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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610158248.X (22)申请日 2016.03.18 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105748482 A (43)申请公布日 2016.07.13 (73)专利权人 海南通用三洋药业有限公司 地址 570312 海南省海口市秀英区海力路8 号 (72)发明人 朱峰 王玉娟 李锦云 (74)专利代理机构 北京市中联创和知识产权代 理有限公司 11364 代理人 刘亚竹 (51)Int.Cl. A61K 31/546(2006.01) A61K 31。
2、/431(2006.01) C07D 499/87(2006.01) C07D 499/18(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 31/04(2006.01) 审查员 豆波建 (54)发明名称 一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组 合物的制备方法 (57)摘要 本发明属于医药技术领域,具体地， 涉及一 种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及 其制备方法。 所述的药物组合物为冻干粉制剂, 本发明所述的药物组合物中头孢哌酮钠和他唑 巴坦钠的质量比为4:1。 首先将他唑巴坦精制， 然 后用精制的他唑巴坦与碳酸氢钠制备他唑巴坦 钠。
3、， 最后将头孢哌酮钠与上述制备的他唑巴坦钠 混匀， 制成冻干粉。 本发明的药物组合物与市售 的同类产品相比， 其溶解性好， 颜色浅， 有关物质 低， 聚合物含量小， 不良反应发生率低。 并且本发 明制备的药物组合物中有效成分稳定， 长期保 存， 有效成分降解少， 杂质含量低， 其产品的质量 性能较好， 保证了患者的用药安全。 权利要求书1页 说明书14页 CN 105748482 B 2017.07.18 CN 105748482 B 1.一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方药物组合物的制备方法， 该复方药物组合物 为注射剂， 所述的药物组合物由以下重量份的组分制成： 头孢哌酮钠 4重量份 他唑。
4、巴坦钠 1重量份 其中， 所述头孢哌酮钠的重量份是以游离的头孢哌酮重量份计算的， 所述他唑巴坦钠 的重量份是以游离的他唑巴坦重量份计算的； 其特征在于： 所述药物组合物的制备方法包 括以下步骤： （1） 他唑巴坦的精制 将处方量的他唑巴坦加入反应釜中， 加水， 开启搅拌和冷却装置， 待温度达到0-5时， 加入碳酸氢钠， 调PH为5.7-6.4， 反应液中加入适量中性氧化铝， 搅拌30分钟， 过滤， 滤液于 0-5用浓盐酸中和至PH至1.0-2.0， 析出大量白色结晶， 继续搅拌2小时， 过滤， 用0-5的 注射用水洗涤滤饼， 滤饼于45真空干燥， 即得精制的他唑巴坦； （2） 他唑巴坦钠的制备。
5、 将注射用水加入反应釜中， 向水中通入氮气， 加入步骤 （1） 中精制的他唑巴坦， 开启搅 拌装置和冷却装置， 滴加碳酸氢钠混悬液， 保持反应温度为7-10， 待药液PH在6.5-7.0 稳定后， 加入料液体积0.05-0.08% （w/v） 的活性炭混悬液， 脱色， 药液经钛棒过滤器除炭， 微 孔滤膜过滤， 滤液待用； （3） 头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物的制备 取市售的头孢哌酮钠溶于注射用水中， 加入至步骤 （2） 制备的滤液中， 加入0.01%焦亚 硫酸钠， 混匀， 加入料液体积0.04-0.09% （w/v） 的中性氧化铝,搅拌10min， 经微孔滤膜过滤， 冷冻干燥， 待操作冻干机使板。
6、层温度下降到-40， 保持2.5小时， 确保冻干盘中的药液冻 结； 冻干机后箱冷凝器降温， 待冷凝器温度降至-35以下， 开启真空泵抽真空， 当前箱真空 度达到30Pa以下时， 调节导热油温度按5-10/h的升温速率升温至5并保温6小时； 调节 导热油温度按5-10/h的升温速率升温至50， 升温的同时打开掺气阀掺气， 待物料温度 接近导热油温度时关闭掺气阀， 继续保温干燥9小时， 制得头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉， 打开冻干箱前箱、 出料、 分装、 轧盖。 2.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方药物组合物的制备方法， 其特征在于： 所述的步骤 （2） 中PH在6.5-6.8。 。
7、3.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方药物组合物的制备方法， 其特征在于： 所述的步骤 （2） 中活性炭用量为0.06%-0.07%。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105748482 B 2 一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域,具体地， 涉及一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物 组合物。 背景技术 0002 随着抗生素的广泛使用， 细菌耐药性的产生已成为严重影响临床疗效的重要因 素， 细菌对于抗菌药物产生耐药性存在多种机制， 其中细菌产生 -内酰胺酶是其对 -内酰 胺类抗生素产生耐药性的一个重要机制， 近些。
8、年来产超广谱 -内酰胺酶(ESBLs)菌株的增 多越来越引起人们的重视。 为使临床上有效的抗生素能继续发挥作用， 在 -内酰胺酶抗生 素基础上加入 -内酰胺酶抑制剂是一个有效的方法。 目前应用于临床的 -内酰胺酶抑制剂 主要有克拉维酸、 舒巴坦、 他唑巴坦等， 研究结果表明他唑巴坦对产 -内酰胺酶菌株， 尤其 是产超广谱 -内酰胺酶菌株的抑酶作用强于克拉维酸和舒巴坦。 头孢哌酮/他唑巴坦4:1复 方制剂显示了极好的增效作用， 优于8:1复方制剂。 其4:1复方制剂对临床分离的产 -内酰 胺酶菌株如大肠埃希菌和肺炎克雷白菌增效作用可达3264倍， 对产诱导酶的肠杆菌属细 菌可增效24倍， 对非发。
9、酵革兰阴性杆菌、 不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌增效28倍不等。 与目前同类复方制剂比较， 对产ESBLs菌株的抗菌活性远优于头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西 林/他唑巴坦， 对产诱导酶菌株抗菌活性略优或与之基本一致。 本项临床试验的最低抑菌浓 度(MIC)试验结果、 药敏试验结果亦说明头孢哌酮与他唑巴坦联合应用的抗菌作用优于头 孢哌酮， 对部分革兰阴性细菌抗菌作用优于头孢哌酮/舒巴坦。 0003 注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的适应症仅用于治疗由对头孢哌酮单药耐药、 对本 品敏感的产 -内酰胺酶细菌引起的中、 重度感染。 在用于治疗由对头孢哌酮单药敏感菌与 对头孢哌酮单药耐药、 对本品敏感的产 -内酰胺酶菌。
10、引起的混合感染时， 不需要加用其它 抗生素。 下呼吸道感染： 由产 -内酰胺酶的铜绿假单胞菌、 肺炎链球菌和其它链球菌、 肺炎 克雷伯菌和其它克雷伯菌属、 流感嗜血杆菌、 金黄色葡萄球菌等敏感菌所致的肺炎、 慢性支 气管炎急性发作、 急性支气管炎、 肺脓肿和其他肺部感染。 泌尿生殖系统感染： 由产 -内酰 胺酶的大肠埃希菌、 变形杆菌、 克雷伯菌属、 铜绿假单胞菌、 葡萄球菌属等敏感菌所致的急 性 肾盂肾炎、 慢性肾盂肾炎急性发作、 复杂性尿路感染、 子宫内膜炎、 淋病和其它生殖道感 染。 腹腔、 盆腔感染： 由产 -内酰胺酶的肠杆菌属细菌、 大肠埃希菌、 克雷伯菌、 铜绿假单胞 菌、 枸橼酸。
11、杆菌属、 拟杆菌消化链球菌、 梭状芽胞杆菌所致的腹膜炎， 胆囊炎， 胆管炎和其他 腹腔内感染、 盆腔炎等。 其他感染： 对以上产 -内酰胺酶的革兰阳性菌和革兰阴性菌所致的 败血症， 脑膜炎双球菌和流感嗜血杆菌所致的脑膜炎、 重症皮肤和软组织感染。 0004 中国专利CN103120692A公开了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物的制备 方法， 该专利通过将头孢哌酮钠和他唑巴坦钠粉碎， 控制其粒度在一定的范围内， 另外还需 要将生产操作过程中的环境相对湿度控制在45以内。 众所周知， 将物料进行粉碎过筛， 需 要花费大量的时间， 而且混合不均匀， 控制相对湿度在较低的范围， 对生产车间环境的要。
12、求 更高， 从而增加生产成本。 说 明 书 1/14 页 3 CN 105748482 B 3 0005 中国专利CN101348493A公开了一种制备高纯度头孢哌酮钠与高纯度他唑巴坦钠 复方粉针剂的方法， 该冻干粉针剂的生产需要按照特定合成及精制工艺制备的头孢哌酮钠 和他唑巴坦钠作为原料， 限制了该制剂的大规模生产， 同时在转晶过程使用N,N二甲基甲酰 胺和丙酮等有机溶剂， 容易引入杂质， 给临床治疗带来安全隐患。 0006 中国专利CN1868478A公开了一种注射用头孢哌酮钠和他唑巴坦钠复方制剂， 该复 方制剂由头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组成， 其中， 头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的重量比为4:1。
13、。 虽然本专利提出了直接采用他唑巴坦与碳酸氢钠制备他唑巴坦钠， 再进行冷冻干燥， 制成 冻干粉， 但是制备工艺粗糙， 制备的他唑巴坦钠杂质含量高， 最后直接与头孢哌酮钠混合， 混合不均匀， 并且最后制成的药物组合物稳定性差， 溶液颜色深， 用药不安全。 0007 中国专利CN101632677A公开了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及 其制备工艺。 该药物组合物包括头孢哌酮、 他唑巴坦钠、 碳酸氢纳， 三者的重量比为： 8:2: 1.52-1.68， 该药物组合物有效降低制备过程中聚合物的产生， 防止了分装过程中因高温而 产生的聚合物及其他杂质， 同时还减少活性成分在制备过程中的氧化。。
14、 但是长期储存仍存 在有效成分降解， 杂质含量高的问题， 所以存在用药不安全的问题。 0008 其次， 头孢哌酮钠制剂在使用过程中也可产生有关物质， 当用葡糖糖注射液 稀释 时， 如果PH偏低， 则会析出不溶性头孢哌酮酸； 头孢哌酮钠制剂在放置和使用等过程中还可 发生聚合反应， 产生多种聚合物， 一般， 溶液状态下， PH越高、 固态状态下含水量越大， 聚合 物产生的越多.有关物质的存在不仅影响药物的纯度,还可使药物安全性下降,因此有关物 质的控制是提高药物安全性和有效性的重要方面。 0009 目前， 常规的方法就是将他唑巴坦钠与头孢哌酮钠进行直接混合， 但是现有技术 的制备工艺放大生产之后，。
15、 冻干粉复溶之后的溶液仍存在浑浊， 可见异物不合格的现象， 还 存在着溶解性差、 颜色较深、 长期储存稳定性很差， 有关物质偏高、 聚合物含量较大及不良 反应发生率高等问题。 0010 鉴于此问题， 特提出本发明。 发明内容 0011 本发明提供了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法。 该方 法制备的药物组合物具有溶解性好、 颜色浅、 有关物质低、 稳定性好， 聚合物含量小及不良 反应发生率低等优势， 让患者在临床使用上更加安全， 疗效更加可靠。 0012 为了实现上述发明目的， 本发明提供以下技术方案： 0013 本发明所述的一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方药物组合物， 该。
16、复方药物组 合物为注射剂， 所述的药物组合物所述的药物组合物由以下重量份的组分制成： 0014 头孢哌酮钠 4重量份 0015 他唑巴坦钠 1重量份 0016 这里， 所述头孢哌酮钠的重量份是以游离的头孢哌酮重量份计算的， 所述他唑巴 坦钠的重量份是以游离的他唑巴坦重量份计算的。 0017 所述头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方药物组合物的制备方法如下： 0018 (1)他唑巴坦的精制 0019 将处方量的他唑巴坦加入反应釜中， 加水， 开启搅拌和冷却装置， 待温度达到0-5 说 明 书 2/14 页 4 CN 105748482 B 4 时， 加入碳酸氢钠， 调PH为5.7-6.4， 反应液中加入适量。
17、中性氧化铝， 搅拌30分钟， 过滤， 滤 液于0-5用浓盐酸中和至PH至1.0-2.0， 析出大量白色结晶， 继续搅拌2小时， 过滤， 用0-5 的注射用水洗涤滤饼， 滤饼于45左右真空干燥， 即得精制的他唑巴坦。 0020 (2)他唑巴坦钠的制备 0021 将注射用水加入反应釜中， 向水中通入氮气， 加入步骤(1)中精制的他唑巴坦， 开 启搅拌装置和冷却装置， 滴加碳酸氢钠混悬液， 保持反应温度为7-12， 待药液PH在6.5- 7.0稳定后， 加入料液体积0.05-0.08(w/v)的活性炭混悬液， 脱色， 药液经钛棒过滤器除 炭， 微孔滤膜过滤， 滤液待用。 0022 (3)头孢哌酮钠他。
18、唑巴坦钠组合物的制备 0023 按处方量取市售的头孢哌酮钠溶于200kg的注射用水中， 加入至步骤(2)制备的滤 液中， 加入0.01焦亚硫酸钠， 混匀， 加入料液体积0.04-0.09(w/v)的中性氧化铝,搅拌 10min， 经0.45 m、 0.22 m微孔滤膜过滤， 冷冻干燥， 制得头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物。 0024 所述的步骤(3)中的冷冻干燥按以下步骤进行： 0025 操作冻干机使板层温度下降到-40， 保持2.5小时， 确保冻干盘中的药液冻结； 冻 干机后箱冷凝器降温， 待冷凝器温度降至-35以下， 开启真空泵抽真空， 当前箱真空度达 到30Pa以下时， 调节导热油温度按5-。
19、10/h的升温速率升温至5并保温6小时； 调节导热 油温度按5-10/h的升温速率升温至50， 升温的同时打开掺气阀掺气， 待物料温度接近 导热油温度时关闭掺气阀， 继续保温干燥9小时， 制得头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉， 打开 冻干箱前箱、 出料、 分装、 轧盖。 0026 优选的， 步骤(2)中所述反应温度为7-10； 0027 优选的， 步骤(2)中所述PH为6.5-6.8； 0028 优选的， 步骤(2)中所述活性炭的用量为0.06-0.07(w/v)。 0029 本发明的有益效果： 0030 与现有技术相比， 本发明的优点在于： 利用本发明提供的制备方法获得的一种注 射用头孢哌酮钠他唑。
20、巴坦钠药物组合物， 其溶解性好， 颜色浅， 有关物质低， 长期存储， 有效 成分降解少， 杂质含量低， 稳定性更好， 制备的组合物有效性和安全性更好， 其产品的质量 性能较好， 保证了患者的用药安全。 0031 与现有技术相比， 本发明的特点在于： 0032 1.本发明首先对他唑巴坦原料进行精制， 除去杂质， 得到精制的他唑巴坦钠， 提高 了他唑巴坦的纯度。 0033 2.本发明在制备他唑巴坦钠的过程中， 在水中充入氮气， 一方面可以减少活性成 分在制备过程中的氧化， 另一方面可以排除反应过程中产生的气体， 以维持溶液稳定的PH 值。 0034 3本发明在制备他唑巴坦钠的过程中合理控制pH值、。
21、 温度、 活性炭用量等参数， 很 好的控制了制剂中有效成分的稳定性， 有效减少降解， 并控制有关杂质等引入。 0035 4.本发明将头孢哌酮钠他唑巴坦钠在溶液中进行混合， 混合均匀， 添加0.01焦 亚硫酸钠， 很好的解决了他唑巴坦钠头孢哌酮钠粉针剂长期储存后杂质含量过多， 有效成 分含量下降的的问题， 并且加入了中性氧化铝， 吸附和除杂， 进一步利于提高组合物的稳定 性。 说 明 书 3/14 页 5 CN 105748482 B 5 0036 5.本发明采用将头孢哌酮钠他唑巴坦钠混合后进行冻干处理， 采用本发明的冻干 工艺， 水分含量低， 制备的药物组合物稳定性提高。 具体实施方式 003。
22、7 实施例1 0038 处方： 0039 头孢哌酮钠 120kg(以游离的头孢哌酮计) 0040 他唑巴坦钠 30kg(以游离的他唑巴坦计) 0041 制备方法： 0042 (1)他唑巴坦的精制 0043 将处方量的他唑巴坦加入反应釜中， 加水， 开启搅拌和冷却装置， 待温度达到0-5 时， 加入碳酸氢钠8kg， 调PH为6.2， 反应液中加入2Kg中性氧化铝， 搅拌30分钟， 过滤， 滤液 于0-5用浓盐酸中和至PH为1.5， 析出大量白色结晶， 继续搅拌2小时， 过滤， 用0-5的注 射用水洗涤滤饼， 滤饼于45左右真空干燥， 即得精制的他唑巴坦。 0044 (2)他唑巴坦钠的制备 004。
23、5 将64Kg 7-10的注射用水加入反应釜中， 向水中通入氮气， 加入步骤(1)中精制 的他唑巴坦， 开启搅拌装置和冷却装置， 滴加碳酸氢钠混悬液(8.39Kg碳酸氢钠加入至51Kg 注射用水中)， 保持反应温度为7， 取澄清后的药液检查PH值， 待药液PH达到6.5稳定后， 加 入料液体积0.06(w/v)的活性炭混 悬液， 脱色30分钟， 脱色完成后， 药液经钛棒过滤器除 炭， 微孔滤膜过滤， 滤液待用。 0046 (3)头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物的制备 0047 按处方量取市售的头孢哌酮钠溶于200kg的注射用水中， 加入至步骤(2)制备的滤 液中， 加入0.01(w/v)焦亚硫酸钠，。
24、 混匀， 加入料液体积0.07(w/v)的中性氧化铝,搅拌 10min， 经0.45 m、 0.22 m微孔滤膜过滤， 按如下步骤进行冷冻干燥： 0048 操作冻干机使板层温度下降到-40， 保持2.5小时， 确保冻干盘中的药液冻结； 冻 干机后箱冷凝器降温， 待冷凝器温度降至-35以下， 开启真空泵抽真空， 当前箱真空度达 到30Pa以下时， 调节导热油温度按5-10/h的升温速率升温至5并保温6小时； 调节导热 油温度按5-10/h的升温速率升温至50， 升温的同时打开掺气阀掺气， 待物料温度接近 导热油温度时关闭掺气阀， 继续保温干燥9小时， 制得头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉， 打开 冻干。
25、箱前箱、 出料、 分装、 轧盖。 0049 实施例2 0050 处方： 0051 头孢哌酮钠 120kg(以游离的头孢哌酮计) 0052 他唑巴坦钠 30kg(以游离的他唑巴坦计) 0053 制备方法： 0054 (1)他唑巴坦的精制 0055 将处方量的他唑巴坦加入反应釜中， 加水， 开启搅拌和冷却装置， 待温度达到0-5 时， 加入碳酸氢钠8kg， 调PH为5.7， 反应液中加入2Kg中性氧化铝， 搅拌30分钟， 过滤， 滤液 于0-5用浓盐酸中和至PH为1.0， 析出大量白色结晶， 继续搅拌2小时， 过滤， 用0-5的注 说 明 书 4/14 页 6 CN 105748482 B 6 射。
26、用水洗涤滤饼， 滤饼于45左右真空干燥， 即得精制的他唑巴坦。 0056 (2)他唑巴坦钠的制备 0057 将64Kg 7-10的注射用水加入反应釜中， 向水中通入氮气， 加入步骤(1)中精制 的他唑巴坦， 开启搅拌装置和冷却装置， 滴加碳酸氢钠混悬液(8.39Kg碳酸氢钠加入至51Kg 注射用水中)， 保持反应温度为12， 取澄清后的药液检 查PH值， 待药液PH达到6.6稳定后， 加入料液体积0.08(w/v)的活性炭混悬液， 脱色30分钟， 脱色完成后， 药液经钛棒过滤器 除炭， 微孔滤膜过滤， 滤液待用。 0058 (3)头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物的制备 0059 按处方量取市售的头孢。
27、哌酮钠溶于200kg的注射用水中， 加入至步骤(2)制备的滤 液中， 加入0.01(w/v)焦亚硫酸钠， 混匀， 加入料液体积0.04(w/v)的中性氧化铝,搅拌 10min， 经0.45 m、 0.22 m微孔滤膜过滤， 按如下步骤进行冷冻干燥： 0060 操作冻干机使板层温度下降到-40， 保持2.5小时， 确保冻干盘中的药液冻结； 冻 干机后箱冷凝器降温， 待冷凝器温度降至-35以下， 开启真空泵抽真空， 当前箱真空度达 到30Pa以下时， 调节导热油温度按5-10/h的升温速率升温至5并保温6小时； 调节导热 油温度按5-10/h的升温速率升温至50， 升温的同时打开掺气阀掺气， 待物。
28、料温度接近 导热油温度时关闭掺气阀， 继续保温干燥9小时， 制得头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉， 打开 冻干箱前箱、 出料、 分装、 轧盖。 0061 实施例3 0062 处方： 0063 头孢哌酮钠 120kg(以游离的头孢哌酮计) 0064 他唑巴坦钠 30kg(以游离的他唑巴坦计) 0065 制备方法： 0066 (1)他唑巴坦的精制 0067 将处方量的他唑巴坦加入反应釜中， 加水， 开启搅拌和冷却装置， 待温度达到0-5 时， 加入碳酸氢钠8kg， 调PH为6.4， 反应液中加入2Kg中性氧化铝， 搅拌30分钟， 过滤， 滤液 于0-5用浓盐酸中和至PH为2.0， 析出大量白色结晶， 继。
29、续搅拌2小时， 过滤， 用0-5的注 射用水洗涤滤饼， 滤饼于45左右真空干燥， 即得精制的他唑巴坦。 0068 (2)他唑巴坦钠的制备 0069 将64Kg 7-10的注射用水加入反应釜中， 向水中通入氮气， 加入步骤(1)中精制 的他唑巴坦， 开启搅拌装置和冷却装置， 滴加碳酸氢钠混悬液(8.39Kg 碳酸氢钠加入至 51Kg注射用水中)， 保持反应温度为10， 取澄清后的药液检查PH值， 待药液PH达到7.0稳定 后， 加入料液体积0.05(w/v)的活性炭混悬液， 脱色30分钟， 脱色完成后， 药液经钛棒过滤 器除炭， 微孔滤膜过滤， 滤液待用。 0070 (3)头孢哌酮钠他唑巴坦钠组。
30、合物的制备 0071 按处方量取市售的头孢哌酮钠溶于200kg的注射用水中， 加入至步骤(2)制备的滤 液中， 加入0.01(w/v)焦亚硫酸钠， 混匀， 加入料液体积0.09(w/v)的中性氧化铝,搅拌 10min， 经0.45 m、 0.22 m微孔滤膜过滤， 按如下步骤进行冷冻干燥： 0072 操作冻干机使板层温度下降到-40， 保持2.5小时， 确保冻干盘中的药液冻结； 冻 干机后箱冷凝器降温， 待冷凝器温度降至-35以下， 开启真空泵抽真空， 当前箱真空度达 说 明 书 5/14 页 7 CN 105748482 B 7 到30Pa以下时， 调节导热油温度按5-10/h的升温速率升温。
31、至5并保温6小时； 调节导热 油温度按5-10/h的升温速率升温至50， 升温的同时打开掺气阀掺气， 待物料温度接近 导热油温度时关闭掺气阀， 继续保温干燥9小时， 制得头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉， 打开 冻干箱前箱、 出料、 分装、 轧盖。 0073 对比例1 0074 参照CN104958302A专利文献中实施例1的制备方法制备头孢哌酮钠他唑巴坦钠， 其中 0075 处方： 头孢哌酮 800g 他唑巴坦 200g 碳酸氢钠 152g 0076 制备方法: 0077 (1)取适量的注射用水， 冷却降温至6， 超声， 使注射用水中溶解氧在2ppm以下， 准确称取800g头孢哌酮加至己降温的注射。
32、用水中， 搅拌， 用98.8g碳酸氢钠成盐， 间歇超声， 同时检测溶液pH， pH为5.5； 0078 (2)量取适量的注射用水， 冷却降温至6， 超声， 使注射用水中溶解氧在2ppm以 下， 准确称取200g他唑巴坦加至己降温的注射用水中， 搅拌， 用53.2g碳酸氢钠成盐， 间歇超 声， 同时检测溶液pH， pH为5.7； 0079 (3)将步骤(1)及步骤(2)中所得溶液在充氮气保护下混合均匀， 加注射用水至全 量， 加入料液体积的0.1(W/V)活性炭， 搅拌吸附30min； 0080 (4)过滤脱炭； 用0.22 m无菌微孔滤芯精滤； 0081 (5)将(4)所得溶液冷冻干燥， 无菌。
33、粉碎； 0082 (6)注射剂瓶、 胶塞清洗、 灭茵、 干燥后降温至15以下， 同时将注射剂瓶倒置进行 充氮气饱和； 0083 (7)无菌分装， 得粉针剂， 残留氧应控制在5以下； 0084 (8)全检、 贴签、 包装、 入库。 0085 对比例2 0086 参照CN104958302A专利文献中实施例1的制备方法制备头孢哌酮钠他唑巴坦钠， 其中， 制备方法为： 0087 室温下， 取他唑巴坦100g与注射用水制成混合悬浮液， 加入碳酸氢钠溶液调节器 节PH值至6.3， 得到他唑巴坦钠溶液， 加入0.1注射用活性炭脱色30min， 除菌滤过、 冷冻干 燥得到他唑巴坦钠冻干粉， 粉碎后得到他唑巴。
34、坦钠粉； 再将头孢哌酮钠400g与他唑巴坦钠 混合均匀， 分装800瓶， 即得他唑巴坦钠和他唑巴坦钠按4:1(重量比 配比组成复方制剂。 0088 对比例3 0089 不进行实施例1中步骤(1)， 直接采用将他唑巴坦进行反应， 其余同实施例1， 反应 步骤不变。 0090 对比例4 0091 实施例1中步骤(2)不进行水中冲入氮气， 直接制备他唑巴坦钠溶液， 其余同实施 例1， 反应步骤不变。 0092 对比例5 0093 实施例1中步骤(3)为将步骤(2)制备的滤液， 经0.45 m、 0.22 m微孔滤膜过滤， 按 如下步骤进行冷冻干燥： 说 明 书 6/14 页 8 CN 1057484。
35、82 B 8 0094 操作冻干机使板层温度下降到-40， 保持2.5小时， 确保冻干盘中的药液冻结； 冻 干机后箱冷凝器降温， 待冷凝器温度降至-35以下， 开启真空泵抽真空， 当前箱真空度达 到30Pa以下时， 调节导热油温度按5-10/h的升温速率升温至5并保温6小时； 调节导热 油温度按5-10/h的升温速率升温至50， 升温的同时打开掺气阀掺气， 待物料温度接近 导热油温度时关闭掺气阀， 继续保温干燥9小时， 制得头孢哌酮钠冻干粉。 0095 取市售的头孢哌酮钠120kg在无菌条件下与上述他唑巴坦钠冻干粉混合均匀， 经 分装、 轧盖， 即得。 其余同实施例1， 反应步骤不变。 009。
36、6 对比例6 0097 实施例1中步骤(3)不加入0.01焦亚硫酸钠， 直接将他唑巴坦钠头孢哌酮钠溶液 进行冻干， 其余同实施例1， 反应步骤不变。 0098 实验例1本产品各步骤中制备工艺的研究 0099 为了进一步说明本发明的技术效果， 进行了如下试验： 0100 试验1： 制备他唑巴坦钠PH的考察 0101 他唑巴坦钠含量测定的方法： 0102 高效液相色谱法： 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以乙腈-0.03mol/L磷酸二 氢钾溶液-10四丁基氢氧化铵溶液(190： 795： 15)(用磷酸调节PH值为4.0)为流动相， 检测 波长为230nm。 0103 他唑巴坦钠的制备方法与实。
37、施例1相同， 不同的是， 步骤(2)中各试验的pH有所不 同， 具体结果如表1所示。 0104 表1 0105 说 明 书 7/14 页 9 CN 105748482 B 9 0106 0107 从表1中的结果可以看出， 制备方法中采用pH为6.5-7.0时， 制备的他唑巴坦钠有 关物质以及最大杂质也能符合规定； 特别地， 当采用pH为6.5-6.8时， 制备的他唑巴坦钠有 关物质以及最大杂质的含量也能控制的较低水平。 0108 试验2： 制备他唑巴坦钠温度的考察 0109 他唑巴坦钠的制备方法与实施例1相同， 不同的是， 步骤(2)中各试验的温度有所 不同， 具体结果如表2所示。 0110 。
38、表2 0111 编号 温度() 有关物质() 最大杂质() 1 7 0.42 0.35 2 8 0.40 0.33 3 9 0.44 0.36 4 10 0.41 0.38 5 11 0.53 0.48 6 12 0.64 0.49 7 13 0.68 0.53 8 15 0.71 0.55 9 25 0.75 0.61 0112 从表2中的结果可以看出， 温度较低时， 有关物质及其最大杂质含量低， 当反应温 度为7-12时， 制备的他唑巴坦钠有关物质以及最大杂质也能符合规定， 且反应时间较短； 在特别地， 当温度为7-10时， 制备的他唑巴坦钠有关物质以及最大杂质的含量均能得到 较低水平的控。
39、制， 且反应时间较短， 适合工业化生产。 0113 试验3： 制备他唑巴坦钠活性炭用量的考察 0114 他唑巴坦钠的制备方法与实施例1相同， 不同的是， 步骤(2)中加入活性炭的量有 所不同， 具体结果如表3所示。 0115 表3 0116 编号 活性炭用量() 有关物质() 最大杂质() 收率() 1 0 0.76 0.51 98.3 2 0.01 0.71 0.47 98.6 3 0.02 0.79 0.47 98.4 4 0.03 0.66 0.45 98.2 5 0.04 0.65 0.41 98.4 6 0.05 0.49 0.39 98.5 7 0.06 0.43 0.33 98.。
40、9 说 明 书 8/14 页 10 CN 105748482 B 10 8 0.07 0.44 0.35 98.7 9 0.08 0.48 0.39 98.6 10 0.09 0.56 0.42 97.1 11 0.1 0.62 0.46 96.7 12 0.12 0.67 0.51 96.4 0117 从表3中的结果可以看出， 活性炭的添加能够有效的吸附杂质， 但是活性炭用量的 增加， 同时也会导致有效成分的损失， 降低他唑巴坦钠的收率， 因此， 活性炭用量在0.05- 0.08时， 制备的他唑巴坦钠有关物质以及最大杂质能符合规定， 收率较高； 特别是在 0.06-0.07时， 制备的他唑巴。
41、坦钠有关物质以及最大杂质的含量均能得到较低水平的控 制。 0118 试验4： 注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物溶解性实验 0119 溶解性的测定方法： 取1g本发明制备的头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物， 溶解于 10ml注射用水中， 测定完全溶解的时间， ， 其结果见表4。 0120 表4 0121 编号 试验例1 对比例1 对比例5 对比例6 溶解时间(秒/s) 42 55 48 45 0122 结果： 本发明制备的头孢哌酮钠他唑巴坦钠的溶解性好(40秒钟左右溶解完全)而 市场上销售的同类品种存在着溶解性差(超过55秒钟左右溶解完全)。 明显优于现有技术。 0123 试验5： 注射用头孢哌酮钠他。
42、唑巴坦钠组合物稳定性考察 0124 注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物含量的测定方法： 0125 高效液相色谱法： 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以甲醇-0.0025mol/L四丁 基氢氧化铵溶液(34:66， 用磷酸调节PH为4.0)为流动相， 柱温40， 检测波长220nm。 0126 比较实施例1-3的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物以及对比例1-5置于温度 402的密闭容器中进行加速实验(6个月)以及置于温度252的密闭容器中进行长期 实验(24个月)， 以考察其稳定性， 同时对制备的注射剂溶解后与黄色2号标准比色液比较， 具体结果如表5和表6所示。 0127 表5加速实验 说 明 。
43、书 9/14 页 11 CN 105748482 B 11 0128 说 明 书 10/14 页 12 CN 105748482 B 12 0129 0130 表6长期实验 说 明 书 11/14 页 13 CN 105748482 B 13 0131 说 明 书 12/14 页 14 CN 105748482 B 14 0132 说 明 书 13/14 页 15 CN 105748482 B 15 0133 0134 从上述加速6个月(402)和长期24个月(252)的结果来看， 本发明提供的 方法制备的头孢哌酮钠他唑巴坦钠溶解后颜色浅， 且具有非常稳定的性质， 避免了放样不 稳定、 制备过程中杂质多， 以及长期存放出现杂质降解等导致的其它如安全性和有效性等 问题。 与对比文件1相比， 本发明的头孢哌酮钠他唑巴坦钠不仅加速到六个月是杂质变化 小， 而且长期保存， 杂质降解率低， 稳定性高， 具有更好的临床有效性和安全性。 与对比例5 相比， 本发明将市售的头孢哌酮钠采用本发明所述的冻干条件， 头孢哌酮钠在储存过程中 降解少， 有关物质含量低。 与对比6相比， 本发明中采用添加适量的焦亚硫酸钠， 提高了冻干 粉的稳定性。 说 明 书 14/14 页 16 CN 105748482 B 16 。