相关申请的交叉引用
本申请要求于2004年7月9日申请的题为“治疗剂和相应治疗” 的美国专利申请第60/586,519号的优先权，该申请在此引作参考。
发明领域
本申请总的来讲涉及用化学药物治疗患者的方法和抑制细胞生 长(包括癌症)的方法。
发明背景
癌症是一种使很多人痛苦的疾病，是人类和非人类动物的主要 死因。癌症通常涉及因细胞生长不受控制而生长、产生很多新细胞 的细胞。很多抗癌药物为抑制或阻止细胞生长的药剂。
已知很多抗癌药物对癌症和肿瘤细胞有效，但某些癌症和肿瘤 对这些药物反应较差。另外，很多抗癌药物也摧毁机体内其他细胞。 因此，需要新的抗癌药物，能靶向特定癌症类型的药物可提供有用 的治疗选择。
抑制细胞生长的药剂可用作抗癌药物。美国国家癌症研究院(NCI) 是参与试验抗癌药物的美国政府机构。NCI经常用3种细胞系试验 对潜在抗癌药物进行初步筛选试验。这3种细胞系中的每一种皆为 一种类型的癌细胞。让细胞与候选药物接触，测量药物阻止细胞生 长和/或杀死细胞的有效性。
NCI通常用另外一组大约60种左右细胞系试验最有希望的药 物，这通常称为60种细胞系试验，其测量阻止细胞生长和杀死细胞 所需的药物剂量。抑制大约50％癌细胞生长所需的药物剂量以药物 的GI50浓度报告。GI50越低，抗癌药物则越有效。GI50有时以-log(GI50) 单位来报告，因此-log(GI50)值越高，抗癌药物越有效。阻止大约100％ 细胞生长需要的药物剂量报告为药物的总生长抑制(TGI)浓度。细胞 数量降低到原始细胞数量的50％所需要的药物剂量被称为LC50浓 度。TGI或LC50越低，抗癌药物越有效。
发明概述
本发明包括涉及治疗化合物MT477家族(例如如下面的式1(a)和 1(b)所示)的实施方案。本文所报告的试验表明，在很多应用中MT477 比主要的癌症药物顺铂更有效。本发明实施方案为用MT477家族成 员例如作为癌症治疗剂、细胞凋亡剂和蛋白激酶作用剂(protein kinase agent)治疗患者的方法。另一实施方案为用MT477家族成员作为治 疗剂、抗细菌剂、抗真菌剂、细胞凋亡剂、蛋白激酶作用剂和/或激 素拮抗剂。另一实施方案为包含MT477家族成员例如下面式1-35中 之一的化学药物的治疗剂、细胞凋亡剂、蛋白激酶作用剂和/或激素 拮抗剂。本发明的实施方案包括用于治疗患者的组合物和方法，包 括提供或给予患者治疗有效量的包含如式1-35的化学药品的组合 物。
另一实施方案为下面式1-35中之一的化学药品或其一类。另一 实施方案为与下面式1-35中之一的化学药品或其类有关的药物组合 物。另一实施方案为用于例如体外或体内诊断、测试、筛选或治疗 的方法，包括让细胞与包含下面式1-35中之一的化学药品或其类的 组合物接触的方法。
附图简述
图1为正常人肺成纤维细胞与各种浓度的MT477、MT103和顺 铂接触的生长反应图表；
图2为正常人肺成纤维细胞与相对低于图1那些浓度的MT477、 MT103和顺铂接触的生长反应图表；
图3为HOP-92细胞与各种浓度的MT477、MT103和顺铂接触 的生长反应图表；
图4为HOP-92细胞与相对低于图3那些浓度的MT477、MT103 和顺铂接触的生长反应图表；
图5为H226细胞与各种浓度的MT477、MT103和顺铂接触的 生长反应图表；
图6为人静脉表皮细胞与各种浓度的MT477、MT103和顺铂接 触的生长反应图表；
图7为MCF-7细胞与各种浓度的MT477、MT103和顺铂接触 的生长反应图表；
图8为SCK细胞与各种浓度的MT477、MT103和顺铂接触的 生长反应图表；
图9为Lewis肺细胞与各种浓度的MT477、MT103和顺铂接触 的生长反应图表；
图10为人成纤维细胞与低浓度的顺铂、MT477或MT103接触 24小时后的生长反应图表；
图11为人成纤维细胞与低浓度的顺铂、MT477或MT103接触 24小时后的生长反应图表；
图12为H226细胞与低浓度的MT477、MT103和顺铂接触24 小时后的生长反应图表；
图13为HOP-92细胞与低浓度的MT477、MT103和顺铂接触 的生长反应图表；和
图14为A549细胞与低浓度的MT477、MT103和顺铂接触的生 长反应图表；
图15为ACHN细胞与低浓度的MT477、MT103和顺铂接触的 生长反应图表。
优选实施方案详述
公开了本文称为MT477的抗癌药(式2(a))连同预期具有抗癌活 性的该分子的衍生物。这些化合物是用分析分子拓扑特性并且帮助 预测哪些分子有效的计算机模型开发的。业已通过候选化合物(包括 那些在实施例中阐明的)的体外和体内的成功试验验证了这些程序的 预测力。本文阐述与MT477具有结构相似性、预期赋予其抗癌性质 的MT477分子变体。
创造新型抗癌药物是充满挑战的过程。重要的步骤是选择用于 初步筛选的候选药物。使用很多用于选择这些候选药物的方法。一 种方法是使用计算机建模来设计具有用作抗癌药的物理化学性质的 分子。
计算机建模
结合了分子形状学习系统的拓扑计算机建模程序业已用于鉴别 以MT477为例的新型药物家族。建模程序利用有关已知为有效抗癌 药物的化学药品的拓扑信息，下一步鉴定药物应该具有的共同的拓 扑特征以显示所研究特性中的活性。然后该程序鉴别具有所述共同 拓扑特征的化学药品。该程序不仅用于鉴别作为抗癌化合物的化学 药品，而且用于鉴定抗击特定类型癌症的化学药品。MT477通过该 程序被确定为抑制癌细胞生长的化学药品。另外，MT477还被鉴定 为具有抗非小肺癌细胞特定功效的化合物。化合物被成功确定为具 有那种功能这一事实是通过计算机模型预测化合物的该功效和用途 的证据。
计算机建模法依靠分子拓扑学来确定分子的物理化学性质。拓 扑法依靠数学手段来阐述和建造描述性的计算机模型。通过这些模 型，有可能促进工程改造单独的分子电荷密度或对邻近电拓扑特征 反应的特定结构活性关系。拓扑法说明不受振动变化或构象变化影 响的分子真实结构不变量。以下文献阐明了该方法的各方面：Gálvez， 载于J.Gálvez等，J.Chem Inf.Comput.Sci.，Vol.34，No.3，1994；J. Gálvez等，J.Chem Inf.Comput.Sci.，Vol.34，No.5，1994；J.Gálvez 等，J.Chem Inf.Comput.Sci.，Vol.35，No.2，1995；J.Galvez等， Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Vol.6，No.19，1996；J. Gálvez等，Journal of Molecular Graphics，Vol.14，1996；J.Gálvez， Journal of Molecular Structure(Theochem)，Vol.429，1998；J.V.de Julián-Ortiz，Journal of Molecular Graphics and Modeling，Vol.16， 1998；Jesus V.de Julián-Ortiz等，Journal of Medicinal Chemistry，Vol. 42，No.17；Rafael Gozalbes等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy， Vol.44，No.10，Oct.2000；M.J.Duart等，Journal of Computer-Aided Molecular Design，Vol.15，2001；L.Lahuerta Zamora等，Analytical Chemistry，Vol.73，No.17，September 1，2001。
经过训练的模型预测分子的生物活性拓扑结构，可易于解释以 指导新型活性化合物的设计。该方法兼有3方面进展：显示，其表 现表面形态特征以便将展示出相似表面特征的结构多样的分子看作 相似；新的机器学习方法，其可接受活性分子和非活性分子的多种 取向和构象；和迭代过程，其应用中间模型产生新的分子取向以形 成更佳预测模型。上述程序的2个方面，即反复依靠对象形成更佳 模型的方法和当各对象具有多种显示时训练模型的方法，不仅可应 用于生物活性建模，而且可应用于其它物理化学特性。
由拓扑计算机建模程序生成的化合物的功效，可通过使用已知 癌细胞系用常规筛选来证实。细胞系可得自NCI、美国组织典型培 养物(American Tissue Type Culture)或其它实验室。NCI已组合了3 细胞系试验和60细胞系试验用于鉴别抗癌药物(参见M.R.Boyd和 K.D.Paul，Some Practical Considerations and Applications of the NCI in vitro Drug Discovery Screen，Drug Dev.Res.34：91109，1995；M.R.Boyd， The NCI in vitro Anticancer Drug Discovery Screen，Concept， Implementation，and Operation 1985-1995，载于Drug Development： Preclinical Screening，Clinical trials and Approval，(Teicher编著)Totowa， NJ，Humana Press，1997，pp.23-42。
这些相同的计算机模型成功地预测了称为MT 103的化合物的功 效。美国专利第6,919,376号提供了关于MT103的详细试验资料。 本文中用MT103作为MT477的活性基准与MT477进行比较。
本文中顺铂也与MT477比较。顺铂一直是最普遍用于很多癌症 的有效处方治疗之一。顺铂用于治疗很多类型的癌症，普遍用于睾 丸癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌和胃癌处方中。尽管不受特定理论的 束缚，但据信顺铂通过结合到DNA并且干扰细胞的修复机制(其最 终导致细胞死亡)来杀伤癌细胞。
如本文所报道，MT477通常比顺铂更有效，而毒性更小。下面 的实施例表明，MT477家族化合物为有效的通用抗癌药。
术语
本文所用术语杂环意即具有至少2种不同元素作为环成员的环 状化合物。环状化合物可为至少1个环(例如1个环、2个环、3个环 或多个环)的芳香族或非芳香族化合物。环状化合物可为多环，意即 各环与其它环共享至少一个成员，例如共享2个共同成员的二环环； 共享1个共同成员的二环环；具有2个环其中每一环与中心环共享2 个成员的三环基团；或具有3个环其中各环彼此共享至少一个成员 的三环基因。芳香基可为含有4n+2π电子的任一共轭环系统。有很 多可用标准用于确定芳香性。广泛采用的用于定量评估芳香性的标 准为共振能。在某些实施方案中，芳香基的共振能至少为10KJ/mol。 在另外的实施方案中，芳香基的共振能大于0KJ/mol。芳香基可分类 为：芳香杂环基，其于4n+2π电子环中含有至少一个杂原子；或芳 烃或芳基，其于4n+2π电子环中不含杂原子。但是，无论是芳香杂 环基或者芳烃或芳基都可在与4n+2π电子环相连的取代基中具有至 少一个杂原子。此外，无论是芳香杂环基或者芳烃或芳基都可包含单 环或多环(例如二环、三环等等)芳香环。芳烃为单环或多环芳香烃； 通过从芳烃的环碳原子除去烃形成芳基。
芳香杂环基的非限制性实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚 基、咔唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻 吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、petazinyl、 喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶 基、喋啶基、吖啶基、菲啶基、菲咯啉基、anthyridinyl、嘌呤基、喋 啶基、咯嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吩噁噻英基、二苯 并(1，4)二噁英基、噻蒽基和其组合。芳香杂环基也可包括上面的芳香 杂环基通过键(例如在联咔唑基中)或通过连接基团(例如在1，6二 (10H-10-吩噻嗪基)己烷中)连接的任意组合。连接基团可包括脂肪族 基团、芳香基团、杂环基团或其组合。此外，连接基团内的脂肪族 基团或芳香基团都可包含至少一个杂原子，例如O、S和N。芳基的 非限制性实例为苯基、萘基、苄基或甲苯基、亚联六苯基、菲基、 蒽基、蔻基和二苯乙炔基苯基。芳基也可包括上面的芳基通过键(例 如在联苯基中)或通过连接基团(例如在芪基、二苯砜、芳胺基中)连 接的任意组合。连接基团可包括脂肪族基团、芳香基团、杂环基团 或其组合。此外，连接基团内的脂肪族基团或芳香基团都可包含至 少一个杂原子，例如O、S和N。术语芳胺基包括(N，N-二取代)芳胺 基(例如二苯胺基、乙苯胺基和二乙胺基)、久洛尼定基和咔唑基。
脂肪族化合物为具有至少一个环(例如1个环、2个环、3个环 或多个环)的环状脂肪族化合物。术语脂肪族化合物指为烷烃或烯烃 或炔烃或其衍生物的有机化合物。脂肪族化合物实例包括环烷烃， 例如环丁烷基团、环戊烷基团、环己烷基团、环辛烷基团和二环[2.2.1] 庚烷基团。杂环非芳香化合物为具有至少一个环且在该环中至少有2 个不同元素的化合物，例如N、O或S取代环己烷基团、环辛烷基 团或二环[2.2.1]庚烷基团中的至少一个环碳。
除非另外指出，否则术语烷基指饱和直链烃、支链烃或环烃， 其具体包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁 基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、3-甲 基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基可任选用包括但不 限于一个或多个选自下列基团的任一合适基团取代：卤基、羟基、 氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、 硫酸酯、磷酸、磷酸酯或膦酸酯，它们如本领域技术人员所知或未 经保护或必要时受到保护。除非另外指出，否则术语烯基为具有至 少一个双键的直链烃、支链烃或环烃(在C5-6情况下)，其可如上所述 被取代。除非另外指出，否则术语炔基为具有至少一个三键的直链 烃或支链烃，其可如上所述被取代。在某些实施方案中，将这些取 代基大小限制到例如小于约150、小于约100、小于约50或小于约20 个原子很有用。
取代基和取代
如本领域通常所知，为了对化合物的性质(例如迁移率、灵敏度、 溶解度、相容性、稳定性等等)产生各种物理影响，在化学基团上或 本文所示结构式中占据某一位置的原子上，可自由允许有取代。在 描述化学取代基时，对于措辞使用中所反映领域有某些惯用法。术 语基团指以属类描述的化学实体(例如烷基、烯基、芳香基、环氧基、 芳胺基、芳香杂环基、芳基、脂环基、脂族基、非芳香杂环基等等) 可在其上具有与该基团键结构一致的任意取代基。举例而言，在用 术语“烷基”时，该术语不仅包括未取代的线性烷基、支链烷基和 环烷基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、十二烷基等 等，也包括含有杂原子的取代基，例如3-乙氧基丙基、4-(N-乙基氨 基)丁基、3-羟基戊基、2-巯基己基、1，2，3-三溴丙基等等。然而，如 与此命名法一致，会改变基本基团的基础键结构的取代基不包括在 该术语范围内。举例而言，当描述苯基时，诸如1-氨基苯基、2，4-二 羟基苯基、1，3，5-三硫代苯基、1，3，5-三甲氧基苯基等等取代基在该术 语范围内是可接受的，但取代基1，1，2，2，3，3-六甲基苯基是不能接受 的，因为这种取代由于取代需要将苯基的环键结构改变为非芳香形 式。
举例而言，合适取代基包括生物电子等排物，例如酸生物电子 等排物和酯生物电子等排物。酸生物电子等排物为与对应羧基具有 化学和物理相似性因而产生广泛相似的生物相似性的基团，如以下 文献中所述的：Lipinski，Annual Reports in Medicinal Chemistry，1986， 21：p 283，″Bioisosterism in Drug Design″；Yun，Hwahak Sekye，1993，33： p576-579，″Application of Bioisosterism to New Drug Design″；Zhao， Huaxue Tongbao，1995，P34-38，″Bioisosteric Replacement and Development of Lead Compound In Drug Design″；和Graham，Theochem， 1995，343：p105-109，″Theoretical Studies Applied to Drug Design：ab initio Electronic Distributions In Biosisosteres″，以上文章皆在此引作参 考。举例而言，合适酸生物电子等排物实例包括-C(＝O)-NHOH、- C(＝O)-NH-CN、-C(＝O)-CH2OH、-C(＝O)-CH2SH、-SO2-NHR、磺基、 膦酰基、烷基磺酰氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰氨基甲酰基、杂 芳基磺酰氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二 酮、3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷基或杂环酚类，例如3-羟基异噁唑基和 3-羟基-1-甲基吡唑基。举例而言，合适酯生物电子等排物实例包括- C(＝O)SR、-COCH2R、-C(＝O)NHR、1，2，4-噁二唑和1，2，4-噻二唑。
所有这些各种基团可任选用取代基衍生化。可存在于这种“取 代的”基团上的合适取代基包括例如：卤素，例如氟、氯、溴和碘； 氰基；H、羟基；酯基；醚基；氨基甲酸酯、含氧酸基、氧碳(oxocarbon) 基、氧代羧酸基、桥氧基、酮基；硝基；叠氮基；硫氢基；链烷酰 基，例如C1-6链烷酰基，例如乙酰基等等；羧酰氨基；包括具有一个 或多个不饱和键的基团的烷基、烯基和炔基；具有一个或多个氧联 接的烷氧基；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基；烷基亚硫酰基；烷基 磺酰基；氨基烷基，例如具有一个或多个N原子的基团；碳环芳基； 芳氧基，例如苯氧基；具有1到3个独立环或稠环的芳烷基；具有1 到3个独立环或稠环的芳烷氧基；或例如具有一个或多个N、O或S 原子、具有1到4个独立环或稠环的杂芳香基、杂环基或杂脂环基， 例如香豆素基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯 基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯 并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。 其他取代基可包括那些含O、S、Se、N、P、Si、C且具有2-约150 个原子的基团。在某些实施方案中，将任一取代基的大小限制到例 如小于约150、小于约100、小于约50或小于约20个原子很有用。
其他合适取代基包括这些和其他含N化合物，例如胺、酰胺、 amidium离子、胺酰亚胺、氧化胺、铵离子、氨基氮烯、氮烯、氨基 氧化物、腈和腈酰亚胺。其他合适取代基包括这些和其他含S化合 物，例如磺酸、硫酸酯、磺酸酯、氨基磺酸、硫烷、硫苷脂、次磺 酰胺、sulfenes、次磺酸、sulfenium离子、亚磺酰基、亚磺酰鎓离子、 亚磺酰氮烯、亚磺酰自由基、硫化物、硫亚胺、硫酰亚胺、硫亚胺、 亚磺酰胺、sulfinamidines、锍化物、亚磺酸、亚磺酸酐、sulfinimine、 亚磺酰胺、硫脂、氨磺酰、sulfonamidine、砜二亚胺(sulfonediimine)、 砜、磺酸、磺酸酐、磺酰胺、锍化合物、磺酞、磺酰胺、亚砜、 sulfoximides、磺基肟、硫二亚胺、硫醇、硫缩醛、硫醛、硫醛S-氧 化物、硫代酸酐、硫代羧酸、硫氰酸酯、硫醚、硫代半缩醛、硫酮、 硫酮S-氧化物、硫醇盐和亚硫酰胺。其他合适取代基包括这些和其 他含O化合物，例如具有以下形式的化合物：ROH(醇)、RCOOH(羧 酸)、RCHO(醛)、RR′C＝O(酮)、ROR′(醚)和RCOOR′(酯)，R表示 键或原子元素。其他合适取代基包括这些和其他含P化合物，例如 磷烷、亚磷烷基(phosphanylidenes)、磷脂酸、磷腈、氧化膦、磷化氢、 次膦酸、亚膦基、三价膦酸、磷酸甘油酯、磷脂、膦酸、磷腈、鏻 化合物、鏻叶立德、膦酰基、亚膦酸、磷酰胺和正膦。碳可用于形 成取代基，当用2-n个原子形成具有例如O、P、S或N的取代基 时，在杂原子结构中碳的数量可为例如1-n-1。在本文指定的取代 基上的合适取代基包括例如生物电子等排物，如酸生物电子等排物 和酯生物电子等排物。在某些实施方案中，将这些取代基的大小限 制到例如小于约150、小于约100、小于约50或小于约20个原子很 有用。
设想了多种取代基，因而所要求保护的实施方案的某些潜在组 合可能不稳定或其制备是不切实际的。本领域普通技术人员可基于 本文公开的内容，在所公开一类的化合物内，选择合适的稳定化合 物。因此，一般而言，取代基限于产生对特定取代元素而言合适化 合价、而不形成带电荷化合物或自由基(除可滴定的带电荷基团、稳 定的两性离子形式和具有表观不成对自旋(formal unpaired spins)和饱 和化合价的三重态中性自由基之外)的那些取代基，这些可由本领域 普通技术人员用常规方法确定。
MT477家族介绍
式1(a)描绘MT477家族的整个通式结构，其变化在本文中叙述。 在所有结构式中，氢原子不一定显示，可根据需要推测其存在于完 善所连原子化合价的合适位置。用拓扑计算机模型提示MT477为抗 癌药，而且用体外细胞培养实验确定它是抗癌药。具体而言，MT477 由NCI以及用其他独立试验测试，如下面实施例所述，证明为有效 抗癌药物和细胞生长的有效抑制剂。同一模型表明，MT477家族一 般具生物活性，为癌症抑制剂。式1(a)表示MT477家族的模体，通 过计算机建模业已发现就治疗功能而言其很有意义。本发明的实施 方案为本文称为MT477家族(式1-35)的药物家族，它们具有生物活 性，影响细胞功能，且抑制癌症。
关于式1(a)，A包含具有至少一个三环基的多环基或具有多于 三个连接环的环基；Z为键或连接基团；而Y包含下式环基：
A-Z-Y 式1(a)。
连接基团Z包含具有至少一个连接A的键和至少一个连接到Y 的键的主链。Z可为将A的原子连接到Y的原子的单键。就将A连 接到Y的主链而言，主链为从A到B、具有最少“步骤”的路线； 若2条路线具有同样少的步骤，那么该等路线之一可看作主链。接 头中的键为单″步骤″，可为单键、双键或三键。在某些实施方案中， 连接基团连接A的一个成员和Y的一个成员；或者，连接到连接基 团的A和/或Y成员可多于一个；举例而言，环可将2个A成员与至 少一个Y成员连接。在某些实施方案中，主链具有1-20键，1-30 个键或3-10个键；普通技术人员会立即理解这些明确表达的界限 内的所有范围以及适合该化合物的结构与功能的其他范围都涵盖在 内。连接基团主链可具有取代基和取代，举例而言，包括脂肪族、 环状、杂环、多环、芳香族、芳香杂环、脂环基和非芳香族杂环的 主链。
在某些情形下，更方便的是将连接基团Z阐述为具有C、S、O、 N或P中至少一个的-(CH2)n-X*基团，其中X*为键、H、卤素、羟基、 巯基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环基或芳香基； 而-(CH2)n为这样的基团，其中n为1-约50的整数，一个或多个亚 甲基任选由下列基团取代：O、S、N、C、B、Si、P、C＝O、O＝S＝O、 杂环基、芳香基、NRa基团、CRb基团、CRcRd基团或SiReRf基团， 其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立为键、π键、H、羟基、巯 基、羧基、氨基甲酸酯、氧碳基、氨基、酰氨基、酰胺基、磷酸酯 基、磺酸酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环基、芳香基或环 基的部分。该等基团可如本文所述被取代。这些领域的普通技术人 员可基于常规化学原理，从本文所介绍或要求保护的化合物种类中 适当地选择稳定的化合物。A、Z和Y可通过单键、双键、三键或通 过互相连接的环结构彼此连接。
式1(b)-1(d)描绘式1(a)亚类：
关于式1(b)到1(d)，连接2个占用位置的每条线为化学键，而 占用位置与空白位置之间的线无效，意即不必布置每个位置都拥有 元素或基团，其中可认为该位置和与该位置连接的结合在该结构式 中不存在。在一实施方案中，式1(a)具有A和Y，A包含具有A1-A14 位置的三环基，Y包含至少一个环基，如式1(b、c)中所示。在另一 实施方案中，式1(a)具有Y，Y包含具有Y1-Y5位置的环基，如式1(c) 中所示。在另一实施方案中，式1(a)具有A和Y，A包含具有A1-A14 位置的三环基，Y包含具有Y1-Y5位置的环基，如式1(d)中所示。A、 Z、Y、A1-A14和Y-Y5可通过单键、双键、三键或通过互相连接的 环结构彼此连接。
在某些实施方案中，关于式1(b)-1(d)，A1-A7独自包含C、S、 O、P或N。举例而言，A3为S，A6为N，而A8为O，以及A1、 A2、A4、A5和A为C。Y1-Y5独自包含C、S、O、P或N。举例 而言，Y1为N，而Y2-Y5为C。Z为连接基团，举例而言，带有3 键以连接A6与Y1的主链。见上述。或者，可将A或Y的其他成员 连接起来，例如A1-A14中的一个和Y1-Y5中的一个。合适取代基 包括在小标题″取代基和取代″之下阐明的取代基。举例而言，用于A、 Z和Y的取代基可包括依赖于A8、Y2和Y5中至少一个的O。Z可 包括例如1-30个键(例如3个C-C键)的主链，以及如小标题″取代 基和取代″之下阐明的取代。式1(e)表示沿着3个键的主链连接A6 与Y1的连接基团的实例。Z1和Z2可为C、S、O、P或N。Z1和Z2 为例如具有取代基的基团，例如具有连接到Z1和/或Z2双键的氧。
预期本文描绘的任一结构的立体异构体(例如非对映体)具有本文 所描绘或阐述的特定结构的功能。在本文所示结构式中，氢原子未 显示，可推测其存在于完善所连原子化合价的所有合适位置。
式2(a)描绘MT477的结构，这种化合物如下所述经过试验，发 现具有重要的生物学活性。MT477类似物可为构象灵活性类似物或 构象限制性类似物。构象限制性类似物沿着分子的中心核或中心结 构具有相似的构象。构象限制性类似物相对于沿分子中心结构具有 不同构象的其他构象灵活性类似物，甚至更有可能具有与MT477相 似的生物结构。对于本文所述其他特定结构，可遵循相似构象关系。 换句话说，若其他特定结构具有所需的活性型式，则可具体预期构 象限制性类似物具有相似的生物学功能。
基于计算机驱动的模拟和结构共性，式2(b)-2(g)表示预期具有 可与式2(a)相比的活性的其他实施方案。式2(h)表示MT477家族某 些实施方案的一类结构。在式2(a)-2(h)的结构上可设置取代基，取代 基如本文上面“取代基和取代”部分所述。此外，对于式2(h)，式2(h) 的C和S可与C、S、O、P或N互换，按照所考虑实施方案中取代 基，根据该位置所需的化合价而定。在某些实施方案中，对于每一 编号位置的取代基，每一个都具有小于150个的原子，每一个小于30 个，每一个小于10个或每一个小于5个的原子。
另一实施方案示于式3(a)中。A1、A2、A3、A5、A6、A8、A9、 A10、A11、A14和Y1-Y5各独立包含C、S、O、P或N。R1-R8和 T1-T14位置可独自被选为(例如)空白或下述成员的基团：孤电子对、 键、π键、H、卤素、羟基、巯基、磺酸酯基、羧基或羧基生物电子 等排物、氨基、酰氨基、酰胺基、磷酸酯基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、氧代基、醚、酯或酯生物电子等排物、酮、羧基、环基、 脂环基、杂环基、芳香基、包括O、S、Se、N、P、Si、C的基团。 在某些实施方案中，R1-R8和T1-T14位置具有小于约120个原子， 包括其取代基。Z为连接基团。此外，在某些实施方案中，选择R1- R8和T1-T14位置以便它们彼此互相连接形成环结构，例如如下式9、 式10和式12。A、Z、Y、A1-A14和Y-Y5可通过单键、双键、三 键或通过互相连接的环结构彼此连接。
在某些实施方案中，选择T1-T14中至少一个为环基，例如如式 3(b)，其中B1-B4各独立包含C、S、O、P或N。An位置为与A1-A14 中之一同一的基团，或作为选择，An位置为C、S、O、P或N基团， 其通过具有至少一个键的连接基团连接到A1-A14中至少一个，其中 连接基团可如上所述为Z。关于式3(b)，V1-V8位置可独自选为例如 空白或以下组成员的基团：孤电子对、键、π键、H、卤素、羟基、 巯基、磺酸酯基、羧基、氨基、酰氨基、酰胺基、磷酸酯基、烷基、 烯基、炔基、烷氧基、氧代基、醚、酯、酮、羧基、环基、脂环基、 杂环基、芳香基、包括O、S、Se、N、P、Si、C的基团。在某些实 施方案中，V1-V8位置具有小于约120个原子，包括其取代基。Z为 连接基团。在某些实施方案中，A1-A14或Y1-Y5中至少一个被选 为空白以便提供较小的环。
另一实施方案示于式3(d)中，其中A描绘为四环环结构。A1、 A2、A3、A5、A6、A8、A9、A10、A11、A14-A18和Y1-Y5各独 自包含C、S、O、P或N。R1-R8和T1-T24位置可独自选为例如空 白或以下组成员的基团：孤电子对、键、π键、H、卤素、羟基、巯 基、磺酸酯基、羧基、氨基、酰氨基、酰胺基、磷酸酯基、烷基、 烯基、炔基、烷氧基、氧代基、醚、酯、酮、羧基、环基、脂环基、 杂环基、芳香基、包括O、S、Se、N、P、Si、C的基团。在某些实 施方案中，R1-R8和T1-T24位置具有小于约120个原子，包括其取 代基。Z为连接基团。此外，在某些实施方案中，选择R1-R8和T1- T24位置以便它们彼此互相连接形成环结构。在某些实施方案中， A1-A24或Y1-Y5中至少一个被选为空白以便提供较小的环。在某些 实施方案中，T1-T14中至少一个被选择为环基，例如如式3(b)，其 中B1-B4各独自包含C、S、O、P或N。关于式3(b)，An位置和V1-V8位置可如上所述选择。A、Z、Y、B、V、A1-A14、Y1-Y5、B1-B4和V1-V8可通过单键、双键、三键或通过互相连接的环结构彼此连接。
此外，某些实施方案与式4(a)-4(j)有关。式4(a)和4(b)出示虚线 以阐明R位置彼此之间的互相连接，而且取代基中可允许这种互相 连接，例如如上所述。没有阐明性虚线的实施方案也可具有互相连 接的位置。
关于式4(a)-4(k)，X独自选为O、N、S或P；Q独自选为N或 C，而R为如上“取代基”部分所定义的取代基。在某些实施方案中， 与该命名原则一致，取代基或每一个R可独自为卤素、R′、OR′、羟 基、SR′、巯基、N(R′)2、SO2R′、OSO2R′、N(R′)2、NR′(CO)R′、(CO)N(R′)2、 O(CO)N(R′)2、氨基、具有0-2个独自选自N、O或S的杂原子的3- 7元饱和环、部分不饱和环或芳环；而且每一R′独自选自H、任选饱 和的C1-C6脂肪族基团、具有0-4个独自选自N、O或S的杂原子 的3-8元的饱和环、部分不饱环或芳环，其中在同一N、O或S原子 上的2个R′，任选与所述N、O或S共同形成具有1-4个独自选自N、 O或S的杂原子的3-元饱和环、部分不饱和环或芳环。式4(a)-4(j)中 某些位置具有由O取代的R，例如在式4(b)中。本领域普通技术人 员能确定，O可通过单键或双键键合，在键合中可有相应的其他调 节，或者，O也可为羟基、羧酸、磺酸、膦酸、磷脂酸、另一酸或 酸等价物。
关于式4(k)，与式4(a)-4(j)的说明一致，X1和X2独自选为O、 N、S、或P，而G为具有至少2个环的基团，其中至少一个环具有 至少2个与至少一个其他环共用的成员。式4(k)的取代基可如上“取 代基”部分所定义。式4(k)成员的取代可如本文对取代所述，参见上 述。G的实例以及包括具有合适化合价且具有结合到X1和X2的原子 的G为，上式的某些实施方案示于下面的式5-33中。
(Q1-Q4和R8如上面的式4(e)所述)，和
(Q1-Q5、X6、X7如上面的式4(f)所述)。
尽管不受特定理论的束缚，但相信某些实施方案比其他实施方 案的生物活性相对更高。式34描绘二环环结构1，4，8-三硫杂-螺[4，5] 十-2，6，9-三烯，其可构成本文阐明的某些实施方案的部分。2、3、9、 10位的取代基(参见式34)往往不能闭环，即它们为无环的。在这些 点上存在羧基、羰基、羟基可改进MT477家族的蛋白激酶C激活能 力以及细胞凋亡。在(8)位存在P(或磷酸酯)来代替S也可有用。式34 的基团可用式1所述取代基取代或修饰。
式35描绘具有如其中所示选择的A、Z和Y基团的化合物。羟 基喹啉二环的6，7位取代基往往闭环(圆环)，但在羟基喹啉二环2位 的取代基不能闭环。吡咯烷环1′位(N-甲基吡咯烷的碳，参见式35)以 及3′和4′位上存在不同的杂原子(N、S、O)可导致改进生物活性。磷(和 磷酸酯基)在式35 2位上也可有效。式35的基团可用式1所述取代 基取代或修饰。
上式的某些实施方案示于下面的式36-45中：
化合物的合成
在下面的流程I中阐明MT477家族的例示性反应流程。
流程I
合成流程
流程I描绘一般可用于制备MT477家族成员的合成路线。化合 物I由指定前体通过与I2在丙酮中加热反应来制备。化合物I与S4在二甲基甲酰胺中加热反应产生化合物II，化合物II与反应物A在 甲苯中加热化合制备化合物III。化合物III与反应物B在甲苯中加热 化合制备化合物IV。流程I进一步描绘了由市购前体形成反应物A。 Beilstein含有关于这些和有关合成方案的进一步详细资料。普通技术 人员应能合成本文阐明的此等MT477变体和拥有MT477特性的化 学药品家族的其他化学药品。
关于化合物I(CAS 51035-27-9)的另外的资料在下面文献中提 供：2，4-dimethylquinoline，organic synthesis，coll.Vol.3，p.329；vol.28， p.49，Novel facile synthesis of 2，2，4substituted 1，2-dihydroquinolines via a modified Skraup reaction，Tetrahedron Letters，volume 43，issue 21，20 May 2003，pages 3907-3910；Efficient microwave-assisted synthesis of quinolones and dihydroquinolones under solvent-free conditions， Tetrahedron，volume 59，issue 6，3 February 2003，pages 813-819。在下 述文献中可找到关于化合物II的另外资料：Reactions of 2，2-dialkyl- 1，2-dihydroquinolines.Part IV.4，5-dihydro-4，4-dimethyl-1H-1，2- dithiolo[3，4-c]quinoline-1-thiones.J.P.Brown.J.Chem.Soc.(C)，1968.p. 1074。在Zhurnal Oganisheskoi Khim.January 1988，volume 24，Number I5 part 2第208页中可找到关于化合物III的其它资料。注意酸加肽 偶联型反应为可供选择的路线。在4，4-dimethyl-4，5-dihydro-1，2- dithiolo-[3，4-c]quinolone-1-thiones in 1，3-dipolar cycloaddition reations with acetylenic dipolarphiles.K.Shikhaliev等，Chemistry of Heterocyclic Compounds，vol.35，no.5，1999中可找到关于化合物IV的其它资料。
MT477家族内的某些实施方案涉及取代或具氧原子基的取代 基。举例而言，合适反应涉及醚键-C-O-C-的形成。本领域普通技术 人员可认识到醚键可从硫酸催化的2个相应醇的脱水反应形成，或 从卤代物取代的化合物与醇盐之间的反应来形成。在某些实施方案 中，需要-C-C-C-键合。用Grignard试剂可形成碳-碳键，其中化合物 R-C-MgBr与化合物Br-C-R′R″反应形成R-C-C-R′R″。某些实施方案 涉及在MT477家族中使用磷。基于本文的代表性教导，本领域普通 技术人员可按照各种其他反应流程，来形成MT477家族内的各种稳 定的化合物。
磷为多价，可与不同数量的原子(配位数)形成键，原子数量可从 1到6。磷可与很多其他元素形成键，为了满足其化合价要求，可根 据需要替换到各结构式和反应流程中。它具有易于从供体接受电子 的空d-轨道。在很多情形下，磷可经过比碳更容易的取代反应扩充 其键的数量以形成新的基团。磷可容易地与氧、氮和硫形成键，也 可与碳形成键。这四种键使得磷能与有机化合物连接以制造有机磷 化合物。磷化学参考文献包括例如A Guide to Organophosphorus Chemistry，Louis D.Quin，January 2000(ISBN：0-471-31824-8)； Organophosphorus Chemistry-A Practical Approach in Chemistry，由 Patrick J.Murphy编辑，University of Wales，Bangor，June 2004。基于 这些和本文的其他代表性教导，本领域普通技术人员可按照各种其 他反应流程来制备MT477家族内的各种稳定的化合物。
MT477家族化合物
本文所述化合物设计用于针对各种癌症的活性。如实施例1-5 所示，MT477业已显示出体外抗多种癌症的活性，如抑制细胞系生 长的有利结果所证明，这些细胞系预示下列癌症：白血病、非小细 胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列 腺癌和乳腺癌。对很多细胞系所测量的高-log10GI50值均表明：MT477 和相关化合物可预期用于治疗癌症或抑制细胞生长或生存。
计算机建模和与其他化学药品的比较表明，MT477和MT477家 族为抗癌药、细胞凋亡药诱导剂、蛋白激酶作用剂和激素拮抗剂。 实施例1和实施例5显示了预测MT477家族功效的计算机模型结果。 如实施例l和实施例5所示，用于这种比较的化学药品为紫杉醇、 托泊替康、依托泊苷、他莫西芬、阿那曲唑和氟他胺。其他实施例 表明，所述计算机模型可成功预测MT477的有效性。
既然MT477家族药物通常具有所需特性，例如如实施例1和实 施例5所略述的，且如计算机建模和比较所表明的，那么可将它们 用于治疗患者以抑制癌症，和在患者体内作为细胞凋亡剂、蛋白激 酶作用剂(例如PKC-α调控)和激素拮抗剂起作用。为此目的可在体外 和体内将细胞与MT477家族成员接触。MT477和MT477家族不仅 可用作治疗或治愈某些癌症类型的药物，而且可用作抑制人类和非 人类动物的某些癌症类型的药物。此外，细胞凋亡剂和激素拮抗剂 为重要的商业产品，用于很多方面；同样，MT477家族成员也可用 于此等目的。因此，潜在的应用将包括用于诊断、细胞测试和用作 市售化学试剂。
此外，MT477家族的化学药品可在体外或体内用于减缓或阻止 细胞生长、杀灭细胞或抑制体外或体内细胞生长。细胞凋亡诱导剂、 蛋白激酶作用剂和激素拮抗剂为体外和体内细胞治疗的有用研究工 具。抗细菌药和抗真菌药为用于压制、抑制和/或杀灭体外、体内、 离体和多种环境(例如住宅、商业场所、医院和工业设施)中的细菌和 真菌的有价值的产品。这些化合物可单用或与其他药物联合使用以 达到对患者最合适的治疗或其他目的。合适的患者包括可从此治疗 获益的任何动物，包括哺乳动物，例如人类、农场动物和宠物。
可预期对一类癌症有效的抗癌化合物具有抗其他类型癌症的效 果。如实施例3例如表3所示，MT477显示出抗广泛癌症类型的活 性。尽管某些本文所述化合物临床上可优选用于某些癌症类型，但 预期它们也可用于治疗各种各样的癌症，包括但不限于：癌，例如 膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食 道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列 腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系造血系统肿瘤，包括白血 病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴 瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤 和Burkett淋巴瘤；骨髓谱系造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓细胞 性白血病、骨髓增生异常综合症和前髓细胞性白血病；间充质源肿 瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括 星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤， 包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤泡癌和卡波 西肉瘤。根据本发明另一实施方案，本发明化合物涉及用于治疗细 胞增生性病症，例如阿耳茨海默氏病、病毒性感染、自身免疫病和 神经变性性疾病。
当与医学装置组合时MT477和MT477家族也有用。举例而言， 所述装置可短期或较长时间植入。其他医学装置仅暂时引入机体内。 制备用于较长时期的植入物实例为支架(例如用于血管中或机体其他 部分)、心脏瓣膜、起搏器、除颤器、血管成形术装置、人造血管、 人造心脏和留置导管。用于短期植入的装置实例包括临时导管、充 氧器管道、血泵、血液过滤器和药物递送系统。仅暂时引入的装置 实例为用于例如血管成形术的导丝、球囊和可快速降解的装置。与 MT477家族成员一起使用的其他医学装置可为暂时、永久或非永久 性配置与血液接触的装置，例如传感器、生物传感器和诊断试剂盒。
MT477家族化合物的一个应用为抑制植入装置周围细胞的生 长。该抑制可为短时，例如当机体炎症反应最活跃时，或该抑制可 为较长时间。举例而言，MT477家族成员可用缓释、慢释策略来递 送，例如通过肠溶包衣。抑制细胞生长是预防血管成形术后或血管 中植入支架后再狭窄的重要策略。抑制细胞生长也是加强植入装置 的生物相容性以便将机体对装置的反应减到最小的重要策略。
可让细胞与MT477家族成员接触。接触可用于例如治疗性治疗、 用于检验、诊断和研究。MT477活性可用于研究细胞代谢和功能的 某些方面，例如细胞生长或疾病状态(例如癌症)模型。细胞是广泛使 用的术语，包括体外细胞、体内细胞、原核细胞、真核细胞和真菌 细胞。
组合物的给予
本文所述化合物的药学可接受盐可按照该领域那些技术人员已 知的方法合成，例如参见Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(编辑)，Camille G.Wermuth(编辑)June 2002。 一般而言，此等盐通过这些化合物的游离碱形式与化学计量量的合 适酸在水中或有机溶剂中或这2种的混合物中反应来制备；一般而 言，优选非水性媒介，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。 举例而言，某些合适盐的一览表可在Remington′s Drug Sciences，第17 版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中找到。
在某些实施方案中，本文所述化合物与一种或多种增效剂和/或 化疗剂联合用于治疗癌症或肿瘤。举例而言，美国专利第6,290,929 号和第6,352,844号提供了增效剂和联合治疗的实例和说明。
本文所述化合物可作为单一活性药物给予，或与其他抗癌化合 物和其他癌症或肿瘤生长抑制化合物联合给予。化合物可以口服剂 型给予，包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、 混悬剂、糖浆剂和乳剂。此外，所述化合物可以静脉内(推注或输注)、 腹膜内、皮下或肌内形式给予。
本文所述化合物通常与合适药物稀释剂、赋形剂、填充剂或载 体(本文中称为药学可接受载体或载体)混合给予，这些物质根据设计 的给药形式和与常规药物实践相一致适当地选择。可递送的化合物 应以适于口服给药、直肠给药、局部给药、静脉内注射给药或胃肠 外给药形式。载体包括固态或液态，而载体类型根据待使用的给药 类型来选择。所述化合物可以含有该化合物的已知量的剂量来给予。
举例而言，用于制造可用于本文所述材料和方法的剂型的技术 和组合物阐述于下列参考文献中：7 Modern Pharmaceutics，第9和第 10章(Banker和Rhodes编辑，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms： Tablets(Lieberman等，1981)；Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第2版(1976)；Remington′s Pharmaceutical Sciences， 第17版(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton，Trevor Jones编辑，1992)； Advances in Pharmaceutical Sciences，Vol 7(David Ganderton，Trevor Jones，James McGinity编辑，1995)；Aqueous Polymetic Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences， Series 36(James McGinity编辑，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol 61(Alain Rolland编辑，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy，S.S.Davis，Clive G. Wilson编辑)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol 40(Gilbert S.Banker，Christopher T.Rhodes编辑)。
例如对于丸剂，合适粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味 剂、助流剂和熔化剂可作为载体包括。例如，活性药物成分可与口 服无毒的药学可接受惰性载体(例如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、 葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山 梨醇等等)联合。
举例而言，合适粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或 β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍 胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。用于这些剂型中 的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、 氯化钠等等。举例而言，崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨 润土、黄原胶等等。
所述化合物也可用于脂质体递送系统，例如单层小泡囊、单层 大泡囊和多层泡囊。脂质体可由各种磷脂(例如胆固醇、硬脂胺或磷 脂酰胆碱)形成。
所述化合物也可偶联到作为靶向药物载体或作为前药的聚合 物。举例而言，用于达到控释药物的合适生物可降解聚合物包括聚 乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、己内酯、聚羟基丁酸、 聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶，优选 共价交联水凝胶。
活性化合物可以固态剂型口服给予，例如胶囊剂、片剂和散剂， 或以液态剂型给予，例如酏剂、糖浆剂和混悬剂。活性化合物也可 以无菌液态剂型胃肠外给予。
胶囊剂可含有所述活性化合物和粉状载体，例如乳糖、淀粉、 纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等等。相似地，此等稀释剂可用 于制造压片。片剂和胶囊剂二者都可制备为速释制品或缓释制品， 以提供连续或长期释放的活性化合物。可递送的化合物形式可包糖 衣或薄膜衣，以遮盖任何不愉快的味道并防止片剂接触空气，或可 包肠溶衣以便在胃肠道中选择性分解。
对于作为液体口服给予，所述药物成分可与任何口服无毒的药 学可接受惰性载体(例如乙醇、甘油、水等等)混合。液态形式实例包 括存于水、药学可接受油脂、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或 混悬剂；乳剂、糖浆剂或酏剂；由非泡腾颗粒剂复溶的混悬剂、溶 液和/或混悬剂和由泡腾颗粒剂复溶的泡腾制剂。举例而言，液态剂 型可含有合适溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、 增稠剂和熔化剂。
如需要，用于口服给予的液态剂型可含有着色剂和矫味剂。一 般而言，水、合适油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和有关糖溶液和 二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)为胃肠外溶液的合适载体。胃肠外给 药用溶液优选含有活性组分的水溶性盐、合适稳定剂和(必要时)缓冲 物质。或单用或组合用的抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗 坏血酸为合适的稳定剂。也使用柠檬酸和其盐和EDTA钠。另外， 胃肠外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯胺、对羟基苯甲酸甲酯或乙 酯和三氯叔丁醇。合适的药物载体阐述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company中，这是本领域的标准参考文献。
也可以鼻内形式通过使用合适的鼻内载体或通过透皮途径用这 些领域普通技术人员所知的透皮贴剂形式来给予本文所述化合物。 为了以透皮递送系统形式给予，在整个剂量方案中一般应连续而不 是间歇地进行剂量给予。胃肠外和静脉内形式也可包括使其与注射 形式或所选择的递送系统相容的矿物质和其他物质。
本文阐明的化合物也可在治疗癌症或其他目的的药盒中使用， 药盒包括一个或多个含有包括治疗有效量化合物的药物组合物的容 器。举例而言，若需要，此等试剂盒可进一步包括一种或多种各种 成分，例如具有所述化合物的容器、具有一种或多种药学可接受载 体的容器、另外的容器和使用说明书。说明书可以印刷或电子版形 式提供，举例而言，以插页或标签形式，说明书指示待所述成分的 给药量、用药指南和/或混合该等成分的指南。
包括每天每公斤体重约0.01mg-约2000mg活性化合物的剂量 水平为优选剂量；该等领域普通技术人员应认识到，在这些确定值 之间的所有剂量和范围都包含在内，例如0.01-100mg/kg和0.1-50 mg/kg。可与载体物质混合以形成单剂量形式的活性化合物的量将随 待治疗的宿主和具体给药方式而变化。单位剂型一般将含有约0.01mg -约10,000mg活性化合物；该等领域普通技术人员应认识到在这些 确定值之间的所有剂量和范围都包含在内。然而，应该理解，对特 定患者的具体剂量水平应取决于多种因素，包括所用具体化合物的 活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和给药 途径和排泄速率、药物组合和正在治疗的特定疾病的严重程度。举 例而言，对于口服或静脉内给予化合物MT477家族所采用的合适剂 量可在每周一次到每日5次约0.01-约1000mg范围内。
本文阐明的化合物的给药方法可为有效治疗待治疗的特定癌症 或肿瘤类型的任一合适方法。治疗可为口服、直肠、局部、胃肠外 或静脉内给药或通过注射入肿瘤或癌症。施用有效量的方法也随待 治疗的病症或疾病而变化。胃肠外治疗可例如通过静脉内、皮下或 肌内施用本文阐明的化合物，其与合适载体、一种或多种另外的癌 症抑制化合物或稀释剂调配以有助于应用。本发明的某些实施方案 包括含有本文所述化合物(例如式1-5)的组合物。
实施例
实施例1：通过拓扑计算机建模预测MT477为有效抗癌药
表1表明MT477的拓扑计算机模型的输出。该输出指出MT477 和有关化合物为有效抗癌药。作为计算机模型对照，该计算机模型 也用于预测已知抗癌药(例如紫杉醇和托泊替康)的结果，以及通常并 不用作抗癌药的药剂异环磷酰胺和白消安的结果。如表1所指出， 预测MT477对多种类型癌症有效，对阐述于表1中的癌症具有至少 6.3的-logGI50值。
表1：MT477和所选抗癌化合物的拓扑计算机模型结果
业已计算出MT477的药代学性质，导致某些表明该化学药品有 效性的预测。预测指出，MT477将按照2区室或3区室模型衰退， 预测的终末清除半衰期为约72小时。给药约2小时后应出现平均血 浆峰浓度约0.04mg/L。总清除率估计为约55-80L/h。预期MT477 的平均口服生物利用度为约20％，血浆中约90％的MT477在体内与 蛋白质结合。预期与MT477具有相似结构的类似物具有相似的药代 学性质。
实施例2：NCI3细胞系试验表明MT477为有效抗癌药
本实施例表明，通过体外细胞试验预测MT477为有效抗癌药。 本实施例的测定由NCI按照其3细胞系组试验来实施。结果以与未 处理对照细胞相比处理细胞的生长百分比来报告。评判为有效化合 物并用于进一步测试的标准为所测化合物将3细胞系中的任意一种 细胞系生长降低到大约32％以下。如表2所示，MT477比公认的科 学接受标准有效得多；事实上，MT477在0.05毫摩尔浓度试验浓度 时将所有3种细胞系的生长降低到接近零。
表2：NCI 3细胞系试验表明MT477有效
除了细胞与5×10-5摩尔浓度的单一浓度MT477接触之外，实 施该试验的方法阐述于下面的实施例3中，比色测定用alamar blue法 (Biotechniques 21(5)：780-782(1996))进行。
实施例3：NCI多细胞系试验表明MT477为有效抗癌药物
NCI试验了MT477的60种细胞系测试，并且在本文表3中报 告了MT477对各细胞系的GI50、TGI和LC50值。
表3：NCI的MT477药物多细胞系试验，结果以摩尔浓度来报告， 最大剂量为0.05毫摩尔浓度
方法：NCI进行了MT477药物对约60种人细胞系的试验，用 MT47710倍稀释的最小5个浓度，所用药物不超过5(10)-5摩尔浓度。 连续48小时接触药物，用磺基罗丹明B(SRB)蛋白测定评估细胞存 活力和生长。癌症筛选小组的人肿瘤细胞系在含有5％胎牛血清和2 mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中生长。将100μL细胞接种在 96孔微量滴定板中，铺板密度范围为5,000-40,000细胞/孔，其取 决于各个细胞系的倍增时间。在接种细胞后，将微量滴定板在37℃、 5％CO2、95％空气和100％相对湿度下孵育24小时，然后加入实验 药物。
24小时后，用TCA原位固定各细胞系的2个板，以便代表在 加入药物时各细胞系细胞群体的测量结果(Tz)。将MT477以所需最 大试验浓度的400倍溶于二甲基亚砜，在使用前冷冻贮存。加入药 物时，融化等份量的冷冻浓缩物，用含有50μg/ml庆大霉素的完全 培养基稀释到所需最大试验终浓度的2倍。进行另外4种10倍或1/2 log系列稀释以提供总共5种药物浓度加对照。将这些不同药物稀释 物的100μl等份样加入到已含有100μl培养基的合适微量滴定板孔 中，得到需要的最终药物浓度。
加入药物后，将该板于37℃、5％CO2、95％空气和100％相对 湿度下再孵育48小时。对于贴附细胞，通过加入冷TCA来终止测 定。通过轻轻加入50μl冷的50％(w/v)TCA(终浓度为10％TCA)来 原位固定细胞，在40℃孵育60分钟。弃掉上清液，用自来水洗涤板 5次，风干。将存于1％乙酸中的0.4％(w/v)磺基罗丹明B(SRB)溶 液(100μl)加入到每孔，将板于室温孵育10分钟。染色后，通过用1％ 乙酸洗涤5次除去未结合的染料，将板风干。随后用10mM trizma 碱溶解结合的染料，在自动读板仪上于515nm波长处读出吸光度。 对于悬浮细胞，除了通过轻轻加入50μl 80％TCA(终浓度为16％ TCA)来固定沉降在孔底的细胞终止试验外，方法是一样的。用7个 吸光度测定结果(时间为0时(Tz)、对照生长(C)和在存在5种浓度水 平药物时的试验生长(Ti))来计算每一药物浓度水平的生长百分比。生 长抑制百分比如下计算：
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100，对于Ti＞/＝Tz的浓度；
[(Ti-Tz)/Tz]×100，对于Ti＜Tz的浓度。
对每一种实验药物计算3种剂量反应参数。50％生长抑制(GI50) 从[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100＝50计算，其为在药物孵育期间与对照细胞 相比导致净蛋白质增加(如SRB染色所测量)降低50％的药物浓度。 引起完全生长抑制的药物浓度(TGI)由Ti＝Tz计算。标志治疗后细胞 净损失的LC50(导致在药物治疗末期比开始时所测蛋白质降低50％ 的药物浓度)由[(Ti-Tz)/Tz]×100＝-50计算。若达到该活性水平，则 计算这3个参数中每一个的值；然而，若效果未达到或超过，则该 参数值表示为大于或小于所测最大或最小浓度。
实施例4：MT477家族有效抑制很多癌细胞类型
本实施例表明，MT477为用于治疗人类癌症的有效药物。用各 种肺癌细胞系测试一系列浓度的MT477，其有效抑制癌细胞生长， 参见图1-15。令人惊讶的是，在很多应用中，MT477也比MT 103 或顺铂更有效。
方法
一独立实验室采用了上面实施例3的方法，得到图1-15所示数 据。然而，细胞生长是用MTT染色转化测定(MTT dye conversion assay) 来评定。MTT测定说明例如提供于：MTT Cell Assay，美国典型培养 物保藏中心(the American type Cell Culture Collection)出版。除非指出 数据为24小时取得，否则是在48小时时取得。
图1和2表示正常人肺成纤维细胞对MT103、MT477和顺铂的 反应。MT477具有与顺铂相似的细胞毒性曲线。
图3和4表示HOP-92细胞对MT 103、MT477和顺铂的反应。 图5表示H226细胞对MT103、MT477和顺铂的反应。令人惊讶的 是，MT477比顺铂更有效。HOP-92细胞和H226细胞为非小细胞肺 癌的模型，因此预期MT477可有效治疗该病症。
图6表示人静脉内皮细胞(HUVEC)对MT103、MT477和顺铂的 反应。MT477具有与顺铂相似的细胞毒性曲线。
图7表示MCF-7细胞对MT103、MT477和顺铂的反应。图8 表示鼠乳房细胞系的反应。令人惊讶的是，MT477比顺铂更有效。 MCF-7细胞和SCK细胞为乳腺癌的模型，因此预期MT477可有效 治疗该病症。
图9表示Lewis鼠肺细胞对MT103、MT477和顺铂的反应。图 10表示正常人肺细胞在24小时和48小时的反应。令人惊讶的是， MT477比顺铂更有效。因此，MT477在人类和鼠肺细胞系中很有效， 因此MT477具有跨种属的强烈反应。
图11-15表示MT477即使在极低剂量(包括微摩尔浓度剂量)时 也很有效。这些图表明在H226细胞(图11)、HOP-92细胞(图12)、 A549细胞(图13)和ACHN细胞(图14)中有效。
实施例5：确定MT477类似物为有效治疗剂
拓扑计算机模型结果表明，MT477家族成员为有效治疗剂。表 4A-4J表明用计算机模型测定的化合物并且确定有效。预测了各种功 效。预测仅作为指南提供，而不能详细预言功能。在表中50％生长 抑制(GI50)报告为-log(GI50)，因此较高的值比较低的值相对更为有 效，数值4或更低标志着几乎没有功效。MCF7值涉及预测的对乳腺 MCF7细胞系的活性，其为对乳腺癌的预测指标。NCI-H460值为对 H460细胞系功效的预测，其为抗肺癌活性的预测指标。SF268值为 对SF268细胞系功效的预测，其为抗中枢神经系统癌的预测指标。 H226值预测对H226细胞系的活性，其为抗非小细胞肺癌活性的预 测指标。PKC可能性、PKC激活剂和PKC log(KI)指对调控蛋白激酶 C(PKC)活性的预测。AcetylCh可能性和AcetylCh潜力(DDT＝1)指影 响乙酰胆碱酶活性的可能性。细胞凋亡可能性、细胞凋亡(Ind，％PKC) 和细胞凋亡(胱天蛋白酶)指细胞凋亡的可能性。抗激素和抗激素(芳 化酶)指抗激素的可能性。抗有丝分裂、抗有丝分裂微管蛋白和抗有 丝分裂微管蛋白(Col)指潜在的抗有丝分裂活性。拓扑异构酶I指拓扑 异构酶活性。药理学剂量和动力学模型用于预测性质，例如肠内吸 收、尿排泄(％)、非肾清除、代谢物(％肝清除)、血浆结合率(％)、清 除率(L/h)、Vd(L)、半寿期β(half life beta)(小时)、峰值时间(h)、峰 浓度(mg/L)、毒性可能性和高毒性可能性。经建模和预测的其它性质 为用大鼠口服ld50(mg/kg)表示的急性毒性、大鼠口服抗肿瘤ld50 (mg/kg)neo的毒性、大鼠静注ld50(mg/kg)、HM治疗指数、noel大 鼠口服亚慢性、noel大鼠口服慢性、致癌可能性、致癌潜力、诱变 可能性、诱变潜力、神经毒性可能性、神经毒性(潜力)、血毒性 (hematotoxicity)可能性、细胞毒性(以微摩尔浓度表示)、致畸可能性 和分子量。因此，PKC可能性涉及蛋白激酶C(PKC)相互作用的可 能性，PKC激活剂涉及激活蛋白激酶C(PKC)的可能性，PKC log(Ki) 涉及相互作用(激活)常数，AcetylCh可能性涉及乙酰胆碱脂酶抑制， DDT＝1涉及相对于参比化合物(此情况下为DDT)表示的潜力，细胞 凋亡可能性涉及与PKC激活有关的细胞凋亡可能性，细胞凋亡(胱天 蛋白酶)涉及通过胱天蛋白酶途径的细胞凋亡，抗有丝分裂微管蛋白 涉及通过微管蛋白途径的抗有丝分裂活性，抗有丝分裂微管蛋白(col) 涉及通过微管蛋白-秋水仙碱途径的抗有丝分裂活性，清除率(L/h)涉 及通过拓扑模型I预测总清除率，清除率(L/h)2涉及通过拓扑模型II 预测总清除率，毒性可能性涉及毒性，而高毒性为毒性的一般预测， LD50涉及急性毒性的通用模型，LD50-neo涉及抗肿瘤毒性模型，iv 指静脉内，治疗指数指LD50-大鼠口服(mg/kg)和预期的人类日剂量 (mg/天)之间的商，noel是指未观察到有效水平。
表4A
分子 式MCF7- log(GI50) H460- log(GI50) SF268- log(GI50) 平均值- log(GI50) D10000 5 7.51 7.14 7.12 7.22 D10000A 6 7.44 7.1 7.06 6.98 D10000B 7 7.21 7 6.96 6.57 D10000C 8 5.83 6.12 6.13 6.97 D20001 9 7.57 7.32 7.14 7.38 D20001A 10 7.47 7.32 7.11 7.17 D20001B 11 7.39 7.29 7.08 6.92 D20001C 12 7.43 7.29 7.1 6.79 D30010 13 7.86 7.34 7.29 7.96 D30010A 14 7.76 7.34 7.25 7.74 D40059 15 7.71 7.24 7.27 7.88 D40059A 16 7.37 7.09 7.07 7 D40059B 17 7.48 7.24 7.19 7.25 D60015 18 7.83 7.42 7.3 8 D60015A 19 8.16 7.62 7.53 8.34 D70017 20 8.01 7.51 7.45 8.01 D70017A 21 8.09 7.58 7.53 7.93 D80019 22 8.17 7.59 7.49 8.27 D80019A 23 8.07 7.59 7.45 8.05 D90002 24 7.74 7.34 7.24 7.82 D90002A 25 7.6 7.34 7.21 7.38 DA0001 26 7.86 7.41 7.31 8.15 DA0001A 27 7.66 7.41 7.24 7.52 DB0001 28 7.93 7.33 7.39 8.21 DB0001A 29 7.98 7.34 7.44 8.49 DC0001 30 4 4 4 7.23 DC0001A 31 4 4 4 7.16
表4B
分子 式 H226- log(GI50) PKC 可能性 PKC 激活剂 PKC log(KI) AcetylCh， 可能性 AcetylCh， 潜力 (DDT＝1) D10000 5 7.91 很可能 是 0.89 可能 0.16 D10000A 6 7.82 很可能 是 0.77 可能 0.15 D10000B 7 7.78 很可能 是 -0.51 否 0.0075 D10000C 8 5.6 是 是 -0.42 否 0.0075 D20001 9 8.23 很可能 是 0.83 可能 0.23 D20001A 10 8.23 是 是 -1.11 否 0.0075 D20001B 11 8.21 是 是 -1.9 否 0.0075 D20001C 12 8.21 是 是 -1.94 否 0.0075 D30010 13 8.23 可能 是 2.11 可能 0.24
MT477-3O 44 7.77 是 是 1.14 是 0.00 MT477-N6 39 7.85 很可能 是 0.19 是 0.00 D60015A 37 8.72 可能 是 3.61 是 0.00
表4C
分子 式 细胞凋亡 可能性 细胞凋亡 (Ind，％ PKC) 细胞凋亡 (胱天 蛋白酶) 抗有丝分裂 抗有丝分裂 (芳化酶) D10000 5 是 0.45 很可能 否 否 D10000A 6 是 1.46 很可能 否 否 D10000B 7 是 1.46 很可能 否 否 D10000C 8 是 18.36 很可能 否 否 D20001 9 是 15.35 很可能 很可能 很可能 D20001A 10 是 15.35 很可能 可能 可能 D20001B 11 是 15.35 很可能 可能 可能 D20001C 12 是 15.35 很可能 可能 可能 D30010 13 是 15.36 很可能 很可能 很可能 D30010A 14 是 15.36 很可能 很可能 很可能 D40059 15 是 3.57 很可能 很可能 很可能 D40059A 16 是 4.11 很可能 很可能 很可能 D40059B 17 是 3.57 很可能 很可能 很可能 D60015 18 是 22.82 很可能 可能 可能 D60015A 19 是 35.4 是 很可能 很可能 D70017 20 是 25.99 很可能 是 是 D70017A 21 是 22.76 很可能 很可能 很可能 D80019 22 是 23.93 很可能 可能 可能 D80019A 23 是 23.93 很可能 否 否 D90002 24 是 16.38 很可能 可能 可能 D90002A 25 是 16.38 很可能 否 否 DA0001 26 是 32.28 很可能 很可能 很可能 DA0001A 27 是 32.28 很可能 可能 可能 DB0001 28 是 24.67 很可能 很可能 很可能
表4D
分子 式 抗有丝分裂 抗有丝分裂 微管蛋白 抗有丝分裂 微管蛋白 (Col) 拓扑异构酶 I D10000 5 是 很可能 很可能 很可能 D10000A 6 是 可能 可能 很可能 D10000B 7 可能 No 可能 是 D10000C 8 很可能 可能 否 很可能 D20001 9 很可能 可能 否 是 D20001A 10 可能 可能 否 是 D20001B 11 可能 否 否 是
MT477-N1 36 很可能 很可能 可能 是 MT477-N3 42 很可能 很可能 可能 是 MT477-N4 41 很可能 很可能 可能 是 MT477-N2 43 很可能 很可能 可能 是 MT477-3O 44 很可能 很可能 可能 是 MT477-N6 39 很可能 很可能 可能 是 D60015A 37 很可能 很可能 可能 是
表4E
分子 式 抗有丝分裂 抗有丝分裂 微管蛋白 抗有丝分裂 微管蛋白 (Col) 拓扑异构酶 I D10000 5 是 很可能 很可能 很可能 D10000A 6 是 可能 可能 很可能 D10000B 7 可能 否 可能 是 D10000C 8 很可能 可能 否 很可能 D20001 9 很可能 可能 否 是 D20001A 10 可能 可能 否 是 D20001B 11 可能 否 否 是 D20001C 12 可能 否 否 是 D30010 13 是 是 是 很可能 D30010A 14 是 是 是 很可能 D40059 15 是 是 是 很可能 D40059A 16 可能 可能 很可能 是 D40059B 17 是 是 是 很可能 D60015 18 是 是 可能 是 D60015A 19 是 是 可能 是 D70017 20 是 是 可能 是 D70017A 21 是 是 可能 是 D80019 22 是 是 可能 是 D80019A 23 是 是 可能 是
表4F
分子 式 清除率 (L/h) 清除率 (L/h)2 Vd(L) 半寿期 Beta(hours) 峰值时间 (h) D10000 5 85.96 62.22 1387.96 71.2 2.66 D10000A 6 73.18 56.48 1133.68 82.16 2.81 D10000B 7 63.42 56.01 177.84 38.99 2.55
表4G
分子 式 峰值 浓度(mg/L) 毒性 可能性 高毒 可能性 LD50大鼠 口服 (mg/kg) LD50大鼠 口服 (mg/kg)Neo D10000 5 0.03 否 否 978.06 2533.45 D10000A 6 0.04 否 否 992.21 2334.36 D10000B 7 0.07 否 否 1032.04 2809.78 D10000C 8 0.11 否 否 578.82 2764.84 D20001 9 0.04 否 否 1238.74 3608.94 D20001A 10 0.06 否 否 1445.63 4206.33 D20001B 11 0.07 否 否 1380.61 4480.59 D20001C 12 0.06 否 否 1176.53 4305.94 D30010 13 0.01 否 否 1253.91 3582.76 D30010A 14 0.02 否 否 1464.82 4233.95 D40059 15 0.01 否 否 661.94 9378.14 D40059A 16 0.03 否 否 716.61 3074.28 D40059B 17 0.04 否 否 1185.71 4077.87 D60015 18 0.02 否 否 975.86 3125.16 D60015A 19 0.01 否 否 1065.77 3410.36 D70017 20 0.01 否 否 753.11 3543.1 D70017A 21 0.01 否 否 701.54 3043.33 D80019 22 0.02 否 否 675.1 3151.73 D80019A 23 0.03 否 否 786.88 3714.39 D90002 24 0.02 否 否 1357.9 3293.27 D90002A 25 0.05 否 否 1436.58 3564.71 DA0001 26 0.02 否 否 1535.54 4006.73 DA0001A 27 0.04 否 否 2053.37 5073.57 DB0001 28 0.01 否 否 657.36 3241.62 DB0001A 29 0.01 否 否 648.13 3438.3 DC0001 30 0.01 否 否 1612.73 3184.18 DC0001A 31 0.01 否 否 1515.58 3103.11 DC0001B 32 0.02 否 否 1245.3 2680.57
表4H
分子 式 峰值 浓度(mg/L) 毒性 可能性 高毒性 可能性 LD50大鼠 口服 (mg/kg) LD50大鼠 口服 (mg/kg)Neo D10000 5 0.03 否 否 978.06 2533.45 D10000A 6 0.04 否 否 992.21 2334.36 D10000B 7 0.07 否 否 1032.04 2809.78 D10000C 8 0.11 否 否 578.82 2764.84 D20001 9 0.04 否 否 1238.74 3608.94 D20001A 10 0.06 否 否 1445.63 4206.33 D20001B 11 0.07 否 否 1380.61 4480.59 D20001C 12 0.06 否 否 1176.53 4305.94 D30010 13 0.01 否 否 1253.91 3582.76 D30010A 14 0.02 否 否 1464.82 4233.95 D40059 15 0.01 否 否 661.94 9378.14 D40059A 16 0.03 否 否 716.61 3074.28
D60015A 37 47.90 71.55 66.41 488.53 2.59
表4I
分子 式 致癌性 (潜力) 诱变性 可能性 诱变性 潜力 神经毒性 (可能性) 神经毒性 (潜力) D10000 5 0.005 否 0.005 否 0.0075 D10000A 6 0.005 否 0.005 否 0.0075 D10000B 7 0.005 否 0.005 否 0.0075 D10000C 8 0.005 否 0.005 否 0.0075 D20001 9 0.005 否 0.005 否 0.0075 D20001A 10 0.005 否 0.005 否 0.0075 D20001B 11 0.005 否 0.005 否 0.0075 D20001C 12 0.005 否 0.005 否 0.0075 D30010 13 0.005 否 0.005 否 0.0075 D30010A 14 0.005 否 0.005 否 0.0075 D40059 15 1.05 否 0.005 否 0.0075 D40059A 16 0.005 否 0.005 否 0.0075 D40059B 17 0.005 否 0.005 否 0.0075 D60015 18 0.005 否 0.005 否 0.0075 D60015A 19 0.005 否 0.005 否 0.0075 D70017 20 0.005 否 0.005 否 0.0075 D70017A 21 0.005 否 0.005 否 0.0075 D80019 22 0.005 否 0.005 否 0.0075 D80019A 23 0.005 否 0.005 否 0.0075 D90002 24 0.005 否 0.005 否 0.0075 D90002A 25 0.005 否 0.005 否 0.0075 DA0001 26 0.005 否 0.005 否 0.0075 DA0001A 27 0.005 否 0.005 否 0.0075 DB0001 28 0.005 否 0.005 否 0.0075 DB0001A 29 0.005 否 0.005 否 0.0075 DC0001 30 0.005 否 0.005 否 0.0075 DC0001A 31 0.005 否 0.005 否 0.0075 DC0001B 32 0.005 否 0.005 否 0.0075 DC0001C 33 0.005 否 0.005 否 0.0075 MT477 2(a) 0.005 否 0.005 否 0.0075 MT477A 2(b) 0.005 可能 15.36 否 0.0075 MT477B 2(c) 0.005 否 0.005 否 0.0075
表4J
分子 式 血毒性 (可能性) 细胞毒性 (microM) 致畸性 (可能性) 分子量 D10000 5 否 2396.34 否 586.66 D10000A 6 否 1004.89 否 573.64 D10000B 7 可能 832.66 否 599.57 D10000C 8 否 2257.22 否 606.56 D20001 9 否 1973.24 否 608.19 D20001A 10 可能 1864.11 否 620.11 D20001B 11 可能 1787.53 否 643.06 D20001C 12 可能 1656.84 否 641.57 D30010 13 否 12953.87 否 630.76 D30010A 14 可能 12284.28 否 642.68 D40059 15 否 3763.76 否 641.33 D40059A 16 否 679.97 否 641.22 D40059B 17 可能 3452.78 否 653.25 D60015 18 否 655.3 否 640.76 D60015A 19 否 18154.73 否 694.85 D70017 20 否 555.65 否 703.4 D70017A 21 否 1077.02 否 706.9 D80019 22 否 1672.48 否 653.29
本文提出的实施例为例示性，并非意欲限制本发明的范围或精 神。本文业已阐明MT477家族的很多实施方案；在阅读本发明之后， 这些领域的普通技术人员应该理解，可实施另外的变体和选择；因 此，此等变体和选择将落入本发明范围内。本申请中业已引用的专 利、专利申请、杂志文章和出版物在此引作参考。