC2005,127,41384139、有。
11、机钛WEBER,B等人，TETRAHEDRON1994,50,7473、有机镓XJIA,LFANG等人，“HIGHLYEFCIENTANDFACILEARYLTRANSFERTOALDEHYDES说明书CN104086342A2/9页5USINGTHEARBOH2GAME3”,SYNLETT,2009,495和有机铝KHWU等人，JAMCHEMSOC,2006,128,14808等芳基金属试剂对芳香醛的加成反应策略，实现芳基取代甲醇类化合物的合成。0006但迄今为止，所有的这些方法仍存在一些缺陷，例如金属试剂合成复杂、价格昂贵、后处理繁琐、产物产率过低等。0007因此，对于研发芳基取代甲醇化合。
12、物的新颖合成方法，不但具有重大的现实意义，而且在工业上尤其是药物领域具有良好的科研价值和工业应用前景与潜力。发明内容0008有鉴于此，为了解决上述现有技术中存在的如收率过低、催化剂昂贵等诸多缺陷，本发明人对合成芳基取代甲醇化合物的反应进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。0009本发明涉及一种医药中间体芳基取代甲醇化合物的制备方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂和配体存在下，使芳基醛化合物与丁二酰亚胺类化合物进行反应，而一步合成得到了芳基取代甲醇化合物。0010具体而言，本发明提供了一种式I所示芳基取代甲醇化合物的合成方法，所述方法包括在钯催化剂和含氮配体存在下，于氢气。
13、气氛中使式II化合物与式III化合物在有机溶剂中发生反应，生成式I化合物，00110012其中，AR1为下式A或B的基团00130014其中，R1选自H、C1C6烷基、C1C6烷氧基、卤素、卤代C1C6烷基或卤代C1C6烷氧基；0015R2选自H、C1C6烷基、C1C6烷氧基、卤素、卤代C1C6烷基、卤代C1C6烷氧基或硝基；0016X、Y各自独立地选自C、O、S或N。0017其中，式A或B中的波浪线代表与式I中的羟基C相连或与式II中的醛基相连。0018在本发明的所述合成方法中，所述钯催化剂为乙酸钯PDOAC2、氯化钯、三氟乙酸钯PDO2CCF32、PDCL2PPH32、PDCL2DPPF2。
14、、PDCL2DPPE、PDCL2COD、PDCL2PY2、说明书CN104086342A3/9页6PDCL2MECN2、PDACAC2、PDPPH34、PD2DBA3、PD2DBA2中的任何一种或多种的混合物，最优选为PDPPH34。0019在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体为下式化合物00200021其中，R3R6各自独立地选自H、羰基、苯基或C16烷基。0022其中，R4、R5所连两个碳原子之间的“”为单键或双键。0023所述含氮配体优选为下式的L1、L2或L300240025所述含氮配体最优选为L1。0026在本发明的所述合成方法中，所述式II化合物与III化合物的摩尔比为124，示。
15、例性地例如可为12、125、13、135或14。0027在本发明的所述合成方法中，所述式II化合物与所述钯催化剂的摩尔比为100201，例如可为1002、1004、1006、1008或101。0028在本发明的所述合成方法中，所述钯催化剂与所述含氮配体的摩尔比为1052，例如可为105、11、115或12。0029在本发明的所述合成方法中，式II与III进行反应时的有机溶剂为1,4二氧六环、四氢呋喃THF、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、异丙醇、N,N二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、1,6二氧六环、2甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、甲。
16、醇、乙醇、正丙醇等中的任意一种或任意多种的混合物。0030所述有机溶剂优选为1,4二氧六环、四氢呋喃THF、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯，最优选为1,4二氧六环。0031在本发明的所述合成方法中，反应温度为5090，非限定性地例如可为50、60、70、80或90。0032在本发明的所述合成方法中，反应时间通常为1020小时，非限定性地例如为10小时、12小时、15小时、17小时、19小时或20小时。0033在本发明的所述合成方法中，所述氢气气氛可通过常规手段来实现，例如向反应体系中持续通入氢气或者在封闭容器中保持一定压力的氢气气氛进行反应，这些都是常规技术手段，在此不再一一赘述。00。
17、34在本发明的所述合成方法中，后处理并无特别的限定，例如可为反应结束后，向反应混合物中加入水，用乙醚萃取24次，合并乙醚层，并用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发说明书CN104086342A4/9页7除去乙醚进行浓缩，将浓缩物过300400目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比11015，从而得到目标产物式I化合物，0035综上所述，本发明使用合适的催化剂和配体，从而使得式II化合物与式III化合物可发生反应而一步制得芳基取代甲醇化合物。所述方法由于使用了特定的催化/配体体系以及合适的有机溶剂，而具有反应简单、产物收率和纯度较高等诸多优点，是芳基取代甲醇化合物的。
18、全新合成方法，为该类化合物的制备提供了新的合成路线，具有良好的研究价值和工业应用前景。具体实施方式0036下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。0037实施例100380039室温下，向反应容器中加入20MMOL式II化合物、40MMOL式III化合物、04MMOLPDPPH34和02MMOL配体L1，然后再加入100ML溶剂1,4二氧六环，在持续通入氢气下搅拌升温至50，并在该温度下保温反应20小时。0040反应结束后，向反应混合物中加入100ML水，用乙醚。
19、萃取24次，合并乙醚层，并用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩，将浓缩物过300400目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比15，从而得到为白色固体的目标产物式I化合物，其产率为974，纯度为981HPLC。0041熔点6768。0042核磁共振1HNMRCDCL3,300MHZ227S,1H,586S,1H,723731M,2H,733743M,8H；004313CNMRCDCL3,125MHZ782,12602C,12842C,12914C,14322C。0044实施例200450046室温下，向反应容器中加入20MMOL式II化合物、60MM。
20、OL式III化合物、1MMOL说明书CN104086342A5/9页8PDPPH34和1MMOL配体L1，然后再加入100ML溶剂1,4二氧六环，在持续通入氢气下搅拌升温至60，并在该温度下保温反应15小时。0047反应结束后，向反应混合物中加入90ML水，用乙醚萃取24次，合并乙醚层，并用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩，将浓缩物过300400目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比110，从而得到为油状物的目标产物式I化合物，其产率为988，纯度为972HPLC。0048核磁共振1HNMRCDCL3,500MHZ290S,3H,239S,1H,。
21、577S,1H,708D,J50HZ,1H,711728M,4H,731739M,4H；004913CNMRCDCL3,125MHZ212,767,1255,1260,1267,12832C,1288,1292,12942C,1383,1429,1430。0050实施例300510052室温下，向反应容器中加入20MMOL式II化合物、80MMOL式III化合物、2MMOLPDPPH34和4MMOL配体L1，然后再加入100ML溶剂1,4二氧六环，在持续通入氢气下搅拌升温至70，并在该温度下保温反应20小时。0053反应结束后，向反应混合物中加入80ML水，用乙醚萃取24次，合并乙醚层，并用无。
22、水硫酸钠干燥，过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩，将浓缩物过300400目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比115，从而得到为油状物的目标产物式I化合物，其产率为976，纯度为984HPLC。0054核磁共振1HNMRCDCL3,300MHZ231S,1H,383S,3H,586S,1H,687D,J11HZ,1H,698D,J11HZ,2H,727745M,6H；005513CNMRCDCL3,125MHZ560,763,1117,1138,1205,1264,12842C,12922C,1302,1431,1442,1606。0056实施例400570058。
23、室温下，向反应容器中加入20MMOL式II化合物、45MMOL式III化合物、15MMOLPDPPH34和25MMOL配体L1，然后再加入100ML溶剂1,4二氧六环，在持续通入氢气下搅拌升温至80，并在该温度下保温反应15小时。说明书CN104086342A6/9页90059反应结束后，向反应混合物中加入110ML水，用乙醚萃取24次，合并乙醚层，并用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩，将浓缩物过300400目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比17，从而得到为油状物的目标产物式I化合物，其产率为969，纯度为981HPLC。0060核磁共振1H。
24、NMRCDCL3,500MHZ245S,1H,579S,1H,720726M,3H,729738M,5H,740S,1H；006113CNMRCDCL3,125MHZ758,1260,1265,1266,1267,12832C,1288,12922C,1344,1431,1448。0062实施例500630064室温下，向反应容器中加入20MMOL式II化合物、55MMOL式III化合物、08MMOLPDPPH34和1MMOL配体L1，然后再加入100ML溶剂1,4二氧六环，在持续通入氢气下搅拌升温至90，并在该温度下保温反应13小时。0065反应结束后，向反应混合物中加入120ML水，用乙醚。
25、萃取24次，合并乙醚层，并用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩，将浓缩物过300400目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比19，从而得到为油状物的目标产物式I化合物，其产率为987，纯度为986HPLC。0066核磁共振1HNMRCDCL3,300MHZ224S,1H,576S,1H,755777M,2H,725747M,7H；006713CNMRCDCL3,125MHZ782,12412C,1261,12842C,12912C,12932C,1430,1458,1492。0068实施例600690070室温下，向反应容器中加入20MMOL式II。
26、化合物、65MMOL式III化合物、2MMOLPDPPH34和15MMOL配体L1，然后再加入100ML溶剂1,4二氧六环，在持续通入氢气下搅拌升温至75，并在该温度下保温反应15小时。0071反应结束后，向反应混合物中加入100ML水，用乙醚萃取24次，合并乙醚层，并用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩，将浓缩物过300400目硅胶柱，以乙酸乙说明书CN104086342A7/9页10酯/石油醚的混合液作为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比110，从而得到为油状物的目标产物式I化合物，其产率为965，纯度为986HPLC。0072核磁共振1HNMRCDCL3,500MHZ228S,。
27、1H,574S,1H,591DD,J15,30HZ,2H,670674M,1H,681684M,2H,722725M,1H,731743M,4H；007313CNMRCDCL3,125MHZ766,934,1150,1156,1260,12832C,12872C,1364,1380,1435,1452,1482。0074由上述实施例16可看出，本发明的所述方法能使式II的芳基醛化合物和式III的丁二酰亚胺类化合物一步反应而得到芳基取代甲醇化合物，具有良好的产率和纯度。0075实施例7180076除将其中的配体L1替换为如下的配体外，以与实施例16相同的方式而分别实施了实施例718，如下表所示。。
28、007700780079由上表可看出，当使用其它配体时，即便都具有相同的邻菲罗啉母体结构，但仍导致产率有显著的降低，其中催化促进效果为L1L2L3，其中配体L1具有最好的催化促进效果。0080实施例19300081除将其中的PDPPH34替换为如下的钯催化剂外，以与实施例16相同的方式而分别实施了实施例1930，如下表所示。0082说明书CN104086342A108/9页110083由此可见，当使用其他钯催化剂时，导致产物大幅度降低，甚至不能发生反应，这证明了PDPPH34对于本发明的所述反应具有唯一的特定专一性。0084实施例31420085除将溶剂1,4二氧六环替换为如下溶剂外，以与实施。
29、例113相同的方式而分别实施了实施例3142，所使用溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。00860087由上表可看出，当使用1,4二氧六环外的其它溶剂时，也能进行所述反应，其中四氢呋喃THF、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯仍取得较好的产率，而其它溶剂则降低幅度较大。这证明了1,4二氧六环作为溶剂时，具有最为优异的效果。0088综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，尤其是使用PDPPH34和配体L1时，能以高产率和高纯度而得到芳基取代甲醇化合物，同时溶剂的选择也对反应有一定的影响，在所有溶剂中，发现1,4二氧六环具有最好的效果。0089应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范说明书CN104086342A119/9页12围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。说明书CN104086342A12。