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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201580070717.6 (22)申请日 2015.12.22 (30)优先权数据 62/124,590 2014.12.23 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.06.23 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2015/067370 2015.12.22 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/106315 EN 2016.06.30 (71)申请人 FMC有限公司 地址 美国宾夕法尼亚州 (72)发明人 HS杨 H马 M塞斯特里克 (7。
2、4)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公 司 31100 代理人 陶家蓉 温剑 (51)Int.Cl. A61K 9/28(2006.01) A61K 9/30(2006.01) A61K 9/34(2006.01) (54)发明名称 肠溶膜包衣组合物、 包覆方法以及包覆的制 剂 (57)摘要 本发明涉及食物安全的、 植物基、 水溶性干 粉制剂和由其制得的水性肠溶包衣溶液， 其用于 在口服剂型(包括胶囊， 片剂等)上提供肠溶膜包 衣； 以及制备干粉制剂、 制备水性包衣溶液以及 胶囊、 片剂等口服剂型的包衣的方法。 权利要求书2页 说明书11页 CN 107106501 A 2017.08.2。
3、9 CN 107106501 A 1.一种可用于形成水性肠溶包衣溶液的水溶性干粉制剂， 其包含肠溶聚合物和成膜聚 合物， 其中， 肠溶聚合物与成膜聚合物的重量比为10:1至1:3， 肠溶聚合物能够以10固体的浓度溶于水， 成膜聚合物能够以10固体的浓度溶于水， 且 当该水溶性干粉制剂用作含有活性成分的口服剂型上的肠溶包衣时， 该活性成分在约37下在长达1小时的时间内不释放于0.1N HCl的介质， 且 之后两小时内约90或以上的该活性成分在约37下释放于pH7.2的磷酸缓冲介质。 2.如权利要求1所述的水溶性干粉制剂， 其中， 所述肠溶聚合物包含藻酸盐且该藻酸盐 是单价盐形式。 3.如权利要求。
4、1-2中任一项所述的水溶性干粉制剂， 其中， 1固体浓度时肠溶聚合物 的粘度为3-200厘泊(cps)， 并且任选地在1固体浓度时为3-20cps。 4.如权利要求2所述的水溶性干粉制剂， 其中， 所述藻酸盐的G含量为20-55， 并任 选地为20-40。 5.如权利要求1-4中任一项所述的水溶性干粉制剂， 其中， 所述成膜聚合物是羟丙基甲 基纤维素(HPMC)或改性的植物淀粉， 并且任选地所述成膜聚合物是改性的玉米淀粉。 6.如权利要求1-5中任一项所述的水溶性干粉制剂， 其中， 10固体浓度时成膜聚合物 的粘度为100-1000cps， 并且任选地在10固体浓度时为100-500cps。 。
5、7.如权利要求1-5中任一项所述的水溶性干粉制剂， 其中， 所述水溶性干粉制剂基本不 含邻苯二甲酸酯/盐。 8.如权利要求1-7中任一项所述的水溶性干粉制剂， 其中， 所述肠溶聚合物和所述成膜 聚合物分别由一种或多种植物基材料制得。 9.如权利要求1-8中任一项所述的水溶性干粉制剂， 其中， 所述肠溶聚合物含有藻酸 盐， 且所述成膜聚合物含有改性的玉米淀粉或豌豆淀粉中的至少一种。 10.可用于形成肠溶膜包衣的水性肠溶包衣溶液， 其包含溶解于水性肠溶包衣溶液中 的权利要求1-9中任一项所述的水溶性干粉制剂。 11.如权利要求10所述的水性肠溶包衣溶液， 其还包含增塑剂和任选的消泡剂， 任选地 所。
6、述增塑剂是甘油， 且任选地所述消泡剂是西甲硅油。 12.如权利要求10-11中任一项所述的水性肠溶包衣溶液， 其中， 所述水性肠溶包衣溶 液的粘度为50-2000cps， 并且任选地粘度为100-1000cps或100-800cps。 13.如权利要求10-12中任一项所述的水性肠溶包衣溶液， 其中， 所述水性肠溶包衣溶 液的固体百分比为2-30， 并且任选地所述水性肠溶包衣溶液的固体百分比为3- 20、 5-20或10-20。 14.含有活性成分的肠溶膜包覆的口服剂型， 其中， 该口服剂型用权利要求10-13中任一项所述的水性肠溶包衣溶液进行包覆。 15.如权利要求14所述的肠溶膜包覆的口服。
7、剂型， 其中， 在20下储藏6周后， 所述肠溶膜包覆的口服剂型所含的活性成分在约37下在长达1 小时的时间内不释放于0.1N HCl的介质， 且 之后两小时内约90或以上的该活性成分在约37下释放于pH7.2的磷酸缓冲介质。 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 107106501 A 2 16.如权利要求14-15中任一项所述的肠溶膜包覆的口服剂型， 其中， 所述口服剂型为 片剂或软胶囊， 任选地所述活性成分是药物、 营养品、 兽医或食物产品， 并且任选地所述活 性成分是鱼油、 大蒜、 益生菌、 蚓激酶、 S-腺苷甲硫氨酸(SAM-e)、 纳豆激酶、 非甾族抗炎药或 铁补充剂。 17.一。
8、种包覆口服剂型的方法， 包括通过喷雾、 浸渍和翻滚涂覆中的至少一种来将权利 要求10-13中所述水性肠溶包衣溶液施加于口服剂型。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 107106501 A 3 肠溶膜包衣组合物、 包覆方法以及包覆的制剂 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求2014年12月23日提交的美国临时申请第62/124,590号的优先权， 其通 过引用全文纳入本文。 发明领域 0003 本发明涉及肠溶膜包衣领域， 包括用于制备肠溶薄膜包衣的干粉制剂和水溶液； 可口服摄取的活性成分的肠溶包覆的口服剂型(包括胶囊， 片剂等)， 用于防止活性成分在 胃液中的释放， 以及用。
9、于在通过胃后， 例如在肠中释放成分； 以及制备干粉制剂、 水溶液和 肠溶包衣口服剂型的方法。 本发明提供了一种食物安全的、 植物基的、 水溶性的干粉制剂和 由其制成的水性肠溶包衣溶液， 其可以用于使用不溶于胃液的肠溶包衣包覆口服剂型， 还 提供制备干粉制剂和水性肠溶包衣溶液的方法。 本发明还提供使用水性肠溶包衣溶液的被 肠溶膜包衣包覆的各种口服剂型以及包覆口服剂型的方法。 0004 发明背景 0005 肠溶包衣材料是耐酸的材料类型， 保护和防止包覆的口服剂型将内容物释放到胃 中。 然而， 这些包衣在胃外遇到的中性或弱碱性条件下溶解或崩解。 肠溶包衣还可用于避免 由口服剂型中所含物质引起的对胃粘。
10、膜的刺激或损伤， 并且用于抵消或防止在胃中形成或 释放具有令人不适的气味或味道的物质。 最后， 这种包衣可以用于在包覆的口服剂型的摄 入时防止恶心或呕吐。 许多肠溶包衣已被批准用于制药， 但很少被批准用于食品。 许多膳食 补充剂和保健食品以可能受益于肠溶包衣的口服剂型可得。 然而， 未经食品用途批准， 肠溶 包衣组合物可能无法用于营养品应用中的口服剂型。 提供由批准用于药物、 营养品、 兽医和 食物用途的材料制成的肠溶组合物将是有用的， 使得这种包衣也可以用于非药物剂型。 0006 许多现有的肠溶物质需要使用有机溶剂。 使用有机溶剂存在许多问题， 包括增加 污染， 带来更大的火灾和爆炸危险。 。
11、处理有机溶剂的工人需要昂贵的设备和培训以减轻这 些风险。 还提出了水性肠溶包衣材料， 但是许多材料缺乏足够的肠溶性能。 因此， 提供能够 提供足够肠溶衣性能的水性肠溶组合物将是有益的。 0007 许多现有的肠溶材料包含邻苯二甲酸酯/盐。 使用邻苯二甲酸酯/盐的肠溶包衣包 括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)， 乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)和聚乙酸乙烯 酯邻苯二甲酸酯(PVAP)。 然而， 邻苯二甲酸酯的缺点在于它们需要额外的不期望的加工步 骤。 例如， HPMCP通常需要用碱(例如氨)中和以增加溶解度， 并且还必须在喷雾之后进行酸 处理以提供肠溶功能。 氨的添加导致令人不适的气味。。
12、 此外， 酸处理步骤需要使用pH在1-3 范围内的强酸。 因此， 需要具有除邻苯二甲酸酯以外的肠溶聚合物的肠溶膜包衣组合物。 0008 尤其是来源于棕色海藻(Phaeophyceae sp.)的藻酸盐是含有(1-4)连接的 -D-甘 露糖醛酸(M)和C-5差向异构体 -L-古洛糖醛酸(G)残基的线性非支化化学聚合物。 藻酸盐 由连续的G残基、 连续的M残基或交替的M和G残基的均聚嵌段组成， 例如MMMM、 GGGG和GMGM。 藻酸盐广泛用于食品工业以增加粘度、 形成水凝胶， 并且也用作乳化剂。 藻酸盐也用在胶囊 中。 藻酸盐通常可以藻酸或其盐的形式使用。 G残基相对于G和M残基之和的数目称为。
13、G含量。 说 明 书 1/11 页 4 CN 107106501 A 4 类似地， M残基的百分含量称为M含量， 使得G含量和M含量占100。 G和M残基的含量也可以 表示为M/G比。 M/G比可以使用本领域已知的方法通过NMR或IR光谱测定。 主要海藻藻酸盐中 的G含量通常在约30至70之间。 然而， 不同的海藻产生单体组成不同的藻酸盐。 大量的 藻酸盐是可商购的， 包括例如藻酸盐的PROTANAL和MANUCOL系(宾夕法尼亚州费城的FMC生 物聚合物公司(FMC BioPolymer,Philadelphia,PA)。 由具有相对高量的G嵌段的藻酸盐制 成的凝胶和膜比由具有相对高量的M嵌。
14、段的藻酸盐制成的凝胶和膜机械性能更强。 相应地， 与由高-G藻酸盐制成的凝胶和膜相比， 由高-M藻酸盐制成的凝胶和膜通常具有较差的机械 强度。 此外， 增加膜包衣中具有高M含量的藻酸盐的浓度预期将不可接受地增加加工粘度并 导致非常困难的加工条件， 而降低这种藻酸盐的分子量预期即便在高浓度下也将不期望地 导致膜进一步的弱化(在已经很弱的情况下)。 尽管藻酸钠在中性pH下是水溶性的， 但在低 pH下不可溶， 当用作唯一的肠溶聚合物时， 其无法证明具有足够的肠溶性能。 0009 因此， 需要一种食品安全的、 植物基、 水溶性的不含邻苯二甲酸酯的干粉制剂和由 此制备的水性肠溶衣溶液， 其可以提供适合于。
15、药物、 营养品、 兽医和食物用途的足够的肠溶 包衣性能。 发明内容 0010 本发明的一个目的在于提供一种食品安全的水溶性干粉制剂， 其可用于制备包含 水溶性肠溶聚合物和水溶性成膜聚合物的水性肠溶包衣溶液和/或肠溶膜包衣， 肠溶聚合 物与成膜聚合物的重量比为10:1至1:3， 其中当肠溶膜包衣干粉制剂用于含有活性成分的 口服剂型的肠溶包衣时， 该活性成分在约37下在长达1小时的时间内不释放于0.1N HCl 的介质， 之后在两小时内约90或以上的该活性成分在约37下释放于pH7.2的磷酸缓冲 介质。 优选该活性成分在约37下在长达1小时的时间内不释放于0.1N HCl的介质且在之 后1小时内，。
16、 优选在30分钟内约90或以上的该活性成分在约37下释放于pH7.2的磷酸缓 冲介质。 0011 优选该干粉剂型基本不含邻苯二甲酸。 优选干粉制剂在10固体的浓度下可溶于 水。 优选肠溶聚合物在1固体浓度下具有3-200厘泊(cps)的粘度， 并且更优选在1固体 浓度下具有3-20cps的粘度。 肠溶聚合物和/或成膜聚合物优选由植物基材料制成。 更优选 所述肠溶聚合物是藻酸盐。 进一步更优选所述肠溶聚合物是单价形式的藻酸盐， 例如藻酸 钠或藻酸钾。 最优选所述肠溶聚合物是藻酸钠。 优选藻酸盐的G含量为20-55， 更优选 20-40。 优选所述成膜聚合物由一种或多种植物基材料制成。 更优选所述。
17、成膜聚合物是 聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可从巴斯夫公司(BASF)购得的KOLLICOAT IR)、 低粘度角 叉菜胶(宾夕法尼亚州费城的FMC生物聚合物公司)、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 阿拉伯树胶 或低粘度改性淀粉。 甚至更优选所述成膜聚合物是HPMC、 阿拉伯树胶或低粘度改性淀粉。 低 粘度改性淀粉可由木薯淀粉、 玉米淀粉、 豌豆淀粉或其它合适的食品淀粉制成。 优选成膜聚 合物在10固体浓度下具有100-1000cps的粘度， 更优选在10固体浓度下具有100- 500cps的粘度。 0012 本发明的目的之一在于提供水性肠溶包衣溶液， 其使用任意上述的干粉制剂， 用 于提供具。
18、有足以用于制药、 营养品、 兽医和食物应用的肠溶性能的肠溶膜包衣。 水性肠溶包 衣溶液含有溶解于水和任选的增塑剂、 消泡剂、 粘合增强剂、 着色剂和抗粘合剂中的任意上 说 明 书 2/11 页 5 CN 107106501 A 5 述干粉制剂。 0013 优选该增塑剂是甘油。 优选该消泡剂是西甲硅油(simethicone)。 优选水性肠溶包 衣溶液的粘度为50-2000cps， 更优选为200-1000cps， 最优选为400-600cps。 水性肠溶包衣 溶液的固体百分比优选为2-30， 更优选为3-20， 进一步优选为5-20， 最优选为 10-20。 0014 本发明的另一目的在于提供。
19、含有活性成分的口服剂型， 其使用任意上述的水性肠 溶包衣溶液以向口服剂型提供具有足够肠溶性能的肠溶膜包衣。 0015 优选地， 肠溶包衣口服剂型在20摄氏度下储藏6周后， 肠溶膜包覆的口服剂型中所 含的活性成分在约30的0.1N HCl介质中放置时在长达1个小时的时间内不释放， 之后约 90或以上的活性成分在约37的pH7.2的磷酸盐缓冲液中在2小时内释放(磷酸缓冲液可 以是通过加入氢氧化钠调节至pH 7.2的0.05M磷酸二氢钾)。 优选地， 口服剂型是片剂或胶 囊， 更优选为片剂或软胶囊， 最优选为软胶囊。 优选地， 活性成分是药物、 营养品， 兽医产品 或食品。 活性成分更优选为鱼油、 。
20、大蒜、 益生菌(Probiotic)、 蚓激酶(Lumbrokinase)、 S-腺 苷甲硫氨酸(SAM-e)、 纳豆激酶、 非甾族抗炎药或铁补充剂。 最优选所述活性成分是鱼油。 0016 本发明的另一方面包括用于制备干粉制剂的方法， 水性肠溶包衣溶液， 用于包覆 药物、 营养品、 兽医产品和食品的方法， 特别是用本发明的水性肠溶包衣溶液包覆口服剂型 的方法。 施加肠溶膜包衣的优选方法包括喷雾、 浸渍和翻滚涂覆。 0017 发明详述 0018 本发明人发现成膜聚合物与藻酸盐的某些组合能够提供干粉制剂， 其是食品安全 的、 植物基、 不含邻苯二甲酸和水溶性的， 且溶解于水中时能够用于包覆口服剂型。
21、以提供肠 溶膜包衣。 特别地， 本发明人发现某些成膜聚合物与具有低到中等G含量的藻酸盐的组合能 够提供足够的肠溶性质， 而成膜聚合物单独、 藻酸盐单独或使用具有高G含量的藻酸盐的组 合则无法匹配相当的肠溶性能的水平， 或者过于黏稠而无法在商业上应用。 进一步， 本发明 人鉴定了成膜聚合物与藻酸盐的组合， 其中所述藻酸盐的粘度使其能够用于喷雾涂覆以及 其他涂覆方法。 该体系的一个优势在于干粉制剂的水溶解度使得其更易于加工， 并且不需 要额外的步骤或组分来增加溶解度。 特别地， 本发明的产品和方法不需要使用氨或强酸。 其 他优势在于这些组合能够与增塑剂共同使用， 而不破坏其肠溶性能。 0019 根。
22、据本发明的一个实施方式， 提供含有水溶性成膜聚合物和水溶性肠溶聚合物的 干粉制剂。 优选肠溶聚合物与成膜聚合物的重量比为10:1至1:3。 可接受的成膜聚合物在 10固体浓度下可溶于水， 并且能够提供充分的机械强度以进行成膜。 成膜组合物的可接 受的粘度范围在10固体浓度下为100-1000厘泊(cps)。 优选所述粘度范围在10粘度下 为100-500cps。 合适的水溶性成膜聚合物的示例包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可从 巴斯夫公司购得的KOLLICOAT IR)、 低粘度角叉菜胶(宾夕法尼亚州费城的FMC生物聚合物 公司)、 HPMC、 阿拉伯树胶和低粘度改性淀粉。 低粘度改性淀粉可。
23、由木薯淀粉、 玉米淀粉、 豌 豆淀粉或其它合适的食品淀粉制成。 合适的低粘度改性淀粉的示例包括CRYSTAL TEX 627M (新泽西州布里奇沃特的Ingredion公司Ingredion Inc.,Bridgewater,NJ)， Instant PURE-COTE B792(爱荷华州马斯卡廷的Grain Process公司(Grain Process Corp., Muscatine,IA)， LYCOAT RS720和RS780(法国莱斯特朗的Roquette公司(Roquette, Lestrem,France)。 可商业购得的阿拉伯树胶的示例包括ENCAPSIA(新泽西州萨默维尔的。
24、 说 明 书 3/11 页 6 CN 107106501 A 6 Nexira公司(Nexira,Somerville,NJ)。 水溶性肠溶聚合物的示例包括藻酸盐。 优选所述藻 酸盐为单价盐， 更优选所述藻酸盐是藻酸钠或藻酸钾的形式。 最优选的是藻酸钠， 例如 MANUCOL LD、 MANUCOL DH、 PROTANAL CR 8133和PROTANAL GP3350(FMC生物聚合物公司)。 藻 酸盐的G含量优选为约20-约55， 更优选所述G含量为约20-约40。 相应地， 优选M含 量为约45-80， 更优选为约60-80。 干粉制剂的各组分优选以干粉形式混合在一起。 0020 根据。
25、本发明的一个实施方式， 水溶性成膜聚合物是低粘度改性植物淀粉。 在这些 实施方式中， 加工制剂时未观察到起泡或很少观察到起泡。 这相对于其他包含HPMC的成膜 聚合物具有的优势在于， 需要更少的消泡剂， 或优选地不使用消泡剂。 进一步， 低粘度改性 植物淀粉与藻酸盐的组合形成均匀透明的膜且含有更广范围的增塑剂。 最终， 与藻酸盐与 HPMC的组合相比， 低粘度改性织物淀粉与藻酸盐的组合对所得的包衣提供得到改善的粘附 特性。 0021 根据本发明的一个方面， 提供水性肠溶包衣溶液， 其用于提供肠溶膜包衣， 所述包 衣含有上述干粉制剂中的任一种、 水和任选的一种消泡剂。 合适的消泡剂包括但不限于硅。
26、 氧烷、 硅烷、 聚二甲基硅氧烷(PDMS)、 疏水性二氧化硅、 二甲基硅油(dimethicones)和西甲 硅油(simethicones)。 优选的消泡剂是30西甲硅油USP， 例如DOW CORNING Q7-2587。 优选 所述水是去离子水。 水性肠溶包衣溶液的粘度为50-2000cps， 优选粘度为100-1000cps， 最 优选为100-800cps。 0022 根据本发明的一个实施方式， 水性肠溶包衣溶液还含有增塑剂。 合适的增塑剂包 括但不限于甘油、 山梨糖醇、 麦芽糖醇、 柠檬酸三乙酯和聚乙二醇。 优选的增塑剂是甘油。 0023 根据本发明的另一实施方式， 提供一种肠溶。
27、膜包覆的口服剂型， 其中， 活性成分以 口服剂型的形式提供并使用上述水性肠溶包衣溶液中的任一种进行了包覆。 优选的口服剂 型包括包封的粉末、 片剂、 囊片、 微胶囊或胶囊。 更优选所述口服剂型是软凝胶胶囊或片剂。 最优选的口服剂型是软凝胶胶囊。 口服剂型可含有广泛用于这种剂型的任意组分， 例如药 物活性成分、 营养品、 兽医产品、 食品和额外的赋形剂。 合适的药物活性剂包括但不限于油 溶性、 油不溶性、 水溶性和水不溶性药物。 对于软凝胶胶囊和片剂口服剂型， 合适的药物活 性剂包括油溶性、 油不溶性和水不溶性药物。 优选的药物活性剂为-3脂肪酸。 合适的营养 品包括油、 益生菌、 蛋白质、 酶。
28、， 草药、 根、 叶、 果实、 花、 草、 树皮、 果皮， 离子或单质形式的矿 物质或痕量的矿物质， 诸如钙、 镁、 锌、 硒和铁及其组合。 例如， 营养品是蚓激酶、 S-腺苷甲硫 氨酸(SAM-e)或纳豆激酶。 优选的营养品是油， 更优选具有高含量的-3脂肪酸的油， 最优 选为鱼油。 口服剂型上的肠溶膜包衣的厚度在500微米以下。 在包覆之前， 口服剂型可以具 有即时释放、 受控的、 延迟释放的能力， 或者可在已知的事件、 状况或过程的激活下释放。 优 选所述口服剂型在包覆前具有即时释放特征。 优选摄入口服剂型时防止至少一种组分释放 到含有组分的胃中。 更优选肠溶包覆的口服剂型中的至少一种组。
29、分易于引起胃粘膜的刺激 或损伤， 或者在胃中形成或释放具有令人不适的气味或味道的物质。 最优选至少一种组分 倾向于在没有肠溶衣的摄取情况下在胃中形成或释放具有令人不适的气味的物质， 例如大 蒜或鱼油。 优选肠溶膜包衣的厚度为20-200微米。 最优选肠溶膜包衣的厚度为30-90微米。 由肠溶膜包衣的包覆导致的合适的重量增加为2至50。 优选所述重量增加为2至 15。 0024 制备口服剂型的方法是工业上已知的。 软胶囊的填充材料可以是通常用于这种剂 说 明 书 4/11 页 7 CN 107106501 A 7 型的任何填充材料。 通常， 填充材料可以是液体(包括乳液)或例如粉末的固体。 填充。
30、材料可 以是药物成分、 营养成分、 兽医成分或食物等。 对于片剂和软胶囊口服剂型， 填充材料是不 溶于水的。 0025 “崩解(disintegration)” 、“崩解(disintegrates)” 、“破裂” 、“溶解” 、“即时释 放” 、“延迟释放” 、“肠溶” 和 “肠溶包衣” 的定义可见于美国药典32(USP32)， 并通过引用并入 本文。 类似地， 测量崩解和溶解的方法如实施例和USP 32章节 “” 中所述， 包括关于 “延迟释放(肠溶包衣)片剂(通过引用并入本文)。 如本文所用， 术语 “不含邻苯二甲酸酯” 是 指组合物含有不超过痕量的邻苯二甲酸酯。 如本文所用， 术语 “。
31、基本不含邻苯二甲酸酯” 是 指组合物含有低于10重量的邻苯二甲酸酯。 在本发明的实施方式中， 干粉制剂含有少于 10重量、 5重量、 1重量的邻苯二甲酸酯。 在本发明的实施方式中， 干粉制剂中含有的 邻苯二甲酸酯的量为0重量。 在本发明的实施方式中， 水性肠溶包衣溶液含有少于10重 量、 5重量、 1重量的邻苯二甲酸酯。 在本发明的实施方式中， 水性肠溶包衣溶液中含 有的邻苯二甲酸酯的量为0重量。 0026 本文所用的术语 “肠溶膜包衣” 是指厚度不超过500微米的肠溶包衣。 根据USP32中 的定义， 本文所用的术语肠溶包衣用于表示含有活性成分的口服剂型的耐酸层或覆层， 其 能够保护并防止包。
32、覆的口服剂型在一段时间内将活性成分内容物释放入胃， 然后能在中性 或弱碱性条件下溶解或崩解， 从而在胃之外的胃肠道的一部分中释放活性成分内容物。 以 这种方式， 肠溶包衣使得能够在活性成分释放之前穿过胃转运到小肠。 0027 根据本发明的另一个实施方式， 提供了一种制备上述水性肠溶包衣溶液的方法， 其包括通过搅拌将增塑剂和任选的消泡剂溶解混合在水中， 在搅拌下向混合物中加入一定 量的成膜聚合物和一定量的肠溶聚合物， 并在高速搅拌下混合所得的混合物。 任选地， 将成 膜聚合物和肠溶聚合物混合在一起制成干粉制剂， 然后加入到增塑剂、 消泡剂和水的混合 物中。 0028 根据本发明的另一个实施方式，。
33、 提供了一种使用本发明的水性肠溶包衣溶液包覆 口服剂型的方法， 以向口服剂型提供肠溶膜包衣， 包括喷雾、 浸渍、 翻滚涂覆， 或使用流化床 包衣机进行包衣。 这些装置及其设置是本领域技术人员所熟知的， 并且可以用于使用本发 明的水性肠溶包衣溶液包覆口服剂型。 0029 在本发明的一个实施方式中， 使用Thomas Accela-Cota Compu-Lab喷涂机以表1 所列的设置对口服剂型进行喷涂。 本领域普通技术人员将理解如何调整喷涂设置以适应包 衣批量或待包覆的口服剂型的尺寸。 0030 表1.喷涂设置 0031 设置值 原子空气(Atom Air)25.5psi 泵送速率12ml/分钟 。
34、入口温度45 出口温度35-38 气流体积280CFM 平底盘速度9RPM 说 明 书 5/11 页 8 CN 107106501 A 8 喷雾距离3.5英寸 喷枪角度45 软凝胶尺寸7mm 0032 本文所述的所有粘度可以使用布氏粘度计(Brookfield Viscometer)以适当的心 轴和速度在水中于室温(如18-25或20+/-2)下测量。 例如， 本文中所有的粘度可以使 用布氏粘度计、 心轴#62、 12rpm的条件在202下测量。 0033 本发明的非限制性实施方案还包括制剂、 溶液或口服剂型中的其它合适的组分。 其它合适的组分包括但不限于： 常规赋形剂， 如粘合剂(如微晶纤维。
35、素)， 崩解剂， 稀释剂， 润 滑剂， 助流剂， 基质成型剂， 乳化增溶剂， 甜味剂， 抗微生物防腐剂， 染料； 着色剂和颜料， 如 二氧化钛和碳酸钙； 稳定聚合物， 如壳聚糖； 纤维素胶， 角叉菜胶， 其他形式的藻酸盐， 丙二 醇藻酸盐， 结冷胶， 黄原胶， 刺槐豆胶， 瓜尔胶， 果胶， 阿拉伯树胶， 西黄蓍胶， 羧甲基纤维素 钠， 除HPMC以外的烷基纤维素醚， 羟丙基纤维素， 羟乙基纤维素和甲基纤维素， 琼脂； 防腐 剂， 如对羟基苯甲酸低级烷基酯， 山梨酸， 山梨酸钾， 苯甲酸， 苯甲酸钠， 或二羟基苯甲酸酯 和苄醇； 抗氧化剂， 如抗坏血酸， 抗坏血酸棕榈酸酯， 亚硫酸盐， L-生育。
36、酚， 丁基化羟基苯甲 醚和没食子酸丙酯； 崩解化合物和其它组分。 这些其它合适的组分所需的量将取决于组分、 产品的组成、 储存条件， 并且是本领域技术人员已知的。 0034 参照以下实施例更详细地描述了本发明， 但应理解本发明并不限于此。 除非另有 说明， 本文使用的所有部分、 百分比、 比例等以重量计。 0035 制备水性肠溶包衣溶液的方法 0036 使用混合器(Heidolph RZR 2021)在约300RPM的转速下， 将增塑剂(甘油)和任选 的消泡剂(30的西甲硅油， DOW Q7-2587， 陶氏公司(Dow)按照表2所示的量加入去离子 水。 一旦增塑剂和任选的消泡剂完全溶解或分散。
37、， 则根据表2列出的量缓慢加入肠溶聚合物 (低粘度藻酸盐， Manucol LD， FMC生物聚合物公司)和成膜聚合物(低粘度HPMC， HPMC E3LV， FMC生物聚合物公司)， 于此同时保持约300RPM的搅拌以通过搅拌水所产生的涡流来避免结 块。 肠溶聚合物和成膜聚合物的预混是任选的， 可有助于增强溶解。 一旦加入所有的肠溶聚 合物和成膜聚合物， 则搅拌速度增加到约450RPM并再混合2小时以确保完全水合。 然后通过 106微米筛网(140目筛)过滤所述溶液， 之后进行包覆。 在包覆后， 包衣未交联。 藻酸盐基包 衣通常利用如喷雾、 浸渍或用钙盐洗涤的处理步骤来进行交联。 如以下实施。
38、例所述， 本发明 的包衣即使在没有交联步骤的情况下也能够提供足够的肠溶包衣性能。 0037 表2.溶液配方 0038 重量(g)固体 肠溶聚合物(Manucol LD)4.204.20 成膜聚合物(HPMC E3LV)4.204.20 增塑剂(甘油)1.681.68 消泡剂(DOW Q7-2587)(任选的)0.100.10 DI水89.82 总计100.0010.18 0039 测试肠溶性能的方法 说 明 书 6/11 页 9 CN 107106501 A 9 0040 根据本发明的各方面， 如果包衣在37.2下在至少1小时内基本不溶于模拟胃液 (SGF),然后在37.2下在2小时内崩解或破。
39、裂于模拟肠液(SIF)， 则肠溶包衣具有足够的肠 溶包衣性能。 SGF是0.1N HCl的介质。 SIF是pH 7.2的磷酸缓冲液。 它通过在5L去离子水中溶 解136.0g的KH2PO4(Merck公司， Lot A585477)溶解、 在10L去离子水中加入61.6ml的5N NaOH 并稀释至20L的最终体积来制备。 更具体地 ， 肠溶包衣软凝胶胶囊口服剂型使用 Dr.Schleuniger Pharmatron片剂崩解测试仪根据USP 32章节的标准方法进行破裂 的测试。 类似的方法可用于肠溶包衣片剂的崩解测试。 分别在篮子的六个管中放入一个(1) 软凝胶胶囊。 然后使用保持在37的S。
40、GF作为浸液来操作所述装置。 在SGF中操作1小时后， 将篮子从流体中取出并对表观软凝胶胶囊进行观察以检查崩解、 开裂、 破裂、 泄漏或软化的 证据。 接下来， 使用保持在37的SIF作为浸液来操作该装置， 直到所有软凝胶胶囊完全清 空且肠溶膜包衣完全溶解。 记录每个胶囊完全清空并完全溶解的时间。 如果1个或2个胶囊 未能在2小时内完全溶解， 则用另外的12个胶囊重复测试。 在总共测试的18个片剂中， 应当 由不少于16个的片剂在两小时内完全清空。 0041 实施例1 0042 肠溶膜包覆的软凝胶胶囊的肠溶性能 0043 根据表3中的配方制备了水性肠溶包衣溶液。 该制剂的粘度在9.9固体浓度时。
41、为 795cps。 将S19软凝胶(0.5” x 0.375” 直径， 可获自宾夕法尼亚州费城的FMC公司 (FMC Corp.,Philadelphia,PA)充满油并进行喷涂包覆。 所得的包衣具有69-74微米的厚 度， 包覆的胶囊增重7.4。 包覆后， 根据上述方法对胶囊的肠溶性能进行了测试。 在SGF中1 小时后， 6个包覆胶囊均保持完整。 然后将包覆的软凝胶放入SIF中。 1分钟后所有的包覆胶 囊开始漏油并且均在5分钟内完全清空。 所有的胶囊壳在11分钟内完全溶解。 这些结果表 明， 当与增塑剂和消泡剂一起使用时， 低粘度的具有低G含量的藻酸盐和成膜聚合物的组合 能够提供具有足够的肠。
42、溶性能的肠溶膜包衣。 相比之下， 当未使用成膜聚合物制备类似的 包衣时， 包衣不能在SGF中保持完整1小时(参照比较例8)。 在其他替代性包衣制剂中， 使用 高G含量的藻酸盐与成膜聚合物， 或不使用成膜聚合物。 在两种情况下， 使用高G含量的藻酸 盐制备的包衣均未能在SGF中保持完整15分钟以上(参照比较例9、 10和11)。 0044 表3.软凝胶胶囊肠溶膜包衣配方 0045 重量(g)固体 肠溶聚合物(Manucol LD)4.54.5 成膜聚合物(HPMC E3LV)4.54.5 增塑剂(甘油).090.9 消泡剂(DOW Q7-2587)0.100.10 DI水90.0 总计100.0。
43、010.0 0046 实施例2 0047 使用KOLLICOAT IR的肠溶膜包衣的肠溶性能 0048 根据表4中的配方， 以Manucol LD比KOLLICOAT IR的为2:1的方式制备水性肠溶包 衣溶液。 制剂在9固体浓度下具有1182cps的粘度， 并被涂覆至S23明胶软胶囊(1.0” 说 明 书 7/11 页 10 CN 107106501 A 10 0.33” 直径)。 所得的包覆后的胶囊增重10.9。 包覆后， 根据上述方法对胶囊的肠溶性能进 行了测试。 5个胶囊在SGF中保持了2小时， 1个胶囊在60分钟内破裂。 将完整的包覆后的软凝 胶放入SIF中。 7分钟后5个剩余的包覆。
44、后的胶囊完全清空并在15分钟内完全溶解。 在另一个 试验中， 使用1： 1比例的Manucol LD与KOLLICOAT IR来包覆胶囊， 其中5/6的这些包覆后的 胶囊保持完整， 45分钟后1个包覆后的胶囊破裂。 这些结果表明， 当作为消泡剂使用时， 低粘 度的具有低G含量的藻酸盐和KOLLICOAT IR的组合能够提供具有足够的肠溶性能的肠溶膜 包衣， 并且调整Manucol LD与KOLLICOAT IR的比例能够提高肠溶性能。 0049 表4.软凝胶胶囊肠溶膜包衣配方 0050 重量(g)固体 肠溶聚合物(Manucol LD)6.06.0 KOLLICOAT IR3.03.0 DI水。
45、91.0 总计100.009.0 0051 实施例3 0052 含有增塑剂的肠溶膜包衣的肠溶性能 0053 根据类似于表2中的配方制备了水性肠溶包衣溶液， 其中具有更高的固体含量(参 照表5)。 该制剂的粘度在9.9固体浓度时为597cps。 将其包覆在S19明胶胶囊(0.5” x 0.375” 直径)上。 所得的包衣具有54微米的厚度和5.4的增重。 包覆后， 根据上述方法对胶 囊的肠溶性能进行了测试。 在SGF中1小时后， 6个包覆胶囊均保持完整。 这些结果表明， 当与 适当的增塑剂一起使用时， 低粘度的具有低G含量的藻酸盐和成膜聚合物的组合能够提供 具有足够的肠溶性能的肠溶膜包衣。 00。
46、54 表5.软凝胶胶囊肠溶膜包衣配方 0055 重量(g)固体 肠溶聚合物(Manucol LD)4.54.5 成膜聚合物(KOLLICOAT IR)4.54.5 增塑剂(甘油)0.90.9 DI水90.1 总计100.009.9 0056 实施例4 0057 使用具有低G含量和中等粘度的藻酸盐的肠溶膜包衣的肠溶性能 0058 根据表6中的配方制备了水性肠溶包衣溶液。 Manucol DH是中等粘度的具有低G含 量的藻酸盐。 该制剂的粘度在5.0固体浓度时为847cps。 将该制剂其包覆在S19明胶胶囊 (0.5” 0.375” 直径)上。 所得的包衣具有40微米的厚度和2.5的增重。 包覆后。
47、， 根据上述 方法对胶囊的肠溶性能进行了测试。 所有的6个包覆后的胶囊保持完整1小时， 其中4个保持 完整2小时。 这些结果表明， 中等粘度的具有低G含量的藻酸盐和成膜聚合物的组合能够提 供具有足够的肠溶性能的肠溶膜包衣。 而且， 能够通过增加藻酸盐的粘度而减少所用的藻 酸盐的量。 说 明 书 8/11 页 11 CN 107106501 A 11 0059 表6.软凝胶胶囊肠溶膜包衣配方 0060 0061 0062 实施例5 0063 储藏了6周后的使用了PEG8增塑剂的肠溶膜包衣的肠溶性能 0064 根据表7中的配方制备水性肠溶包衣溶液， 并以8 .3的增重将其涂覆到 S23Spring。
48、 Valley明胶鱼油胶囊(1” 0.33” 直径)上。 然后将胶囊在室温下储藏6周， 并根 据上述方法测试肠溶性能。 在SGF中2小时后， 6个包覆胶囊均保持完整。 然后将包覆后的软 凝胶放入SIF中。 所有的胶囊在8分钟内完全清空。 所有的胶囊壳在18分钟内完全溶解。 这些 结果表明肠溶膜包衣的肠溶性能在储藏6周后是稳定的。 0065 表7.软凝胶胶囊肠溶膜包衣配方 0066 重量(g)固体 肠溶聚合物(Manucol LD)4.04.0 成膜聚合物(HPMC K3LV)3.63.6 增塑剂(PEG8)0.40.4 DI水92.0 总计100.008.0 0067 实施例6 0068 使用低粘度改性淀粉的肠溶膜包衣的肠溶性能 0069 根据表8中的配方制备了水性肠溶包衣溶液， 得到了粘度为907cps的溶液。 PURE- COTE B792是专为生产透明、 柔性薄膜而设计的改性食用淀粉。 将该制剂包覆在S22尺寸的 鱼油胶囊上， 导致了3的增重。 膜包衣均匀且透明， 并具有出色的粘附性。 该3增重的胶 囊在37摄氏度的SGF中良好地通过了1小时的崩解时间。 这些结果表明， 当与增塑剂一起使 用时， 低粘度的具有低G含量的藻酸盐和低粘度的改性植物淀粉的组合能够提供具有足够 的肠溶性能的肠溶膜包衣， 而不需要使用消泡剂。