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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710379322.5 (22)申请日 2017.05.25 (71)申请人 山东省疾病预防控制中心 地址 250014 山东省济南市历下区经十路 16992号 (72)发明人 程东 姚文环 (74)专利代理机构 济南诚智商标专利事务所有 限公司 37105 代理人 黎明 (51)Int.Cl. A61K 36/9068(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称 一种用于酒精性肝炎的药物组合物及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一。
2、种用于治疗酒精性肝炎的 药物组合物及其制备方法和应用， 所述的药物组 合物由余甘子、 葡萄籽、 猕猴桃根、 陈皮、 枳实、 短 管兔耳草、 印度獐牙菜、 刺五加、 檀香、 法半夏、 干 姜制成。 该药物组合物对酒精肝引起的转氨酶升 高有较好的保护作用， 且能明显改善酒精肝引起 的胆红素指标升高问题。 研究发现， 配方中增加 猕猴桃根和葡萄籽， 对酒精肝的疗效明显提高。 权利要求书1页 说明书6页 CN 107007809 A 2017.08.04 CN 107007809 A 1.一种用于酒精性肝炎的药物组合物， 其特征在于， 由如下重量份的原料药制成： 余甘 子25-75份、 葡萄籽20-4。
3、0份、 猕猴桃根10-60份、 陈皮20-60份、 枳实10-40份、 短管兔耳草10- 30份、 印度獐牙菜10-30份、 刺五加10-30份、 檀香10-30份、 法半夏5-15份、 干姜8-24份。 2.根据权利要求1所述的用于酒精性肝炎的药物组合物， 其特征在于， 由如下重量份的 原料药制成： 余甘子50份、 葡萄籽25份、 猕猴桃根40份、 陈皮40份、 枳实20份、 短管兔耳草25 份、 印度獐牙菜25份、 刺五加20份、 檀香20份、 法半夏10份、 干姜12份。 3.根据权利要求1或2所述的用于酒精性肝炎的药物组合物的制备方法， 其特征在于， 步骤如下: a)按组成配比取印度獐。
4、牙菜、 檀香共2味药材， 加2味药材总重量8倍量的体积百分比 30-80乙醇回流提取2次， 每次提取2小时， 合并2次药液， 滤过， 药渣A备用； 药液减压浓 缩至干， 得干浸膏A； b)按组成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余药材， 加药渣A， 再加水提取2次， 每次 加水量为药材总重量的6-12倍量体积， 回流提取， 每次提取2小时， 滤过， 合并药液， 药液减 压浓缩至干， 得干浸膏B； c)将上述干浸膏A和B合并， 粉碎成细粉， 加入常规药学辅料以常规药学方法制成常规 药学制剂。 4.根据权利要求3所述的用于酒精性肝炎的药物组合物的制备方法， 其特征在于， 步骤 a)中的乙醇体积浓度为。
5、70。 5.根据权利要求3所述的用于酒精性肝炎的药物组合物的制备方法， 其特征在于， 步骤 b)中加水量为药材总重量的10倍量体积。 6.根据权利要求3-5任一项所述的用于酒精性肝炎的药物组合物的制备方法， 其特征 在于， 步骤c)所述的常规药学辅料和常规药学方法为： 加入玉米淀粉200份、 微晶纤维素40 份， 以体积浓度75制粒后， 加入微粉硅胶5份， 压片， 即得。 7.权利要求1或2所述的用于酒精性肝炎的药物组合物在制备治疗酒精性肝炎药物中 的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107007809 A 2 一种用于酒精性肝炎的药物组合物及其制备方法和应用 技术领域 000。
6、1 本发明涉及一种用于酒精性肝炎的药物组合物及其制备方法， 属于医药技术领 域。 背景技术 0002 酒精性肝炎是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病， 严重酗酒时可诱发广泛性肝细 胞坏死甚至肝衰竭。 该病是我国的常见肝脏疾病之一。 严重危害人民的身体健康。 酒精性肝 炎主要表现为血清ALT、 AST升高和血清总胆红素明显增高， 可伴有发热、 外周血中性粒细胞 升高。 重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝衰竭的表现， 如凝血机制障碍、 黄疸、 肝 性脑病、 急性肾衰竭、 上消化道出血等， 常伴有内毒素血症。 0003 目前治疗酒精性肝炎的药物主要有糖皮质激素、 己酮可可碱等， 临床使用中均有 明显。
7、副反应， 如使用糖皮质激素会有较高的死亡率。 使用己酮可可碱副反应以消化道症状 如腹泻、 呕吐、 上腹部疼痛最先出现， 其他不良反应症状包括头疼、 皮肤红疹、 自发性细菌性 腹膜炎、 尿道感染等。 另外， 临床中治疗酒精性肝炎的其他药物主要是直接补充细胞膜的成 分包括外源性补充多烯磷脂酰胆碱、 促进内源性磷脂酰胆碱(S一腺苷蛋氨酸)和谷胱甘肽 生成等。 这类药物还是细胞膜信使(如磷酸肌醇)的重要成分， 且具有抗氧化作用。 甘草酸制 剂可抑制CS降解酶， 使内源性CS增加， 具有抗炎、 抗毒、 抗过敏的作用。 奶蓟中提取的活性成 分水飞蓟素(宾)具有较强的抗氧化、 抗纤维化的作用。 但上述药物均。
8、不能从根本上治愈酒 精性肝炎。 因此研究开发低毒、 安全、 有效的酒精性肝炎治疗药物意义重大。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种用于酒精性肝炎的药物组合物。 0005 一种用于酒精性肝炎的药物组合物， 由如下重量份的原料药制成： 0006 余甘子25-75份、 葡萄籽20-40份、 猕猴桃根10-60份、 陈皮20-60份、 枳实10-40份、 短管兔耳草10-30份、 印度獐牙菜10-30份、 刺五加10-30份、 檀香10-30份、 法半夏5-15份、 干 姜8-24份。 0007 本发明的中药组合物中原料药的重量比优选为： 0008 余甘子50份、 葡萄籽25份、 猕猴桃根40。
9、份、 陈皮40份、 枳实20份、 短管兔耳草25份、 印度獐牙菜25份、 刺五加20份、 檀香20份、 法半夏10份、 干姜12份。 0009 本发明还提供了该组合物的制备方法， 步骤如下: 0010 a)按组成配比取印度獐牙菜、 檀香共2味药材， 加2味药材总重量8倍量的体积百分 比30-80乙醇回流提取2次， 每次提取2小时， 合并2次药液， 滤过， 药渣A备用； 药液减压 浓缩至干， 得干浸膏A； 0011 b)按组成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余药材， 加药渣A， 再加水提取2次， 每次加水量为药材总重量的6-12倍量体积， 回流提取， 每次提取2小时， 滤过， 合并药液， 药 液。
10、减压浓缩至干， 得干浸膏B； 说 明 书 1/6 页 3 CN 107007809 A 3 0012 c)将上述干浸膏A和B合并， 粉碎成细粉， 加入常规药学辅料以常规药学方法制成 常规药学制剂。 0013 本发明优选的， 上述组合物的制备方法， 步骤a)中的乙醇体积浓度为70； 0014 本发明优选的， 上述组合物的制备方法， 步骤b)中加水量为药材总重量的10倍量 体积. 0015 本发明优选的， 上述组合物的制备方法， 步骤c)为： 0016 将上述干浸膏A和B合并， 粉碎成细粉， 加入玉米淀粉200份、 微晶纤维素40份， 以体 积浓度75制粒后， 加入微粉硅胶5份， 压片， 即得。 。
11、0017 本发明具有如下优点： 0018 1.本发明的药物组合物对酒精肝引起的转氨酶升高有较好的保护作用， 且能明显 改善酒精肝引起的胆红素指标升高问题。 0019 2.本发明发现， 配方中增加猕猴桃根和葡萄籽， 临床疗效明显提高。 具体实施方式 0020 下述实施例用于举例说明本发明中药组合物的制备， 但其不能对本发明的范围构 成任何限制。 0021 实施例1用于酒精性肝炎的药物组合物 0022 1.制剂A的制备 0023 配方组成： 0024 余甘子50g、 葡萄籽25g、 猕猴桃根40g、 陈皮40g、 枳实20g、 短管兔耳草25g、 印度獐 牙菜25g、 刺五加20g、 檀香20g、。
12、 法半夏10g、 干姜12g。 0025 制备方法： 0026 a)按组成配比取印度獐牙菜、 檀香共2味药材， 加体积百分比70乙醇提取2次， 每 次加70乙醇的量是2味药材总重量的8倍， 回流提取， 每次提取2小时， 滤过， 合并药液， 药 渣A备用； 药液减压浓缩至干， 得干浸膏A5.6g； 0027 b)按组成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余药材， 加药渣A， 再加水提取2次， 每次加水量为药材总重量的10倍， 回流提取， 每次提取2小时， 滤过， 合并药液， 药液减压浓 缩至干， 得干浸膏B39.4g； 0028 c)将上述干浸膏A和B合并， 粉碎成细粉， 加入玉米淀粉200g、 微。
13、晶纤维素40g、 微粉 硅胶5g， 常规药学方法制粒及压片， 每片0.5g， 得制剂A。 用法用量： 口服， 一次4粒， 一日2次。 0029 2.制剂B的制备 0030 配方组成： 0031 制剂B配方为制剂A配方中剔除葡萄籽和猕猴桃根， 即余甘子50g、 陈皮40g、 枳实 20g、 短管兔耳草25g、 印度獐牙菜25g、 刺五加20g、 檀香20g、 法半夏10g、 干姜12g。 0032 制法和服用量同制剂A。 0033 实施例2用于酒精性肝炎的药物组合物 0034 配方组成： 0035 余甘子25g、 葡萄籽20g、 猕猴桃根10g、 陈皮20g、 枳实10g、 短管兔耳草10g、 。
14、印度獐 牙菜10g、 刺五加10g、 檀香10g、 法半夏5g、 干姜8g。 说 明 书 2/6 页 4 CN 107007809 A 4 0036 制备方法同实施例1。 0037 实施例3用于酒精性肝炎的药物组合物 0038 配方组成： 0039 余甘子25g、 葡萄籽20g、 猕猴桃根10g、 陈皮20g、 枳实10g、 短管兔耳草10g、 印度獐 牙菜10g、 刺五加10g、 檀香10g、 法半夏5g、 干姜8g。 0040 制备方法步骤如下: 0041 a)按组成配比取印度獐牙菜、 檀香共2味药材， 加2味药材总重量8倍量的体积百分 比30乙醇回流提取2次， 每次提取2小时， 合并2次。
15、药液， 滤过， 药渣A备用； 药液减压浓缩至 干， 得干浸膏A； 0042 b)按组成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余药材， 加药渣A， 再加水提取2次， 每次加水量为药材总重量的6倍量体积， 回流提取， 每次提取2小时， 滤过， 合并药液， 药液减 压浓缩至干， 得干浸膏B； 0043 c)将上述干浸膏A和B合并， 粉碎成细粉， 加入淀粉、 微晶纤维素、 滑石粉等常规药 学辅料以常规药学方法制成胶囊剂。 0044 实施例4用于酒精性肝炎的药物组合物 0045 配方组成： 0046 余甘子75g、 葡萄籽40g、 猕猴桃根60g、 陈皮60g、 枳实40g、 短管兔耳草30g、 印度獐 牙菜。
16、30g、 刺五加30g、 檀香30g、 法半夏15g、 干姜24g。 0047 制备方法步骤如下: 0048 a)按组成配比取印度獐牙菜、 檀香共2味药材， 加2味药材总重量8倍量的体积百分 比80乙醇回流提取2次， 每次提取2小时， 合并2次药液， 滤过， 药渣A备用； 药液减压浓缩至 干， 得干浸膏A； 0049 b)按组成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余药材， 加药渣A， 再加水提取2次， 每次加水量为药材总重量的12倍量体积， 回流提取， 每次提取2小时， 滤过， 合并药液， 药液 减压浓缩至干， 得干浸膏B； 0050 c)将上述干浸膏A和B合并， 粉碎成细粉， 加入糖粉、 微晶纤。
17、维素等常规药学辅料以 常规药学方法制成颗粒剂。 0051 实施例5用于酒精性肝炎的药物组合物 0052 配方组成： 0053 余甘子50g、 葡萄籽20g、 猕猴桃根50g、 陈皮30g、 枳实30g、 短管兔耳草20g、 印度獐 牙菜30g、 刺五加30g、 檀香30g、 法半夏12g、 干姜15g。 0054 制备方法步骤如下: 0055 a)按组成配比取印度獐牙菜、 檀香共2味药材， 加2味药材总重量8倍量的体积百分 比60乙醇回流提取2次， 每次提取2小时， 合并2次药液， 滤过， 药渣A备用； 药液减压浓缩至 干， 得干浸膏A； 0056 b)按组成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余。
18、药材， 加药渣A， 再加水提取2次， 每次加水量为药材总重量的8倍量体积， 回流提取， 每次提取2小时， 滤过， 合并药液， 药液减 压浓缩至干， 得干浸膏B； 0057 c)将上述干浸膏A和B合并， 粉碎成细粉， 加入玉米淀粉194g、 微晶纤维素36g， 以体 说 明 书 3/6 页 5 CN 107007809 A 5 积浓度75制粒后， 加入微粉硅胶4g， 压片， 即得。 0058 实施例6用于酒精性肝炎的药物组合物 0059 配方组成： 0060 余甘子44g、 葡萄籽22g、 猕猴桃根40g、 陈皮20g、 枳实30g、 短管兔耳草30g、 印度獐 牙菜30g、 刺五加25g、 檀。
19、香25g、 法半夏15g、 干姜20g。 0061 制备方法步骤如下: 0062 a)按组成配比取印度獐牙菜、 檀香共2味药材， 加2味药材总重量8倍量的体积百分 比70乙醇回流提取2次， 每次提取2小时， 合并2次药液， 滤过， 药渣A备用； 药液减压浓缩至 干， 得干浸膏A； 0063 b)按组成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余药材， 加药渣A， 再加水提取2次， 每次加水量为药材总重量的9倍量体积， 回流提取， 每次提取2小时， 滤过， 合并药液， 药液减 压浓缩至干， 得干浸膏B； 0064 c)将上述干浸膏A和B合并， 粉碎成细粉， 加入玉米淀粉180g、 微晶纤维素36g， 以体。
20、 积浓度75制粒后， 加入微粉硅胶4.5g， 压片， 即得。 0065 实验例： 治疗酒精性肝炎的临床观察 0066 病例入组标准 0067 根据2010年10月中华医学会肝病分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的酒精性肝 病的诊断标准入组： 0068 1)长期饮酒史， 一般超过5年， 折合酒精量男性40g/d， 女性20g/d， 或2周内大 量饮酒史(80g/d)； 0069 2)天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高幅度明显大于丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高幅 度， 且AST/ALT2； 0070 3)除外其他病因引起的肝炎； 0071 4)治疗前1个月均未用过明显降酶药物。 0072 试验分组 00。
21、73 入选病例依入院先后随机分为两组： 试验1组63例， 试验2组62例、 对照组63例， 分 组治疗均征得患者及家属同意， 三组的性别、 年龄、 病程、 影像学以及治疗前肝酶学指标差 异无统计学意义。 0074 服药方案 0075 治疗期间嘱患者绝对禁酒， 适当减少热量摄入。 试验1组和试验2组患者分别给予 实施例1制备的制剂A和制剂B， 均口服， 一次4片， 一日2次， 疗程4周。 对照组患者给予复方甘 草酸苷片， 西安利君制药有限责任公司产销， 口服， 一次2片， 一日3次， 疗程4周。 其中， 试验2 组和试验1组的区别在于， 试验2组配方中剔除了葡萄籽和猕猴桃根。 0076 观测指标。
22、 0077 主要疗效评价指标 0078 1)症状和体征： 包括乏力、 厌食、 肝区不适、 肝脾肿大等。 0079 2)肝功能： 天冬氨酸氨基转移酶(AST)、 丙氨酸氨基转移酶(ALT)、 -谷氨酰转肽 酶(GGT)、 总胆红素(TBiL)。 0080 安全性指标 说 明 书 4/6 页 6 CN 107007809 A 6 0081 血尿常规、 肾功能 0082 疗效判断标准 0083 显效： 主要症状和体征消失， 肝功能恢复正常； 0084 有效： 主要症状和体征明显改善， ALT、 AST、 GGT、 TBiL至少一项下降75； 0085 无效： 未达到上述标准。 0086 显效率与有效。
23、率合计为总有效率。 0087 统计学处理： 0088 应用SPSS l7.0统计软件进行统计学分析， 两样本率的比较用 2检验， 指标测定结 果比较用t检验。 0089 试验结果 0090 表1 治疗前后肝功能情况比较 0091 0092 注： *， 与治疗前相比， P0.01； #与试验2组相比， P0.05 0093 结果显示： 治疗前后三组患者肝功能指标均得到了明显改善， 提示该药具有一定 保肝作用。 其中试验1组对四项指标均有改善作用， 而试验2组仅对四项指标中的2项指标有 显著改善作用， 且试验1组在改善三种转氨酶方面具显著优于试验2组(P0.05)， 表明配方 中猕猴桃根和葡萄籽对。
24、于治疗酒精肝作用有较重要的支持作用。 0094 表2 三组临床疗效比较n() 0095 0096 2检验， 与对照组比较， *P0.05 0097 表2结果显示： 对照组63例患者， 显效39例， 有效9例， 无效15例， 总有效率为 76.2； 试验1组63例患者， 显效43例， 有效12例， 无效8例， 总有效率为87.3； 试验2组62例 患者， 显效40例， 有效12例， 无效10例， 总有效率为83.9。 与对照组相比， 试验1组总有效率 说 明 书 5/6 页 7 CN 107007809 A 7 明显提高(P0.05)， 而试验2组(配方中剔除了猕猴桃根和葡萄籽)有提高趋势。 提示本发明 配方可用于治疗酒精性肝炎， 且试验1组临床疗效尤佳。 0098 此外， 患者服药前后肾功能、 血尿常规均在正常范围内， 且未见明显的不良反应， 提示该药临床应用安全性高。 0099 经对治疗酒精性肝炎的临床观察， 上述实施例26均能达到实施例1制剂A的临床 效果。 说 明 书 6/6 页 8 CN 107007809 A 8 。