利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010227799.X	申请日：	2010.07.16
公开号：	CN102336676A	公开日：	2012.02.01
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07C 215/52申请公布日:20120201\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C 215/52申请日:20100716\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C215/52; C07C213/00; C07B43/04; C07C217/60; C07C213/02; C07C237/22; C07C231/02; C07C233/18; C07C237/06; C07C237/08	主分类号：	C07C215/52
申请人：	沈阳药科大学; 沈阳双鼎制药有限公司
发明人：	许佑君; 马占芝; 张华; 李亚玲; 惠帅; 杨吉宁; 孙静; 丁百莲
地址：	110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路103号
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内容摘要

本发明属于制药领域，涉及盐酸多培沙明(1)的新制备方法，及双芳甲基保护的盐酸多培沙明(I)与制备方法。本发明利用芳甲基保护策略，先制备双芳甲基保护的盐酸多培沙明(I)，然后利用催化氢化，于温和条件下选择性地脱除相应的芳甲基保护基，得到盐酸多培沙明。

权利要求书

1：一种盐酸多培沙明的制备方法，其特征在于：通过对双芳甲基保护的盐酸多培沙明 (I) 进行催化氢化，选择性地脱除相应的芳甲基保护基，直接得到多培沙明的盐酸盐 (1)。
2：如权利要求 1 中所述的制备方法，其特征在于以过渡金属为催化剂，所用催化剂可为钯、钌、铑、或镍；为提高这些催化剂的催化活性，可将这些金属负载于载体上，载体可为活性炭、硅藻土、分子筛、氧化铝、或硅胶。
3：如权利要求 1 中所述的制备方法，其特征在于反应所用的溶剂可选择 1 ～ 6 个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、或叔丁醇，或者醚性溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、或 1， 4- 二氧六环，或上述溶剂的不同组合。
4：如权利要求 1 中所述的制备方法，其特征在于反应优先选择在含有氯化氢的溶剂中进行，如氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的 1， 2- 二甲氧基乙烷溶液。
5：如权利要求 1 中所述的制备方法，其特征在于反应可发生在 -10 ℃～溶剂回流温度间，优先选择室温条件下进行；所用的氢气可为常压或高压氢气，压力范围为 0.1MPa ～ 20MPa。
6：如权利要求 1 中所述的式 I， Ar 可为：苯基，甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，硝基取代的苯基，氟、氯、溴或碘取代的苯基，芳杂环如吡啶、噻吩、呋喃， 1- 萘基或 2- 萘基，甲基取代的 1- 萘基或 2- 萘基，硝基取代的 1- 萘基或 2- 萘基，氟、氯、溴或碘取代的 1- 萘基或 2- 萘基； R 可为：氢、甲基或苯基；所述 Ar 优选为苯基及 R 优选为氢。
7：化合物 I 可经相应的双酰胺 (Bis-amide)II、 III 或 IV 还原制备，或由单胺 - 单酰胺 (amine-amide)V 或 VI 还原制备，化合物 II ～化合物 VI 的具体结构如 Scheme 1 所示，其中 Ar 和 R 如权利要求 6 所述。
8：如权利要求 7 中所述的制备方法，其特征在于还原剂可选用铝氢试剂、硼氢试剂等，铝氢试剂可为四氢铝锂、 DIBAL、 K-Selectride、或 L-Selectride，硼氢试剂可为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钾、三乙基硼氢化钾、三乙基硼氢化锂或硼烷；还原剂可与质子酸如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、或丁酸等组合，或与 Lewis 酸如氯化锌、氯化镁、四异丙氧基钛、四氯化钛等组合，以提高反应活性、确保反应顺利进行。
9：如权利要求 7 中所述的方法，其特征在于该还原反应所用的溶剂可选择 1 ～ 6 个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、或这些溶剂的不同组合，或者醚性溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 1， 4- 二氧六环、或这些溶剂的不同组合。
10：如权利要求 7 中所述的方法，其特征在于该还原反应可于 -30℃～溶剂回流温度间发生。 2
11：化合物 II ～化合物 VI 结构的中间部分的原料可来源于 6- 氨基己酸、 6- 己内酯、或 1， 6- 己二酸，或它们的化学等价体；结构中的两侧部分原料可来自于苯乙酸、苯乙胺、 3， 4- 二芳甲基苯乙酸、或 3， 4- 二芳甲基苯乙胺，或它们的化学等价体；根据选用的原料不同，可经由不同的合成路线来制备化合物 II ～化合物 VI，反应类型主要有成酰胺的缩合反应和伯胺成仲胺的取代反应两种类型。
12：如权利要求 11 中所述的反应类型，其特征在于所述缩合反应可以为羧酸与胺的直接缩合法、羧酸的酰卤法、或羧酸的活泼酯法。
13：如权利要求 12 中所述的制备方法，其特征在于直接缩合法的缩合剂可选用 DCC、 EDCI、 CDI、 HATU、 HBTU、 HOAt、 HOBt、或氯甲酸酯；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、或环己烷，或上述溶剂的多种组合；反应所用的碱可为有机碱如二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、 N， N- 二甲基苯胺、或吡啶，也可为无机碱如无水碳酸钠、无水碳酸钾；该反应的温度可以是 -30℃～溶剂回流温度，优选 0℃～ 40℃。
14：如权利要求 12 中所述的制备方法，其特征在于酰卤法可选用酰氯、酰溴等酰化试剂；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、 1， 4- 二氧六环、或者上述溶剂中的一种或多种与水的混和液；该反应所用的碱可为无机碱或有机碱，无机碱可选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可选用三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、三甲胺、 N， N- 二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是 -30℃～溶剂回流温度。
15：如权利要求 12 中所述的制备方法，其特征在于活泼酯法可以选用 NHS、 Sulfo-NHS、或 HOAt 与相应酸形成的活泼酯；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、 2- 甲基 HOBt、四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、 1， 4- 二氧六环、或者上述溶剂中的一种或多种与水的混和液；该反应所用的碱可以是无机碱或是有机碱，无机碱可以选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可以选用三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、三甲胺、 N， N- 二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是 -30℃～溶剂回流温度。 3
16：如权利要求 11 中所述的反应类型，其特征在于所述取代反应是将相应的醇制备成其卤代烃或拟卤代烃、再与伯胺发生取代后制备仲胺中间体，其卤代烃可以是氯、溴、或碘代烃，拟卤代烃可以是其甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯；溶剂可以选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、 1， 4- 二氧六环、异丙醇、或上述溶剂的不同组合；该反应所用的碱可以是无机碱或是有机碱，无机碱可以选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可以选用三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、二甲氨基吡啶、 N， N- 二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是 -10℃～溶剂回流温度。

说明书

利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法
    【技术领域】
     本发明属于制药领域，涉及利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法。背景技术盐酸多培沙明系拟肾上腺素类药物，化学结构与多巴胺相似，有很强的 β2- 肾上腺素能受体兴奋作用，能显著的扩张动脉血管，能增加心肌、肾脏、肝脏、骨骼肌的血流量，降低心脏后负荷；对心脏 β1- 肾上腺素能受体和多巴胺受体兴奋作用较弱，能使心肌收缩力加强，心率加快，并有轻微的排钠利尿作用。适用于治疗急性心力衰竭和心脏手术后心输出量低的患者。
     Fisons 公司曾以己二酸为原料来制备盐酸多培沙明 (EP0117033A2)，己二酸依次与 3， 4- 二甲氧基苯乙胺和苯乙胺反应，形成双酰胺结构的中间体，该中间体中的双酰胺经还原得到双甲氧基保护的多培沙明，最后脱去甲基保护基，即可合成多培沙明。但脱甲基条件苛刻，需要在氢溴酸溶液中高温、长时间反应方可进行，副产物比较多，收率较低 (57.6％ )，而且，得到的为多培沙明的氢溴酸盐，需要碱中和释放，然后再形成所需要的盐酸盐形式，碱中和释放时，多培沙明分子中的 1， 2- 苯二酚结构特别容易氧化，形成醌式副产物。
     芦金荣等人 ( 中国药科大学学报， 1999， 30(5)， 328 ～ 331) 先将苯乙酸的酰氯与 6- 氨基己酸反应，对应的羧酸与 3， 4- 二甲氧基苯乙胺缩合，也可形成双酰胺结构中间体，双酰胺还原之后，得到双甲氧基保护的多培沙明。经由类似的脱甲基方法、中和释放，最后成盐酸盐，得到盐酸多培沙明，总收率为 16.8％。该课题组还报道了另一条以己二酸为原料的合成路线，与 Fisons 公司路线相比，己二酸先与苯乙胺成酰胺、再与 3， 4- 二甲氧基苯乙胺成第二个酰胺，双酰胺中间体经类似处理来合成盐酸多培沙明，总收率为 24.5％。
     综上所述，已报道的三条路线均采用甲基保护对应的 1， 2- 苯二酚结构上的双羟基，最后需在氢溴酸溶液中高温脱除甲基保护基，所得氢溴酸多培沙明需经碱中和释放，再成盐酸盐来合成盐酸多培沙明。脱甲基反应条件苛刻，温度高、用时长，副产物多，中和释放时，碱性下 1， 2- 苯二酚结构易氧化成醌式副产物。
     发明内容
     本发明涉及盐酸多培沙明 (1) 的新制备方法，利用芳甲基 (ArCHR) 保护策略，先制备双芳甲基保护的盐酸多培沙明 (I)，然后于温和条件下利用催化氢化，选择性地脱除相应的芳甲基保护基，直接得到多培沙明的盐酸盐。Ar 可为：苯基，甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，硝基取代的苯基，氟、氯、溴或碘取代的苯基，芳杂环如吡啶、噻吩、呋喃， 1- 萘基或 2- 萘基，甲基取代的 1- 萘基或 2- 萘基，硝基取代的 1- 萘基或 2- 萘基，氟、氯、溴或碘取代的 1- 萘基或 2- 萘基； R 可为：氢、甲基或苯基；所述 Ar 优选为苯基及 R 优选为氢。
     本发明的第一个目的是，于溶剂中，以过渡金属为催化剂，将纯化后的双芳甲基保护多培沙明的盐酸盐 (I) 催化氢化，脱除芳甲基保护基，来获得盐酸多培沙明。该反应所用的过渡金属催化剂可为钯、钌、铑、或镍等；为提高这些催化剂的催化活性，可将这些金属负载于载体上，载体可为活性炭、硅藻土、分子筛、氧化铝、或硅胶等；反应所用的溶剂可选择 1 ～ 6 个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、或叔丁醇，或者醚性溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、或 1， 4- 二氧六环，或上述溶剂的不同组合；反应优先选择含有氯化氢的溶剂中进行，如氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的 1， 2- 二甲氧基乙烷溶液，在这些溶剂中脱除保护基，所得的产品即为需要的盐酸盐形式，因氯化氢的存在，催化剂不易中毒、活性高，反应可发生在 -10℃～溶剂回流温度间，优先选择室温条件下进行；所用的氢气可为常压或高压氢气，压力范围为 0.1MPa ～ 20MPa。
     本发明的第二个目的是提供化合物 I 及其制备方法。化合物 I 可经相应的双酰胺 (Bis-amide)II、 III 或 IV 还原制备，或由单胺 - 单酰胺 (amine-amide)V 或 VI 的还原制备，化合物 II ～化合物 VI 的具体结构如 Scheme 1 所示，其中 Ar 和 R 如前所述。
     该还原反应可选用铝氢试剂、硼氢试剂等还原剂，铝氢试剂可为四氢铝锂、 DIBAL、 K-Selectride、或 L-Selectride，硼氢试剂可为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钾、三乙基硼氢化钾、三乙基硼氢化锂或硼烷；还原剂可与质子酸如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、或丁酸等组合，或与 Lewis 酸如氯化锌、氯化镁、四异丙氧基钛、四氯化钛等组合，以提高反应活性、确保反应顺利进行；该还原反应所用的溶剂可选择 1 ～ 6 个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、或这些溶剂的不同组合，或者醚性溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 1， 4- 二氧六环、或这些溶剂的不同组合；该还原反应可于 -30℃～溶剂回流温度间发生，具体视还原剂的活性不同而不同。
     本发明的第三个目的是提供化合物 II ～化合物 VI 及其制备方法。化合物 II ～化合物 VI 结构的中间部分的原料可来源于 6- 氨基己酸、 6- 己内酯、或 1， 6- 己二酸，或它们的化学等价体；结构中的两侧部分原料可来自于苯乙酸、苯乙胺、 3， 4- 二芳甲基苯乙酸、或 3， 4- 二芳甲基苯乙胺，或它们的化学等价体。根据选用的原料不同，可经由不同的合成路线来制备化合物 II ～化合物 VI，反应类型主要有成酰胺的缩合反应和伯胺成仲胺的取代反应两种类型。
     其中，缩合反应可以羧酸与胺的直接缩合法、羧酸的酰卤法、或羧酸的活泼酯法。
     直接缩合法的缩合剂可选用 DCC、 EDCI、 CDI、 HATU、 HBTU、 HOAt、 HOBt、氯甲酸酯；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、环己烷，或上述溶剂的多种组合；反应所用的碱可为有机碱如二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、 N， N- 二甲基苯胺、或吡啶，也可为无机碱如无水碳酸钠、无水碳酸钾；该反应的温度可以是 -30℃～溶剂回流温度，优选 0℃～ 40℃。
     酰卤法可选用酰氯、酰溴等酰化试剂；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、 1， 4- 二氧六环、或者上述溶剂中的一种或多种与水的混和液；该反应所用的碱可为无机碱或有机碱，无机碱可选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可选用三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、三甲
     胺、 N， N- 二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是 -30℃～溶剂回流温度。
     活泼酯法可以是 NHS、 Suf-NHS、 HOBt、或 HOAt 与相应酸形成的活泼酯；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、 1， 4- 二氧六环、或者上述溶剂中的一种或多种与水的混和液；该反应所用的碱可以是无机碱或是有机碱，无机碱可以选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可以选用三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、三甲胺、 N， N- 二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是 -30 ～溶剂回流温度。
     取代反应是将相应的醇制备成其卤代烃或拟卤代烃、再与伯胺发生取代后制备仲胺中间体，其卤代烃可以是氯、溴、或碘代烃，拟卤代烃可以是其甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯；溶剂可以选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、 1， 4- 二氧六环、异丙醇、或上述溶剂的不同组合；该反应所用的碱可以是无机碱或是有机碱，无机碱可以选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可以选用三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、二甲氨基吡啶、 N， N- 二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是 -10℃～溶剂回流温度。总之，已有的盐酸多培沙明合成路线均采用甲基保护方法，工艺路线的后期脱甲基保护基需要在氢溴酸溶液中、高温下长时间反应方可完成，反应副产物多，所得的氢溴酸多培沙明需要再转化为多培沙明的盐酸盐。本发明针对此不足，首次利用芳甲基保护 1， 2- 苯二酚策略，顺利完成了盐酸多培沙明的新合成研究。在本发明路线的后期，利用过渡金属催化氢化脱除所得到的双芳甲基保护的多培沙明盐酸盐对应的保护基，即可获得盐酸多培沙明。
     本发明中的芳甲基若为简单的苄基 (Ar 为苯基及 R 为氢 ) 保护基，脱保护反应于室温、钯炭催化氢化即可顺利完成，温和易控，无副产物产生，该步反应收率几乎定量，反应若在氯化氢的甲醇、乙醇、四氢呋喃、或 1， 2- 二甲氧基乙烷中进行，可减少催化剂中毒，提高其催化活性，而且直接得到其盐酸盐药用形式，更为简捷。
     具体实施方式
     下列的具体实施实例是为更完整地说明本发明，并不意味着以任何方式限制如权力要求中所定义的本发明的范围。
     6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙酰基 ) 氨基 -N-(2- 苯乙基 ) 己酰胺 (2) 的制备
     实施例 1 ： 6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙酰基 ) 氨基己酸 (8) 的制备
     于 10℃以下，将 Et3N 24.4mL(175mmol) 缓慢滴至 6- 氨基己酸 18.3g(140mmol)、 H2O150mL 与 MeCN 50mL 的混和液中，边加边搅拌。待搅拌溶解后，再缓慢将 N- 羟基琥珀酰亚胺 3， 4- 二苄氧基苯乙酸酯 31.2g(70mmol) 的乙腈 100mL 溶液滴加到该混和液中。滴毕，自然升至室温，继续搅拌 3h， TLC 检测反应基本结束。减压浓缩除去大部分溶剂，残余物倾至乙酸乙酯 200mL 与冰水 200mL 的混和液中，以稀盐酸调 pH 2 ～ 3，分取有机层，水层以乙酸乙酯 (50mL×2) 萃取，合并有机相并水 (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色固体 29.8g，收率为 92.3％， m.p.108 ～ 110℃。MS(m/z) ： [M+H]+462.1， [M+Na]+489.1， [M+K]+499.8。
     实施例 2 ： 6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙酰基 ) 氨基己酸 (8) 的制备
     于 10℃以下，将 Et3N 24.4mL(175mmol) 缓慢滴至 6- 氨基己酸 18.3g(140mmol)、环己烷 150mL 与 H2O 250mL 的混和液中，边加边搅拌。待溶解后，再缓慢将 3， 4- 二苄氧基苯乙酰氯 25.7g(70mmol) 的环己烷 100mL 溶液滴加到该反应体系中。滴毕，自然升至室温，继续搅拌 3h， TLC 检测反应基本结束。以稀盐酸调 pH 2 ～ 3，分取有机层，水层以环己烷 (50mL×2) 萃取，合并有机相并水 (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，有机层减压浓缩，得淡黄色固体 27.6g，收率为 85.5％。
     实施例 3 ： 6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙酰基 ) 氨基 -N-(2- 苯乙基 ) 己酰胺 (2) 的制备
     于室温，将 CDI 5.8g(27.0mmol) 加至 6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙酰基 ) 氨基己酸 (8)8.3g(18.0mmol) 的 CH2Cl2 200mL 溶液中，搅拌 2h 后，再加入 2- 苯乙胺 4.5mL(27.0mmol)，继续搅拌 5h， TLC 检测反应基本结束。将反应液倾至冰水 300mL 中，分取有机层，水层以 CH2Cl2(50mL×2) 萃取，合并有机相，水 (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到白色固体 8.8g，收率为 86.3％。 +
     MS(m/z) ： [M+H] 565.3， [M+Na]+587.3， [M-H]-563.1， [M+Cl]-599.1。 1
     H NMR(CDCl3， 600MHz)δ ＝ 1.19 ～ 1.21(2H， m)， 1.36 ～ 1.38(2H， m)， 1.54 ～ 1.56(2H， m)， 2.06(2H， t)， 2.78(2H， t)， 3.12 ～ 3.14(2H， dd)， 3.44(2H， s)， 3.47 ～ 3.49(2H， dd)， 5.14(4H， s)， 5.39(2H， br， d)， 6.74 ～ 6.91(3H， m)， 7.16 ～ 7.43(15H， m).
     实施例 4 ： 6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙酰基 ) 氨基 -N-(2- 苯乙基 ) 己酰胺 (2) 的制备
     于 5℃以下，将 DCC 17.3g(24.0mmol)、 DMAP 0.4g(3.5mmol) 依次加至 6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙酰基 ) 氨基己酸 (9)9.2g(20.0mmol)、 N- 羟基琥珀酰亚胺 (NHS)2.8g(24.0mmol) 与无水 CH2Cl2 200mL 的混和液中。加毕，自然升至室温，搅拌过夜， TLC 检测反应基本结束。过滤，母液浓缩至约 50mL。
     于 10℃以下，将上述溶液缓慢滴至 2- 苯乙胺 6.7mL(40mmol) 与 CH2Cl2 50mL 的溶液中，边加边搅拌。滴毕，自然升至室温，继续搅拌 3h， TLC 检测反应基本结束。以稀盐酸调 pH 3 ～ 4，分取有机层，水层以 CH2Cl2(50mL×2) 萃取，合并有机相并水 (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，有机层减压浓缩，得淡黄色固体 9.8g，收率为 86.7％。
     N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 )-6-(2- 苯乙酰氨基 ) 己酰胺 (3) 的制备
     实施例 5 ： 6-(2- 苯乙酰氨基 ) 己酸 (10) 的制备
     于 10℃以下，将 Et3N 34.9mL(0.25mol) 缓慢滴至 6- 氨基己酸 26.2g(0.20mol)、环己烷 100mL 与 H2O 200mL 的混和液中，边加边搅拌。待溶解后，再将苯乙酰氯 15.5g(0.10mol) 的 50mL 环己烷溶液缓慢滴至该反应体系中。滴毕，自然升至室温，继续搅拌 3h， TLC 检测反应基本结束。以稀盐酸调 pH 2 ～ 3，分取有机层，水层以环己烷 (50mL×2) 萃取，合并有机相并水 (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色固体 20.6g，收率为 82.7％， m.p.77 ～ 79℃。
     MS(m/z) ： [M+H]+249.9， [M+Na]+271.8， [M-H]-248.1。 1
     H NMR(CDCl3， 300MHz)δ ＝ 1.25 ～ 1.33(2H， m)， 1.39 ～ 1.49(2H， m)， 1.55 ～1.65(2H， m)， 2.31(2H， t)， 3.18 ～ 3.23(2H， dd)， 3.58(2H， s)， 5.44(1H， br， s)， 7.24 ～ 7.38(5H， m)。
     实施例 6 ： 6-(2- 苯乙酰氨基 ) 己酸 (10) 的制备
     于 10℃以下，将 Et3N 34.9mL(0.25mol) 缓慢滴至 6- 氨基己酸 26.2g(0.20mol)、 MeCN 50mL 和 H2O 200mL 的混和液中，边加边搅拌。待搅拌溶解后，再将 N- 羟基琥珀酰亚胺苯乙酸酯 23.3g(0.10mol) 的乙腈 150mL 溶液缓慢滴至该反应体系中。滴毕，自然升至室温，继续搅拌 3h， TLC 检测反应基本结束。减压浓缩除去大部分溶剂，将残余物倾至乙酸乙酯 200mL 和冰水 200mL 的混和液中，以稀盐酸调 pH 2 ～ 3，分取有机层，水层以乙酸乙酯 (50mL×2) 萃取，合并有机相并水 (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色固体 21.2g，收率为 85.1％。
     实施例 7 ： N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 )-6-(2- 苯乙酰氨基 ) 己酰胺 (3) 的制备
     于室温，将 CDI 1.95g(12.0mmol) 加至 6-(2- 苯乙酰氨基 ) 己酸 (10)2.0g(8.0mmol) 的 50mLCH2Cl2 溶液中，搅拌 2h。再将 2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙胺 (11)2.8g(8.0mmol) 加至该反应体系中，继续搅拌 10h， TLC 检测反应基本结束。将反应液倾至冰水 100mL 中，分取有机层，水层以 CH2Cl2(20mL×2) 萃取，合并有机相并水 (50mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到白色固体 3.84g，收率为 81.9％。 1
     H NMR(CDCl3， 300MHz)δ ＝ 1.18 ～ 1.26(2H， m)， 1.38 ～ 1.43(2H， m)， 1.52 ～ 1.57(2H， m)， 2.04(2H， t)， 2.69(2H， t)， 3.15 ～ 3.19(2H， dd)， 3.40 ～ 3.44(2H， dd)， 3.53(2H， s)， 5.13(4H， s)， 5.50(2H， br， d)， 6.70 ～ 6.89(3H， m)， 7.24 ～ 7.45(15H， m). 1 6
     N -(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 )-N -(2- 苯乙基 )-1， 6- 己二酰胺 (4) 的制备
     实施例 8：于 5 ℃ 以下，将 DCC 5.2g(25.0mol) 和 DMAP 0.2g 依次加至 N-(2- 苯乙基 ) 己二酸单酰胺 6.0g(24.0mmol)(12)、 2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙胺 (11)8.0g(24.0mmol) 和 THF 50mL 的混和液中，自然升至室温过夜， TLC 检测反应基本结束。过滤，母液浓缩回收 THF，残余物以 CH2Cl2 100mL 溶解，倾至冰水 100mL 中，分取有机层，水层以 CH2Cl2(20mL×2) 萃取，合并有机层并水 (50mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到白色固体 11.7g，收率为 86.0％。 +
     MS(m/z) ： [M+H] 565.3， [M+Na]+587.3， [M-H]-563.1。
     实施例 9 ：于 5 ℃以下，将 DCC 6.8g(33.0mol) 和 DMAP 0.2g 依次加至 N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 ) 己二酸单酰胺 (13)13.8g(30.0mol)、 2- 苯乙胺 5.0mL(30.0mol) 和 THF 100mL 的混和液中，自然升至室温过夜， TLC 检测反应基本结束。过滤，母液浓缩回收 THF，残余物以 CH2Cl2100mL 溶解，倾至冰水 100mL 中，分取有机层，水层以 CH2Cl2(20mL×2) 萃取，合并有机相并水 (50mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到白色固体 14.0g，收率为 82.8％。
     6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 ) 氨基 -N-(2- 苯乙基 ) 己酰胺 (5) 的制备
     实施例 10 ： 6- 羟基 -N-(2- 苯乙基 ) 己酰胺 (14) 的制备
     将 6- 己内酯 11.1mL(0.10mol)、 2- 苯乙胺 15.1mL(0.12mol) 和甲苯 60mL 的混和液回流反应 24h， TLC 检测反应基本结束。减压浓缩回收甲苯，残余物以乙酸乙酯 150mL 溶解后倾至冰水 150mL 中，分取有机相，水层以乙酸乙酯 (40mL×2) 萃取，合并有机相并水(100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色油状物 20.3g，收率为 87.1％。
     实施例 11 ： 6- 氧代 -6-(2- 苯乙基 ) 氨基己醇甲磺酸酯 (15) 的制备
     于 10 ℃ 以下，将 Et3N 5.0mL(36.0mmol) 缓慢加到 6- 羟基 -N-(2- 苯乙基 ) 己酰胺 (14)7.2g(30.0mmol) 和 CH2Cl2 50mL 的溶液中，边加边搅拌。再将甲磺酰氯 2.8mL(36.0mmol) 和 CH2Cl2 10mL 的溶液缓慢滴至该反应体系中。滴毕，自然升至室温，继续反应 2h， TLC 检测反应基本结束。将反应液倾至 CH2Cl2 50mL 和水 100mL 的混和液中，分取有机层，水层以 CH2Cl2(40mL×2) 萃取，合并有机相并水 (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到淡黄色固体 6.6g，收率为 70.5％。 +
     MS(m/z) ： [M+H] 314.0， [M+Na]+336.0。
     实施例 12 ： 6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 ) 氨基 -N-(2- 苯乙基 ) 己酰胺 (5) 的制备
     搅拌下，将粉末状无水碳酸钾 5.5g(40.0mmol) 加至 6- 氧代 -6-(2- 苯乙基 ) 氨基己醇甲磺酸酯 (15)9.4g(30.0mmol)、 2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙胺 (11)6.7g(20.0mmol) 和异丙醇 100mL 的混和液中。回流反应 24h， TLC 检测还有部分原料剩余。过滤，母液倾至乙酸乙酯 100mL 和水 200mL 中，分取有机层，水层以乙酸乙酯 (50mL×2) 萃取，合并有机相，水 (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得 3.4g 白色固体，收率为 30.9％。 MS(m/z) ： [M+H]+551.5。
     N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 )-6-(2- 苯乙基 ) 氨基己酰胺 (6) 的制备
     实施例 13 ： 6- 羟基 -N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 ) 己酰胺 (16) 的制备
     将 6- 己内酯 13.3mL(0.12mol)、 2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙胺 (11)33.3g(0.10mol) 和甲苯 200mL 的混和液回流反应 24h， TLC 检测反应基本结束。减压浓缩回收甲苯，残余物以乙酸乙酯 200mL 溶解后倾至水 200mL 中，分取有机层，水层以乙酸乙酯 (50mL×2) 萃取，合并有机相并水 (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色油状物 35.7g，收率为 79.7％。
     实施例 14 ： 6- 氧代 -6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 ) 氨基己醇甲磺酸酯 (17) 的制备
     于 10℃以下，将 Et3N 5.0mL(36.0mmol) 缓慢加到 6- 羟基 -N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 ) 己酰胺 (16)13.4g(30.0mmol) 和 CH2Cl2 50mL 的溶液中，边加边搅拌。再将甲磺酰氯 2.8mL(36.0mmol) 和 CH2Cl2 10mL 的溶液缓慢滴至该反应体系中。滴毕，自然升至室温，继续反应 2h， TLC 检测反应基本结束。将反应液倾至 CH2Cl2 50mL 和水 100mL 中，分取有机层，水层以 CH2Cl2(40mL×2) 萃取，合并有机相，水 (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到淡黄色固体 11.4g，收率为 72.2％。 +
     MS(m/z) ： [M+H] 314.0， [M+Na]+336.0。
     实施例 15 ： 6-(2- 苯乙基 ) 氨基 -N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 ) 己酰胺 (6) 的制备
     搅拌下，将粉末状无水碳酸钾 5.5g(40.0mmol) 加至 6- 氧代 -6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 ) 氨基己醇甲磺酸酯 (17)10.5g(20.0mmol)、 2- 苯乙胺 3.0mL(24.0mmol) 和异丙醇 100mL 的混和液中，回流反应 24h， TLC 检测还有部分原料剩余。过滤，母液倾至乙酸乙酯 100mL 和水 200mL 中，分取有机相，水层以乙酸乙酯 (50mL×2) 萃取，合并有机相，水
     (100mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得 4.8g 白色固体，收率为 43.6％。 +
     MS(m/z) ： [M+H] 551.5。 1
     N -(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 )-N6-(2- 苯乙基 )-1， 6- 己二胺二盐酸盐 (7) 的制备
     实施例 16 ：于 10℃以下，将 NaBH4 5.7g(150.0mmol) 加至 N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 -6-(2- 苯乙酰基 ) 氨基己酰胺 (3)14.1g(25.0mmol) 和 THF 150mL 的溶液中，边加边搅拌。分散均匀后，再将 AcOH 8.6mL(150.0mmol) 缓慢滴至该反应体系中，控制温度 20℃ 以下。滴毕，缓慢升至回流，反应 12h， TLC 检测反应基本结束。过滤，母液浓缩回收 THF，残余物倾至乙酸乙酯 100mL 和冰水 200mL 的混和液中，分取有机层，水层以乙酸乙酯 (50mL×2) 萃取，合并有机相并水 (50mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到粘稠液体，以氯化氢的甲醇溶液成盐，抽滤，滤饼以冷 MeOH(15mL×2) 洗，得到白色固体 13.6g，收率 89.2％。 +
     MS(m/z) ： [M+H] 537.3。 1
     H NMR(DMSO-δ6， 300MHz)δ ＝ 1.34(4H， s)， 1.63(4H， s)， 2.86 ～ 3.23(12H， m)， 5.11(4H， d)， 6.76 ～ 7.02(3H， m)， 7.26 ～ 7.47(15H， m)， 8.90(4H， br).
     实施例 17 ：以 6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙酰基 ) 氨基 -N-(2- 苯乙基 ) 己酰胺 (2)14.1g(25.0mmol) 替换 N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 )-6-(2- 苯乙酰基 ) 氨基己酰胺 (3)，方法见实例 16。得 14.0g 白色固体，收率 91.9％。实施例 18 ：以 N1-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 )-N6-(2- 苯乙基 )-1， 6- 己二酰胺 (4)14.1g(25.0mmol) 替换 N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 )-6-(2- 苯乙酰基 ) 氨基己酰胺 (3)，方法见实例 16。得 14.2g 白色固体，收率 93.2％。
     实施例 19 ：于 10℃以下，将 NaBH4 2.9g(75.0mmol) 加到 6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 ) 氨基 -N-(2- 苯乙基 ) 己酰胺 (5)13.8g(25.0mmol) 和 THF 150mL 的溶液中，边加边搅拌。分散均匀后，再将 AcOH 4.3mL(75.0mmol) 缓慢滴至该反应体系中，控制温度 20℃ 以下。滴毕，缓慢升至回流，反应 12h， TLC 检测反应基本结束。过滤，母液浓缩回收 THF，残余物倾至乙酸乙酯 100mL 和冰水 200mL 的混和液中，分取有机层，水层以乙酸乙酯 (50mL×2) 萃取，合并有机相，水 (50mL×2) 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到粘稠液体，以氯化氢的甲醇溶液成盐，抽滤，滤饼用冷 MeOH(15mL×2) 洗，得到白色固体 12.1g，收率 79.4％。
     实施例 20 ：以 N-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 )-6-(2- 苯乙基 ) 氨基己酰胺 (6)13.8g(25.0mmol) 替换 6-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙基 ) 氨基 -N-(2- 苯乙基 ) 己酰胺 (5)，方法见实例 19。得 12.8g 白色固体，收率 84.0％。
     盐酸多培沙明 (1) 的制备
     实施例 21 ：搅拌下，将 Pd/C(10 ％ )1.0g 加至 N1-(2-(3， 4- 二苄氧基苯基 ) 乙 6 基 )-N -(2- 苯乙基 )-1， 6- 己二胺二盐酸盐 (7)10.0g 和甲醇 200mL 的混和液中，于室温常压催化氢化脱苄，反应 10h 后 TLC 检测反应基本结束。过滤回收 Pd/C，浓缩，得白色固体 6.9g，收率 98.6％。以甲醇 30mL 重结晶，活性炭脱色 30 分钟，热过滤，母液缓慢降温，析出白色固体。充分冷却后抽滤，滤饼以甲醇 (5mL×2) 洗， 40 ～ 50℃减压干燥 2h，称重为 5.8g，收率为 87.1％， m.p.218 ～ 220℃。
     MS(m/z) ： [M+H]+ 537.3。 1
     H NMR(DMSO-δ6， 300MHz)δ ＝ 1.32(4H， s)， 1.62(4H， s)， 2.74 ～ 3.15(12H， m)，
     6.45 ～ 6.68(3H， m)， 7.21 ～ 7.25(15H， m)， 8.84 ～ 8.90(2H， br， d)， 8.96 ～ 9.10(2H， br， d)。 13
     C NMR(DMSO-δ6， 75MHz)δ ＝ 25.26， 25.54， 31.00， 31.55， 46.56， 47.80， 48.25， 115.86， 116.11， 119.25， 126.81， 127.97， 128.70， 137.44， 144.15， 145.41。13

资源描述

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1、10申请公布号CN102336676A43申请公布日20120201CN102336676ACN102336676A21申请号201010227799X22申请日20100716C07C215/52200601C07C213/00200601C07B43/04200601C07C217/60200601C07C213/02200601C07C237/22200601C07C231/02200601C07C233/18200601C07C237/06200601C07C237/0820060171申请人沈阳药科大学地址110016辽宁省沈阳市沈河区文化路103号申请人沈阳双鼎制药有限公司72发明。

2、人许佑君马占芝张华李亚玲惠帅杨吉宁孙静丁百莲54发明名称利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法57摘要本发明属于制药领域，涉及盐酸多培沙明1的新制备方法，及双芳甲基保护的盐酸多培沙明I与制备方法。本发明利用芳甲基保护策略，先制备双芳甲基保护的盐酸多培沙明I，然后利用催化氢化，于温和条件下选择性地脱除相应的芳甲基保护基，得到盐酸多培沙明。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书9页CN102336686A1/3页21一种盐酸多培沙明的制备方法，其特征在于通过对双芳甲基保护的盐酸多培沙明I进行催化氢化，选择性地脱除相应的芳甲基保护基，直接得到多培沙明的。

3、盐酸盐1。2如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于以过渡金属为催化剂，所用催化剂可为钯、钌、铑、或镍；为提高这些催化剂的催化活性，可将这些金属负载于载体上，载体可为活性炭、硅藻土、分子筛、氧化铝、或硅胶。3如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于反应所用的溶剂可选择16个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、或叔丁醇，或者醚性溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、1，2二甲氧基乙烷、或1，4二氧六环，或上述溶剂的不同组合。4如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于反应优先选择在含有氯化氢的溶剂中进行，如氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的四氢。

4、呋喃溶液、氯化氢的1，2二甲氧基乙烷溶液。5如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于反应可发生在10溶剂回流温度间，优先选择室温条件下进行；所用的氢气可为常压或高压氢气，压力范围为01MPA20MPA。6如权利要求1中所述的式I，AR可为苯基，甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，硝基取代的苯基，氟、氯、溴或碘取代的苯基，芳杂环如吡啶、噻吩、呋喃，1萘基或2萘基，甲基取代的1萘基或2萘基，硝基取代的1萘基或2萘基，氟、氯、溴或碘取代的1萘基或2萘基；R可为氢、甲基或苯基；所述AR优选为苯基及R优选为氢。7化合物I可经相应的双酰胺BISAMIDEII、III或IV还原制备，或由单胺单酰胺AMINEA。

5、MIDEV或VI还原制备，化合物II化合物VI的具体结构如SCHEME1所示，其中AR和R如权利要求6所述。8如权利要求7中所述的制备方法，其特征在于还原剂可选用铝氢试剂、硼氢试剂等，铝氢试剂可为四氢铝锂、DIBAL、KSELECTRIDE、或LSELECTRIDE，硼氢试剂可为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钾、三乙基硼氢化钾、三乙基硼氢化锂或硼烷；还原剂可与质子酸如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、或丁酸等组合，或与LEWIS酸如氯化锌、氯化镁、四异丙氧基钛、四氯化钛等组合，以提高反应活性、确保反应顺利进行。9如权利要求7中所述的方法，其。

6、特征在于该还原反应所用的溶剂可选择16个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、或这些溶剂的不同组合，或者醚性溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、1，2二甲氧基乙烷、1，4二氧六环、或这些溶剂的不同组合。10如权利要求7中所述的方法，其特征在于该还原反应可于30溶剂回流温度间发生。权利要求书CN102336676ACN102336686A2/3页311化合物II化合物VI结构的中间部分的原料可来源于6氨基己酸、6己内酯、或1，6己二酸，或它们的化学等价体；结构中的两侧部分原料可来自于苯乙酸、苯乙胺、3，4二芳甲基苯乙酸、或3，4二芳甲基苯乙胺，。

7、或它们的化学等价体；根据选用的原料不同，可经由不同的合成路线来制备化合物II化合物VI，反应类型主要有成酰胺的缩合反应和伯胺成仲胺的取代反应两种类型。12如权利要求11中所述的反应类型，其特征在于所述缩合反应可以为羧酸与胺的直接缩合法、羧酸的酰卤法、或羧酸的活泼酯法。13如权利要求12中所述的制备方法，其特征在于直接缩合法的缩合剂可选用DCC、EDCI、CDI、HATU、HBTU、HOAT、HOBT、或氯甲酸酯；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、或环己烷，或上述溶剂的多种组合；反应所用的碱可为有机碱如二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙。

8、基胺、N，N二甲基苯胺、或吡啶，也可为无机碱如无水碳酸钠、无水碳酸钾；该反应的温度可以是30溶剂回流温度，优选040。14如权利要求12中所述的制备方法，其特征在于酰卤法可选用酰氯、酰溴等酰化试剂；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、1，4二氧六环、或者上述溶剂中的一种或多种与水的混和液；该反应所用的碱可为无机碱或有机碱，无机碱可选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可选用三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、三甲胺、N，N二甲基苯胺、或吡啶。

9、；该反应的温度可以是30溶剂回流温度。15如权利要求12中所述的制备方法，其特征在于活泼酯法可以选用NHS、SULFONHS、HOBT、或HOAT与相应酸形成的活泼酯；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、1，4二氧六环、或者上述溶剂中的一种或多种与水的混和液；该反应所用的碱可以是无机碱或是有机碱，无机碱可以选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可以选用三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、三甲胺、N，N二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是3。

10、0溶剂回流温度。权利要求书CN102336676ACN102336686A3/3页416如权利要求11中所述的反应类型，其特征在于所述取代反应是将相应的醇制备成其卤代烃或拟卤代烃、再与伯胺发生取代后制备仲胺中间体，其卤代烃可以是氯、溴、或碘代烃，拟卤代烃可以是其甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯；溶剂可以选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、1，4二氧六环、异丙醇、或上述溶剂的不同组合；该反应所用的碱可以是无机碱或是有机碱，无机碱可以选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸。

11、氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可以选用三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、二甲氨基吡啶、N，N二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是10溶剂回流温度。权利要求书CN102336676ACN102336686A1/9页5利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法技术领域0001本发明属于制药领域，涉及利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法。背景技术0002盐酸多培沙明系拟肾上腺素类药物，化学结构与多巴胺相似，有很强的2肾上腺素能受体兴奋作用，能显著的扩张动脉血管，能增加心肌、肾脏、肝脏、骨骼肌的血流量，降低心脏后负荷；对心脏1肾上腺素能受体和多巴胺受体兴奋作用较弱，能使心肌收缩力加强，心率加快，。

12、并有轻微的排钠利尿作用。适用于治疗急性心力衰竭和心脏手术后心输出量低的患者。0003FISONS公司曾以己二酸为原料来制备盐酸多培沙明EP0117033A2，己二酸依次与3，4二甲氧基苯乙胺和苯乙胺反应，形成双酰胺结构的中间体，该中间体中的双酰胺经还原得到双甲氧基保护的多培沙明，最后脱去甲基保护基，即可合成多培沙明。但脱甲基条件苛刻，需要在氢溴酸溶液中高温、长时间反应方可进行，副产物比较多，收率较低576，而且，得到的为多培沙明的氢溴酸盐，需要碱中和释放，然后再形成所需要的盐酸盐形式，碱中和释放时，多培沙明分子中的1，2苯二酚结构特别容易氧化，形成醌式副产物。0004芦金荣等人中国药科大学学报。

13、，1999，305，328331先将苯乙酸的酰氯与6氨基己酸反应，对应的羧酸与3，4二甲氧基苯乙胺缩合，也可形成双酰胺结构中间体，双酰胺还原之后，得到双甲氧基保护的多培沙明。经由类似的脱甲基方法、中和释放，最后成盐酸盐，得到盐酸多培沙明，总收率为168。该课题组还报道了另一条以己二酸为原料的合成路线，与FISONS公司路线相比，己二酸先与苯乙胺成酰胺、再与3，4二甲氧基苯乙胺成第二个酰胺，双酰胺中间体经类似处理来合成盐酸多培沙明，总收率为245。0005综上所述，已报道的三条路线均采用甲基保护对应的1，2苯二酚结构上的双羟基，最后需在氢溴酸溶液中高温脱除甲基保护基，所得氢溴酸多培沙明需经碱中和。

14、释放，再成盐酸盐来合成盐酸多培沙明。脱甲基反应条件苛刻，温度高、用时长，副产物多，中和释放时，碱性下1，2苯二酚结构易氧化成醌式副产物。发明内容0006本发明涉及盐酸多培沙明1的新制备方法，利用芳甲基ARCHR保护策略，先制备双芳甲基保护的盐酸说明书CN102336676ACN102336686A2/9页6多培沙明I，然后于温和条件下利用催化氢化，选择性地脱除相应的芳甲基保护基，直接得到多培沙明的盐酸盐。AR可为苯基，甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，硝基取代的苯基，氟、氯、溴或碘取代的苯基，芳杂环如吡啶、噻吩、呋喃，1萘基或2萘基，甲基取代的1萘基或2萘基，硝基取代的1萘基或2萘基，氟、氯、。

15、溴或碘取代的1萘基或2萘基；R可为氢、甲基或苯基；所述AR优选为苯基及R优选为氢。0007本发明的第一个目的是，于溶剂中，以过渡金属为催化剂，将纯化后的双芳甲基保护多培沙明的盐酸盐I催化氢化，脱除芳甲基保护基，来获得盐酸多培沙明。该反应所用的过渡金属催化剂可为钯、钌、铑、或镍等；为提高这些催化剂的催化活性，可将这些金属负载于载体上，载体可为活性炭、硅藻土、分子筛、氧化铝、或硅胶等；反应所用的溶剂可选择16个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、或叔丁醇，或者醚性溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、1，2二甲氧基乙烷、或1，4二氧六环，或上述溶剂的不同。

16、组合；反应优先选择含有氯化氢的溶剂中进行，如氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的1，2二甲氧基乙烷溶液，在这些溶剂中脱除保护基，所得的产品即为需要的盐酸盐形式，因氯化氢的存在，催化剂不易中毒、活性高，反应可发生在10溶剂回流温度间，优先选择室温条件下进行；所用的氢气可为常压或高压氢气，压力范围为01MPA20MPA。00080009本发明的第二个目的是提供化合物I及其制备方法。化合物I可经相应的双酰胺BISAMIDEII、III或IV还原制备，或由单胺单酰胺AMINEAMIDEV或VI的还原制备，化合物II化合物VI的具体结构如SCHEME1所示，其中AR和R如前。

17、所述。0010说明书CN102336676ACN102336686A3/9页70011该还原反应可选用铝氢试剂、硼氢试剂等还原剂，铝氢试剂可为四氢铝锂、DIBAL、KSELECTRIDE、或LSELECTRIDE，硼氢试剂可为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钾、三乙基硼氢化钾、三乙基硼氢化锂或硼烷；还原剂可与质子酸如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、或丁酸等组合，或与LEWIS酸如氯化锌、氯化镁、四异丙氧基钛、四氯化钛等组合，以提高反应活性、确保反应顺利进行；该还原反应所用的溶剂可选择16个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇。

18、、叔丁醇、或这些溶剂的不同组合，或者醚性溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、1，2二甲氧基乙烷、1，4二氧六环、或这些溶剂的不同组合；该还原反应可于30溶剂回流温度间发生，具体视还原剂的活性不同而不同。0012本发明的第三个目的是提供化合物II化合物VI及其制备方法。化合物II化合物VI结构的中间部分的原料可来源于6氨基己酸、6己内酯、或1，6己二酸，或它们的化学等价体；结构中的两侧部分原料可来自于苯乙酸、苯乙胺、3，4二芳甲基苯乙酸、或3，4二芳甲基苯乙胺，或它们的化学等价体。根据选用的原料不同，可经由不同的合成路线来制备化合物II化合物VI，反应类型主要有成酰胺。

19、的缩合反应和伯胺成仲胺的取代反应两种类型。0013其中，缩合反应可以羧酸与胺的直接缩合法、羧酸的酰卤法、或羧酸的活泼酯法。0014直接缩合法的缩合剂可选用DCC、EDCI、CDI、HATU、HBTU、HOAT、HOBT、氯甲酸酯；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、环己烷，或上述溶剂的多种组合；反应所用的碱可为有机碱如二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N二甲基苯胺、或吡啶，也可为无机碱如无水碳酸钠、无水碳酸钾；该反应的温度可以是30溶剂回流温度，优选040。0015酰卤法可选用酰氯、酰溴等酰化试剂；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷。

20、、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、1，4二氧六环、或者上述溶剂中的一种或多种与水的混和液；该反应所用的碱可为无机碱或有机碱，无机碱可选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可选用三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、三甲说明书CN102336676ACN102336686A4/9页8胺、N，N二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是30溶剂回流温度。0016活泼酯法可以是NHS、SUFNHS、HOBT、或HOAT与相应酸形成的活泼酯；溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃。

21、、2甲基四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、1，4二氧六环、或者上述溶剂中的一种或多种与水的混和液；该反应所用的碱可以是无机碱或是有机碱，无机碱可以选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可以选用三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、三甲胺、N，N二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是30溶剂回流温度。0017取代反应是将相应的醇制备成其卤代烃或拟卤代烃、再与伯胺发生取代后制备仲胺中间体，其卤代烃可以是氯、溴、或碘代烃，拟卤代烃可以是其甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯；溶剂可以选用二氯甲烷。

22、、二氯乙烷、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、环己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、1，4二氧六环、异丙醇、或上述溶剂的不同组合；该反应所用的碱可以是无机碱或是有机碱，无机碱可以选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可以选用三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、二甲氨基吡啶、N，N二甲基苯胺、或吡啶；该反应的温度可以是10溶剂回流温度。0018总之，已有的盐酸多培沙明合成路线均采用甲基保护方法，工艺路线的后期脱甲基保护基需要在氢溴酸溶液中、高温下长时间反应方可完成，反应副产物多，所得的氢溴酸多培沙明需要。

23、再转化为多培沙明的盐酸盐。本发明针对此不足，首次利用芳甲基保护1，2苯二酚策略，顺利完成了盐酸多培沙明的新合成研究。在本发明路线的后期，利用过渡金属催化氢化脱除所得到的双芳甲基保护的多培沙明盐酸盐对应的保护基，即可获得盐酸多培沙明。0019本发明中的芳甲基若为简单的苄基AR为苯基及R为氢保护基，脱保护反应于室温、钯炭催化氢化即可顺利完成，温和易控，无副产物产生，该步反应收率几乎定量，反应若在氯化氢的甲醇、乙醇、四氢呋喃、或1，2二甲氧基乙烷中进行，可减少催化剂中毒，提高其催化活性，而且直接得到其盐酸盐药用形式，更为简捷。具体实施方式0020下列的具体实施实例是为更完整地说明本发明，并不意味着以。

24、任何方式限制如权力要求中所定义的本发明的范围。0021623，4二苄氧基苯基乙酰基氨基N2苯乙基己酰胺2的制备0022实施例1623，4二苄氧基苯基乙酰基氨基己酸8的制备0023于10以下，将ET3N244ML175MMOL缓慢滴至6氨基己酸183G140MMOL、H2O150ML与MECN50ML的混和液中，边加边搅拌。待搅拌溶解后，再缓慢将N羟基琥珀酰亚胺3，4二苄氧基苯乙酸酯312G70MMOL的乙腈100ML溶液滴加到该混和液中。滴毕，自然升至室温，继续搅拌3H，TLC检测反应基本结束。减压浓缩除去大部分溶剂，残余物倾至乙酸乙酯200ML与冰水200ML的混和液中，以稀盐酸调PH23，。

25、分取有机层，水层以乙酸乙酯50ML2萃取，合并有机相并水100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色固体298G，收率为923，MP108110。说明书CN102336676ACN102336686A5/9页90024MSM/ZMH4621，MNA4891，MK4998。0025实施例2623，4二苄氧基苯基乙酰基氨基己酸8的制备0026于10以下，将ET3N244ML175MMOL缓慢滴至6氨基己酸183G140MMOL、环己烷150ML与H2O250ML的混和液中，边加边搅拌。待溶解后，再缓慢将3，4二苄氧基苯乙酰氯257G70MMOL的环己烷100ML溶液滴加到该反应体系中。滴毕。

26、，自然升至室温，继续搅拌3H，TLC检测反应基本结束。以稀盐酸调PH23，分取有机层，水层以环己烷50ML2萃取，合并有机相并水100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，有机层减压浓缩，得淡黄色固体276G，收率为855。0027实施例3623，4二苄氧基苯基乙酰基氨基N2苯乙基己酰胺2的制备0028于室温，将CDI58G270MMOL加至623，4二苄氧基苯基乙酰基氨基己酸883G180MMOL的CH2CL2200ML溶液中，搅拌2H后，再加入2苯乙胺45ML270MMOL，继续搅拌5H，TLC检测反应基本结束。将反应液倾至冰水300ML中，分取有机层，水层以CH2CL250ML2萃取，合并有机。

27、相，水100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到白色固体88G，收率为863。0029MSM/ZMH5653，MNA5873，MH5631，MCL5991。00301HNMRCDCL3，600MHZ1191212H，M，1361382H，M，1541562H，M，2062H，T，2782H，T，3123142H，DD，3442H，S，3473492H，DD，5144H，S，5392H，BR，D，6746913H，M，71674315H，M0031实施例4623，4二苄氧基苯基乙酰基氨基N2苯乙基己酰胺2的制备0032于5以下，将DCC173G240MMOL、DMAP04G35MMOL依次。

28、加至623，4二苄氧基苯基乙酰基氨基己酸992G200MMOL、N羟基琥珀酰亚胺NHS28G240MMOL与无水CH2CL2200ML的混和液中。加毕，自然升至室温，搅拌过夜，TLC检测反应基本结束。过滤，母液浓缩至约50ML。0033于10以下，将上述溶液缓慢滴至2苯乙胺67ML40MMOL与CH2CL250ML的溶液中，边加边搅拌。滴毕，自然升至室温，继续搅拌3H，TLC检测反应基本结束。以稀盐酸调PH34，分取有机层，水层以CH2CL250ML2萃取，合并有机相并水100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，有机层减压浓缩，得淡黄色固体98G，收率为867。0034N23，4二苄氧基苯基乙基6。

29、2苯乙酰氨基己酰胺3的制备0035实施例562苯乙酰氨基己酸10的制备0036于10以下，将ET3N349ML025MOL缓慢滴至6氨基己酸262G020MOL、环己烷100ML与H2O200ML的混和液中，边加边搅拌。待溶解后，再将苯乙酰氯155G010MOL的50ML环己烷溶液缓慢滴至该反应体系中。滴毕，自然升至室温，继续搅拌3H，TLC检测反应基本结束。以稀盐酸调PH23，分取有机层，水层以环己烷50ML2萃取，合并有机相并水100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色固体206G，收率为827，MP7779。0037MSM/ZMH2499，MNA2718，MH2481。0038。

30、1HNMRCDCL3，300MHZ1251332H，M，1391492H，M，155说明书CN102336676ACN102336686A6/9页101652H，M，2312H，T，3183232H，DD，3582H，S，5441H，BR，S，7247385H，M。0039实施例662苯乙酰氨基己酸10的制备0040于10以下，将ET3N349ML025MOL缓慢滴至6氨基己酸262G020MOL、MECN50ML和H2O200ML的混和液中，边加边搅拌。待搅拌溶解后，再将N羟基琥珀酰亚胺苯乙酸酯233G010MOL的乙腈150ML溶液缓慢滴至该反应体系中。滴毕，自然升至室温，继续搅拌3H，T。

31、LC检测反应基本结束。减压浓缩除去大部分溶剂，将残余物倾至乙酸乙酯200ML和冰水200ML的混和液中，以稀盐酸调PH23，分取有机层，水层以乙酸乙酯50ML2萃取，合并有机相并水100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色固体212G，收率为851。0041实施例7N23，4二苄氧基苯基乙基62苯乙酰氨基己酰胺3的制备0042于室温，将CDI195G120MMOL加至62苯乙酰氨基己酸1020G80MMOL的50MLCH2CL2溶液中，搅拌2H。再将23，4二苄氧基苯基乙胺1128G80MMOL加至该反应体系中，继续搅拌10H，TLC检测反应基本结束。将反应液倾至冰水100ML中，分。

32、取有机层，水层以CH2CL220ML2萃取，合并有机相并水50ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到白色固体384G，收率为819。00431HNMRCDCL3，300MHZ1181262H，M，1381432H，M，1521572H，M，2042H，T，2692H，T，3153192H，DD，3403442H，DD，3532H，S，5134H，S，5502H，BR，D，6706893H，M，72474515H，M0044N123，4二苄氧基苯基乙基N62苯乙基1，6己二酰胺4的制备0045实施例8于5以下，将DCC52G250MOL和DMAP02G依次加至N2苯乙基己二酸单酰胺60G24。

33、0MMOL12、23，4二苄氧基苯基乙胺1180G240MMOL和THF50ML的混和液中，自然升至室温过夜，TLC检测反应基本结束。过滤，母液浓缩回收THF，残余物以CH2CL2100ML溶解，倾至冰水100ML中，分取有机层，水层以CH2CL220ML2萃取，合并有机层并水50ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到白色固体117G，收率为860。0046MSM/ZMH5653，MNA5873，MH5631。0047实施例9于5以下，将DCC68G330MOL和DMAP02G依次加至N23，4二苄氧基苯基乙基己二酸单酰胺13138G300MOL、2苯乙胺50ML300MOL和THF100。

34、ML的混和液中，自然升至室温过夜，TLC检测反应基本结束。过滤，母液浓缩回收THF，残余物以CH2CL2100ML溶解，倾至冰水100ML中，分取有机层，水层以CH2CL220ML2萃取，合并有机相并水50ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到白色固体140G，收率为828。0048623，4二苄氧基苯基乙基氨基N2苯乙基己酰胺5的制备0049实施例106羟基N2苯乙基己酰胺14的制备0050将6己内酯111ML010MOL、2苯乙胺151ML012MOL和甲苯60ML的混和液回流反应24H，TLC检测反应基本结束。减压浓缩回收甲苯，残余物以乙酸乙酯150ML溶解后倾至冰水150ML中，分。

35、取有机相，水层以乙酸乙酯40ML2萃取，合并有机相并水说明书CN102336676ACN102336686A7/9页11100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色油状物203G，收率为871。0051实施例116氧代62苯乙基氨基己醇甲磺酸酯15的制备0052于10以下，将ET3N50ML360MMOL缓慢加到6羟基N2苯乙基己酰胺1472G300MMOL和CH2CL250ML的溶液中，边加边搅拌。再将甲磺酰氯28ML360MMOL和CH2CL210ML的溶液缓慢滴至该反应体系中。滴毕，自然升至室温，继续反应2H，TLC检测反应基本结束。将反应液倾至CH2CL250ML和水100ML。

36、的混和液中，分取有机层，水层以CH2CL240ML2萃取，合并有机相并水100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到淡黄色固体66G，收率为705。0053MSM/ZMH3140，MNA3360。0054实施例12623，4二苄氧基苯基乙基氨基N2苯乙基己酰胺5的制备0055搅拌下，将粉末状无水碳酸钾55G400MMOL加至6氧代62苯乙基氨基己醇甲磺酸酯1594G300MMOL、23，4二苄氧基苯基乙胺1167G200MMOL和异丙醇100ML的混和液中。回流反应24H，TLC检测还有部分原料剩余。过滤，母液倾至乙酸乙酯100ML和水200ML中，分取有机层，水层以乙酸乙酯50ML2萃取。

37、，合并有机相，水100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得34G白色固体，收率为309。0056MSM/ZMH5515。0057N23，4二苄氧基苯基乙基62苯乙基氨基己酰胺6的制备0058实施例136羟基N23，4二苄氧基苯基乙基己酰胺16的制备0059将6己内酯133ML012MOL、23，4二苄氧基苯基乙胺11333G010MOL和甲苯200ML的混和液回流反应24H，TLC检测反应基本结束。减压浓缩回收甲苯，残余物以乙酸乙酯200ML溶解后倾至水200ML中，分取有机层，水层以乙酸乙酯50ML2萃取，合并有机相并水100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色油状物35。

38、7G，收率为797。0060实施例146氧代623，4二苄氧基苯基乙基氨基己醇甲磺酸酯17的制备0061于10以下，将ET3N50ML360MMOL缓慢加到6羟基N23，4二苄氧基苯基乙基己酰胺16134G300MMOL和CH2CL250ML的溶液中，边加边搅拌。再将甲磺酰氯28ML360MMOL和CH2CL210ML的溶液缓慢滴至该反应体系中。滴毕，自然升至室温，继续反应2H，TLC检测反应基本结束。将反应液倾至CH2CL250ML和水100ML中，分取有机层，水层以CH2CL240ML2萃取，合并有机相，水100ML2洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到淡黄色固体114G，收率为722。0。

39、062MSM/ZMH3140，MNA3360。0063实施例1562苯乙基氨基N23，4二苄氧基苯基乙基己酰胺6的制备0064搅拌下，将粉末状无水碳酸钾55G400MMOL加至6氧代623，4二苄氧基苯基乙基氨基己醇甲磺酸酯17105G200MMOL、2苯乙胺30ML240MMOL和异丙醇100ML的混和液中，回流反应24H，TLC检测还有部分原料剩余。过滤，母液倾至乙酸乙酯100ML和水200ML中，分取有机相，水层以乙酸乙酯50ML2萃取，合并有机相，水说明书CN102336676ACN102336686A8/9页12100ML2洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得48G白色固体，收率为43。

40、6。0065MSM/ZMH5515。0066N123，4二苄氧基苯基乙基N62苯乙基1，6己二胺二盐酸盐7的制备0067实施例16于10以下，将NABH457G1500MMOL加至N23，4二苄氧基苯基乙基62苯乙酰基氨基己酰胺3141G250MMOL和THF150ML的溶液中，边加边搅拌。分散均匀后，再将ACOH86ML1500MMOL缓慢滴至该反应体系中，控制温度20以下。滴毕，缓慢升至回流，反应12H，TLC检测反应基本结束。过滤，母液浓缩回收THF，残余物倾至乙酸乙酯100ML和冰水200ML的混和液中，分取有机层，水层以乙酸乙酯50ML2萃取，合并有机相并水50ML2洗，无水硫酸钠干。

41、燥。过滤，浓缩得到粘稠液体，以氯化氢的甲醇溶液成盐，抽滤，滤饼以冷MEOH15ML2洗，得到白色固体136G，收率892。0068MSM/ZMH5373。00691HNMRDMSO6，300MHZ1344H，S，1634H，S，28632312H，M，5114H，D，6767023H，M，72674715H，M，8904H，BR0070实施例17以623，4二苄氧基苯基乙酰基氨基N2苯乙基己酰胺2141G250MMOL替换N23，4二苄氧基苯基乙基62苯乙酰基氨基己酰胺3，方法见实例16。得140G白色固体，收率919。0071实施例18以N123，4二苄氧基苯基乙基N62苯乙基1，6己二酰胺。

42、4141G250MMOL替换N23，4二苄氧基苯基乙基62苯乙酰基氨基己酰胺3，方法见实例16。得142G白色固体，收率932。0072实施例19于10以下，将NABH429G750MMOL加到623，4二苄氧基苯基乙基氨基N2苯乙基己酰胺5138G250MMOL和THF150ML的溶液中，边加边搅拌。分散均匀后，再将ACOH43ML750MMOL缓慢滴至该反应体系中，控制温度20以下。滴毕，缓慢升至回流，反应12H，TLC检测反应基本结束。过滤，母液浓缩回收THF，残余物倾至乙酸乙酯100ML和冰水200ML的混和液中，分取有机层，水层以乙酸乙酯50ML2萃取，合并有机相，水50ML2洗，无。

43、水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到粘稠液体，以氯化氢的甲醇溶液成盐，抽滤，滤饼用冷MEOH15ML2洗，得到白色固体121G，收率794。0073实施例20以N23，4二苄氧基苯基乙基62苯乙基氨基己酰胺6138G250MMOL替换623，4二苄氧基苯基乙基氨基N2苯乙基己酰胺5，方法见实例19。得128G白色固体，收率840。0074盐酸多培沙明1的制备0075实施例21搅拌下，将PD/C1010G加至N123，4二苄氧基苯基乙基N62苯乙基1，6己二胺二盐酸盐7100G和甲醇200ML的混和液中，于室温常压催化氢化脱苄，反应10H后TLC检测反应基本结束。过滤回收PD/C，浓缩，得白色固体69G。

44、，收率986。以甲醇30ML重结晶，活性炭脱色30分钟，热过滤，母液缓慢降温，析出白色固体。充分冷却后抽滤，滤饼以甲醇5ML2洗，4050减压干燥2H，称重为58G，收率为871，MP218220。0076MSM/ZMH5373。00771HNMRDMSO6，300MHZ1324H，S，1624H，S，27431512H，M，说明书CN102336676ACN102336686A9/9页136456683H，M，72172515H，M，8848902H，BR，D，8969102H，BR，D。007813CNMRDMSO6，75MHZ2526，2554，3100，3155，4656，4780，4825，11586，11611，11925，12681，12797，12870，13744，14415，14541。说明书CN102336676A。

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