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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810917835.1 (22)申请日 2018.08.15 (71)申请人 珠海润都制药股份有限公司 地址 519090 广东省珠海市金湾区三灶镇 机场北路6号 (72)发明人 孙学惠 张志刚 林创生 龚明鹏 张婧媛 杨嘉琪 祁红林 黄肖艳 谢斌 陈新民 (51)Int.Cl. A61K 9/62(2006.01) A61K 9/58(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/02(2006.01) 。
2、A61K 47/14(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 31/155(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸及其制备 方法 (57)摘要 本发明提供了一种盐酸二甲双胍肠溶缓释 微丸及其制备方法， 所述缓释微丸由内至外依次 为缓释丸芯、 速释层、 隔离层和肠溶层， 其特征在 于将骨架型缓释与肠溶膜控缓释双重机制有机 结合， 采用挤出滚圆工艺、 层积上药以及流化床 包衣工艺有机结合， 严格控制关键工艺参数， 首 次采用上述工艺制备出盐酸二甲双胍缓释微丸， 既避免盐酸二甲双胍对人体胃部刺激， 又达到缓 。
3、释长效的特点， 保证药物24h有效， 提高患者用药 依从性， 降低副作用。 权利要求书2页 说明书6页 附图1页 CN 108938601 A 2018.12.07 CN 108938601 A 1.一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸， 其特征在于： 所述肠溶缓释微丸包括含药缓释丸 芯、 速释层、 隔离层和肠溶层， 所述含药缓释丸芯为骨架型缓释丸芯， 所述速释层包括盐酸 二甲双胍和适量的粘合剂， 所述隔离层包括第一成分和第二成分， 所述肠溶层包括肠溶材 料、 抗粘剂和增塑剂。 2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸， 其特征在于： 所述骨架型缓 释丸芯包括盐酸二甲双胍和缓释材料， 所述。
4、缓释材料选自HPMC、 HPC中的一种或几种， 优选 HPMC K4M/HPMC K100M/HPMC K200M， HPC HXF， HPC JXF， 更优选HPMC K100M， 缓释丸芯中盐 酸二甲双胍的重量百分比为70%， 缓释材料的占丸芯总重量的百分比为20-25%。 3.根据权利要求2所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸， 其特征在于： 所述速释层中 粘合剂可选自低粘度的HPMC、 PVP K30中的一种或几种， 优选HPMC E3,HPMC E5,PVP K30， 更 优选PVP K30， 所述粘合剂的重量占微丸总重量的百分比为5%， 所述速释层中盐酸二甲双胍 的重量占微丸总重量的。
5、的百分比为30%。 4.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸， 其特征在于： 所述隔离层第 一成分选自PVP K30、 HPMC E3、 HPMC E5中的一种或几种， 优选为PVP K30； 所述第二成分选 自滑石粉、 硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种， 优选为滑石粉。 5.根据权利要求4所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸， 其特征在于： 所述隔离层的 重量占微丸总重量的3%-8%， 优选为4%-6%， 所述第二成分相对第一成分的重量占比为10%- 50%， 优选为10%-25%。 6.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸， 其特征在于： 所述肠溶层肠 溶材料可。
6、选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物， 优选为1:1甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚 物， 更优选为尤特奇L100-55和L30D-55中的一种或两种； 所述肠溶层中抗粘剂可选自滑石 粉、 硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种， 优选滑石粉； 所述肠溶层中增塑剂可选自 柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇6000、 柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种， 优选柠檬酸 三乙酯、 聚乙二醇6000， 更优选柠檬酸三乙酯。 7.根据权利要求6所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸， 其特征在于： 所述肠溶材料 重量百分比为微丸的10-20%； 所述抗粘剂用量为所述肠溶材料重量的25-200， 优选为25- 50； 所述。
7、增塑剂的重量百分比为为所述肠溶材料的10-20。 8.根据权利要求1-7任一项所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸， 其特征在于： 所述 肠溶缓释微丸的组成还包括水， 优选纯化水。 9.一种如权利要求1-8任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊的制备方法， 所述的 制备方法包括如下步骤： 1） 原辅料粉碎、 过筛 盐酸二甲双胍于粉碎机上粉碎， 过筛； 缓释材料于振荡筛过筛； 按处方称量原、 辅料； 2） 湿法混合制粒 将称量好的盐酸二甲双胍、 缓释材料按顺序先后投入湿法制粒机内， 低速混合300-600 秒， 雾化加入上述固体重量10%-30%纯化水， 在90-180秒内加完， 继续搅拌30秒， 。
8、同时开动低 速切刀， 使成湿粒， 出料； 3） 挤出、 滚圆、 干燥、 过筛 分别将湿粒投入旋转颗粒机内， 选择孔径为0.8-1.0mm 的筛网， 挤出速度为60-80rpm， 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 108938601 A 2 滚圆速度为500-800rpm， 滚圆时间为1-5min， 挤出长度、 粗度较均匀的条状物； 条状物于离 心造丸机中造丸； 将盐酸二甲双胍湿丸放在烘箱内进行干燥， 参数设定为： 温度60， 干燥 至水分3.0% ； 干燥后过筛， 收集16目到24目之间的微丸， 称重； 4） 速释层 称取处方量的粘合剂， 缓慢均匀撒入水中， 配制成粘合剂重量百分含量为。
9、5%的澄清溶 液后即可使用， 将上述所得微丸置于抛丸机中， 桨粉比为1:2-1:4， 工艺参数设定为： 风机频 率3045Hz, 进风温度60， 物料温度40， 喷入粘合剂后润湿上述制备的微丸表面， 然后 加入二甲双胍， 反复循环， 直至达到所需含药量即可； 5） 隔离层包衣 处方量纯化水投入配液罐， 调节搅拌桨转速， 使成漩涡并避免卷入过多气体为宜， 称取 处方量的第一成分， 缓慢均匀撒入上述溶液中， 溶液澄清后加入处方量的第二成分， 继续搅 拌15min， 将混悬液过80目筛， 制成隔离层包衣液； 设定流化床参数为： 风机频率3050Hz， 物料温度3040， 雾化气压0.18-0.22M。
10、pa， 喷液频率30120r/min， 将盐酸二甲双胍含药 微丸投入流化床内进行包衣； 包衣液喷完后， 设定物料温度40， 继续干燥15-30min， 干燥 至水分低于3.0%， 称重； 干燥后的盐酸二甲双胍隔离层微丸过筛， 收集16目到24目之间的微 丸， 称重； 6） 肠溶衣层包衣 将处方量的抗粘剂加入纯水中， 同时中速搅拌15 min， 至呈均匀无结块的混悬状态； 将 混悬液缓缓加入肠溶材料乳胶液中， 同时中速搅拌10 分钟， 至呈均匀混悬状态； 将增塑剂 加入至上述混悬溶液中， 中速搅拌10 分钟， 至呈均匀混悬状态； 将混悬液过80目筛， 制得肠 溶衣层包衣液； 设定流化床参数： 风。
11、机频率3545Hz， 物料温度30， 雾化气压0.18- 0.22Mpa， 喷液频率3580Hz， 将盐酸二甲双胍隔离层微丸投入流化床内包衣， 至包衣液喷 完； 设定物料温度40继续干燥2030min， 干燥至水分低于3.0%， 称重； 取样检测； 将干燥后的盐酸二甲双胍肠溶包衣层微丸过14目和20目筛， 收集14目到20 目之间的微丸， 称重。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 108938601 A 3 一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释微丸及其制备方法。 背景技术 0002 盐酸二甲双胍是双胍类降糖。
12、药， 用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人， 尤 其是肥胖和伴高胰岛素血症者， 用本药不但有降血糖作用， 还可能有减轻体重和高胰岛素 血症的效果。 随着糖尿病患者人数增加， 越来越多的患者选择盐酸二甲双胍作为治疗药物， 盐酸二甲双胍的销售量逐年增加。 然而现在市售的盐酸二甲双胍肠溶剂型每日均需服用2 3次， 服用次数过多， 且服用后易发生胃肠道不适， 如恶心、 呕吐、 腹泻、 腹痛、 便秘、 腹胀、 消 化不良、 胃灼热等其他不良反应， 作为患者需长期服用的药物， 次数多则易遗忘， 且每日多 次服药， 也增加不良反应发生的次数， 患者难以承受。 因此， 亟需开发出一种服用次数少、 且 不良。
13、反应发生率低的盐酸二甲双胍制剂。 0003 经研究发现， 盐酸二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生发挥降糖作用， He Ling等发 现二甲双胍的药物浓度饱和、 浓度一般或浓度过少时均能发挥降糖作用， 只是药物浓度不 同， 药理效应不同， 过饱和浓度的二甲双胍通过抑制线粒体中的复合物而增加AMP水平并且 随后抑制腺苷酸环化酶活性来阻断cAMP-PKA通道来抑制葡萄糖产生； 在门静脉中发现的二 甲双胍激活AMPK， 其通过磷酸化CBP和CRTC2抑制葡糖异生基因表达； 二甲双胍药理还浓缩 抑制线粒体甘油3-磷酸脱氢酶， 促使胞质NADH水平增加， 能消耗乳酸和降解糖异生； 然而， NADH也在GAPD。
14、H酶促步骤中消耗于糖异生 （Metformin Action： Concentrations Matter， Ling He等， Cell Metabolism 21,2015年2月3日） 。 上述研究说明了能起降糖作用的二甲双 胍的浓度范围非常宽泛。 此外， 科学研究还发现口服二甲双胍后， 约40%在小肠上段 （十二指 肠及近端空肠） 吸收， 仅有约10%在回肠及大肠吸收， 二甲双胍在胃内即使释放， 但几乎不被 人体所吸收， 且在胃内释放的二甲双胍会导致前述各种不良反应。 因此， 如何既控制二甲双 胍在胃内不释放仅在肠道内释放， 且疗效持续时间能保持一天仅服用一次是本发明研究的 主要目的。 。
15、发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸， 该肠溶缓释微丸在胃内 不释放、 仅在肠道内释放且药效能持续24h， 可减少伸至避免给药后的胃肠道副反应， 提高 患者的用药依从性， 增加生物利用度。 0005 本发明的另一目的在于提供一种盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊的制备方法。 0006 为了实现上述目的， 本发明采用以下技术方案： 一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸， 所述肠溶缓释微丸包括含药缓释丸芯、 速释层、 隔离 层和肠溶层， 所述含药缓释丸芯为骨架型缓释丸芯， 所述速释层包括盐酸二甲双胍和适量 的粘合剂， 所述隔离层包括第一成分和第二成分， 所述肠溶层包括肠溶材料、 抗粘。
16、剂和增塑 剂。 说 明 书 1/6 页 4 CN 108938601 A 4 0007 进一步的， 所述骨架型缓释丸芯包括盐酸二甲双胍和缓释材料。 所述缓释材料选 自HPMC、 HPC中的一种或几种， 优选HPMC K4M/HPMC K100M/HPMC K200M， HPC HXF， HPC JXF， 更优选HPMC K100M。 缓释丸芯中盐酸二甲双胍的重量百分比为70%， 缓释材料的占丸芯总重 量的百分比为20-25%。 0008 进一步的， 所述速释层中粘合剂可选自低粘度的HPMC、 PVP K30中的一种或几种， 优选HPMC E3,HPMC E5,PVP K30， 更优选PVP K。
17、30， 所述粘合剂的重量占微丸总重量的百分 比为5%。 所述速释层中盐酸二甲双胍的重量占微丸总重量的的百分比为30%。 0009 进一步的， 所述隔离层第一成分选自PVP K30、 HPMC E3、 HPMC E5中的一种或几种， 优选为PVP K30； 所述第二成分选自滑石粉、 硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种， 优选为滑石粉。 0010 更进一步的， 所述隔离层的重量占微丸总重量的3%-8%， 优选为4%-6%， 所述第二成 分相对第一成分的重量占比为10%-50%， 优选为10%-25%。 0011 进一步的， 所述肠溶层肠溶材料可选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物， 优选为 1:1。
18、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物， 更优选为尤特奇L100-55和L30D-55中的一种或两种。 所述肠溶材料重量百分比为微丸的10-20%。 所述肠溶层中抗粘剂可选自滑石粉、 硬脂酸镁 和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种， 优选滑石粉。 所述抗粘剂用量为所述肠溶材料重量的 25-200， 优选为25-50。 所述肠溶层中增塑剂可选自柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇6000、 柠檬 酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种， 优选柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇6000， 更优选柠檬 酸三乙酯； 所述增塑剂的重量百分比为为所述肠溶材料的10-20。 0012 进一步的， 所述肠溶缓释微丸的组成还包括水， 优选纯化水。 0。
19、013 本发明还公开了一种盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊的制备方法， 所述的制备方法包 括如下步骤： 1） 原辅料粉碎、 过筛 盐酸二甲双胍于粉碎机上粉碎， 过筛； 缓释材料于振荡筛过筛； 按处方称量原、 辅料。 0014 2） 湿法混合制粒 将称量好的盐酸二甲双胍、 缓释材料按顺序先后投入湿法制粒机内， 低速混合300-600 秒， 雾化加入上述固体重量10%-30%纯化水， 在90-180秒内加完， 继续搅拌30 秒， 同时开动 低速切刀， 使成湿粒， 出料。 0015 3） 挤出、 滚圆、 干燥、 过筛 分别将湿粒投入旋转颗粒机内， 选择孔径为0.8-1.0mm 的筛网， 挤出速度为60-80。
20、rpm， 滚圆速度为500-800rpm， 滚圆时间为1-5min挤出长度、 粗度较均匀的条状物； 条状物于离心 造丸机中造丸； 将盐酸二甲双胍湿丸放在烘箱内进行干燥， 参数设定为： 温度60， 干燥至 水分3.0% ； 干燥后过筛， 收集16目到24目之间的微丸， 称重。 0016 4） 速释层 称取处方量的粘合剂， 缓慢均匀撒入水中， 配制成粘合剂重量百分含量为5%的澄清溶 液后即可使用。 将上述所得微丸置于抛丸机中， 桨粉比为1:2-1:4， 工艺参数设定为： 风机频 率3045Hz, 进风温度60， 物料温度40， 喷入粘合剂后润湿上述制备的微丸表面， 然后 加入二甲双胍， 反复循环，。
21、 直至达到所需含药量即可。 0017 5） 隔离层包衣 说 明 书 2/6 页 5 CN 108938601 A 5 处方量纯化水投入配液罐， 调节搅拌桨转速， 使成漩涡并避免卷入过多气体为宜， 称取 处方量的第一成分， 缓慢均匀撒入上述溶液中， 溶液澄清后加入处方量的第二成分， 继续搅 拌15min， 将混悬液过80目筛， 制成隔离层包衣液； 设定流化床参数为： 风机频率3050Hz， 物料温度3040， 雾化气压0.18-0.22Mpa， 喷液频率30120r/min， 将盐酸二甲双胍含药 微丸投入流化床内进行包衣； 包衣液喷完后， 设定物料温度40， 继续干燥15-30min， 干燥 至。
22、水分低于3.0%， 称重； 干燥后的盐酸二甲双胍隔离层微丸过筛， 收集16目到24目之间的微 丸， 称重。 0018 6） 肠溶衣层包衣 将处方量的抗粘剂加入纯水中， 同时中速搅拌15 min， 至呈均匀无结块的混悬状态； 将 混悬液缓缓加入肠溶材料乳胶液中， 同时中速搅拌10 分钟， 至呈均匀混悬状态； 将增塑剂 加入至上述混悬溶液中， 中速搅拌10 分钟， 至呈均匀混悬状态； 将混悬液过80目筛， 制得肠 溶衣层包衣液； 设定流化床参数： 风机频率3545Hz， 物料温度30， 雾化气压0.18- 0.22Mpa， 喷液频率35 80Hz， 将盐酸二甲双胍隔离层微丸投入流化床内包衣， 至包。
23、衣液喷 完； 设定物料温度40继续干燥2030min， 干燥至水分低于3.0%， 称重。 0019 取样检测； 将干燥后的盐酸二甲双胍肠溶包衣层微丸过14目和20目筛， 收集14目 到20目之间的微丸， 称重。 0020 与现有技术相比， 本发明的盐酸二甲双胍缓释微丸由内至外依次为缓释丸芯、 速 释层、 隔离层和肠溶层， 将骨架型缓释与肠溶膜控缓释双重机制有机结合， 采用挤出滚圆工 艺、 层级上药以及流化床包衣工艺有机结合， 严格控制关键工艺参数， 首次采用上述工艺制 备出盐酸二甲双胍缓释微丸， 既避免盐酸二甲双胍对人体胃部刺激， 又达到肠溶长效的特 点， 保证药物24h有效， 提高患者用药依。
24、从性， 降低副作用。 附图说明 0021 图1为实施例1-2制备的盐酸二甲双胍缓释微丸在pH5.0介质中累积释药曲线； 图2为实施例1-2制备的盐酸二甲双胍缓释微丸在pH6.8介质中累积释药曲线。 具体实施方式 0022 为使本发明实施例的目的、 技术方案和优点更加清楚， 下面将结合实施例对本发 明的具体实施方式进行清楚、 完整地描述。 0023 本发明中所使用的仪器设备如下表所述， 其它未特别指出的物质和仪器均为本领 域常用的物质和仪器。 设备名称厂家设备型号 湿法混合制粒机中外合资上海天祥健台制药机械有限公司HLSG10 CGC-350多功能制丸包衣机重庆英格造粒包衣技术有限公司CGC-3。
25、50 多功能制粒/包衣机重庆精工制药机械有限公司DPL-I型 流化床多功能制粒包衣机重庆精工制药机械有限公司DPL-II型 MA150快速水分测定仪SARTORIUSMA150 0024 实施例1 说 明 书 3/6 页 6 CN 108938601 A 6 制剂处方 制备方法如下： 1） 原辅料粉碎、 过筛 盐酸二甲双胍于粉碎机上粉碎， 过筛； 缓释材料于振荡筛过筛； 按处方称量原、 辅料。 0025 2） 湿法混合制粒 将称量好的盐酸二甲双胍、 HPMC K100M按顺序先后投入湿法制粒机内， 低速混合600 秒， 雾化加入上述固体重量20%纯化水， 在90秒内加完， 继续搅拌30 秒， 。
26、同时开动低速切刀， 使成湿粒， 出料。 0026 3） 挤出、 滚圆、 干燥、 过筛 分别将湿粒投入旋转颗粒机内， 选择孔径为0.8mm 的筛网， 挤出速度为70rpm， 滚圆速 度为550rpm， 滚圆时间为3min， 挤出长度、 粗度较均匀的条状物； 条状物于离心造丸机中造 丸； 将盐酸二甲双胍湿丸放在烘箱内进行干燥， 参数设定为： 温度60， 干燥至水分3.0% ； 干燥后过筛， 收集16目到24目之间的微丸， 称重。 0027 4） 速释层 称取处方量的粘合剂， 缓慢均匀撒入水中， 配制成粘合剂重量百分含量为5%的澄清溶 液后即可使用。 将上述所得微丸置于抛丸机中， 浆粉比为1:3， 。
27、工艺参数设定为： 风机频率 35Hz, 进风温度60， 物料温度40， 喷入粘合剂后润湿上述制备的微丸表面， 然后加入二 甲双胍， 反复循环， 直至达到所需含药量即可。 0028 5） 隔离层包衣 处方量纯化水投入配液罐， 调节搅拌桨转速， 使成漩涡并避免卷入过多气体为宜， 称取 处方量的第一成分， 缓慢均匀撒入上述溶液中， 溶液澄清后加入处方量的第二成分， 继续搅 拌15min， 将混悬液过80目筛， 制成隔离层包衣液； 设定流化床参数为： 风机频率40Hz， 物料 温度30， 雾化气压0.18Mpa， 喷液频率60r/min， 将盐酸二甲双胍含药微丸投入流化床内进 行包衣； 包衣液喷完后，。
28、 设定物料温度40， 继续干燥20min， 干燥至水分低于3.0%， 称重； 干 燥后的盐酸二甲双胍隔离层微丸过筛， 收集16目到24目之间的微丸， 称重。 说 明 书 4/6 页 7 CN 108938601 A 7 0029 6） 肠溶衣层包衣 将处方量的抗粘剂加入纯水中， 同时中速搅拌15 min， 至呈均匀无结块的混悬状态； 将 混悬液缓缓加入肠溶材料乳胶液中， 同时中速搅拌10 分钟， 至呈均匀混悬状态； 将增塑剂 加入至上述混悬溶液中， 中速搅拌10 分钟， 至呈均匀混悬状态； 将混悬液过80目筛， 制得肠 溶衣层包衣液； 设定流化床参数： 风机频率40Hz， 物料温度30， 雾化。
29、气压0.20Mpa， 喷液频 率50Hz， 将盐酸二甲双胍隔离层微丸投入流化床内包衣， 至包衣液喷完； 设定物料温度40 继续干燥25min， 干燥至水分低于3.0%， 称重。 0030 取样检测； 将干燥后的盐酸二甲双胍肠溶包衣层微丸过14目和20目筛， 收集14目 到20目之间的微丸， 称重。 所得微丸为直径在1-2mm之间的类白色球形小丸， 休止角为28度， 脆碎度小于0.3%。 0031 实施例2 制剂处方 1） 原辅料粉碎、 过筛 盐酸二甲双胍于粉碎机上粉碎， 过筛； 缓释材料于振荡筛过筛； 按处方称量原、 辅料。 0032 2） 湿法混合制粒 将称量好的盐酸二甲双胍、 HPC JX。
30、F按顺序先后投入湿法制粒机内， 低速混合600秒， 雾 化加入上述固体重量20%纯化水， 在120秒内加完， 继续搅拌30 秒， 同时开动低速切刀， 使成 湿粒， 出料。 0033 3） 挤出、 滚圆、 干燥、 过筛 分别将湿粒投入旋转颗粒机内， 选择孔径为0.8mm 的筛网， 挤出速度为70rpm， 滚圆速 度为500rpm， 滚圆时间为3min， 挤出长度、 粗度较均匀的条状物； 条状物于离心造丸机中造 丸； 将盐酸二甲双胍湿丸放在烘箱内进行干燥， 参数设定为： 温度60， 干燥至水分3.0% ； 干燥后过筛， 收集16目到24目之间的微丸， 称重。 0034 4） 速释层 称取处方量的H。
31、PMC E5， 缓慢均匀撒入水中， 配制成粘合剂重量百分含量为5%的澄清溶 说 明 书 5/6 页 8 CN 108938601 A 8 液后即可使用。 将上述所得微丸置于抛丸机中， 浆粉比为1:2.5， 工艺参数设定为： 风机频率 40Hz, 进风温度60， 物料温度40， 喷入粘合剂后润湿上述制备的微丸表面， 然后加入二 甲双胍， 反复循环， 直至达到所需含药量即可。 0035 5） 隔离层包衣 处方量纯化水投入配液罐， 调节搅拌桨转速， 使成漩涡并避免卷入过多气体为宜， 称取 处方量的HPMC E3， 缓慢均匀撒入上述溶液中， 溶液澄清后加入处方量的硬脂酸镁， 继续搅 拌15min， 将。
32、混悬液过80目筛， 制成隔离层包衣液； 设定流化床参数为： 风机频率40Hz， 物料 温度35， 雾化气压0.18Mpa， 喷液频率50r/min， 将盐酸二甲双胍含药微丸投入流化床内进 行包衣； 包衣液喷完后， 设定物料温度40， 继续干燥30min， 干燥至水分低于3.0%， 称重； 干 燥后的盐酸二甲双胍隔离层微丸过筛， 收集16目到24目之间的微丸， 称重。 0036 6） 肠溶衣层包衣 将处方量的抗粘剂加入纯水中， 同时中速搅拌15 min， 至呈均匀无结块的混悬状态； 将 混悬液缓缓加入肠溶材料乳胶液中， 同时中速搅拌10 分钟， 至呈均匀混悬状态； 将增塑剂 加入至上述混悬溶液中。
33、， 中速搅拌10 分钟， 至呈均匀混悬状态； 将混悬液过80目筛， 制得肠 溶衣层包衣液； 设定流化床参数： 风机频率50Hz， 物料温度30， 雾化气压0.18Mpa， 喷液频 率60r/min， 将盐酸二甲双胍隔离层微丸投入流化床内包衣， 至包衣液喷完； 设定物料温度 40继续干燥30min， 干燥至水分低于3.0%， 称重。 0037 取样检测； 将干燥后的盐酸二甲双胍肠溶包衣层微丸过14目和20目筛， 收集14目 到20目之间的微丸， 称重。 所得微丸为直径在1-2mm之间的类白色球形小丸， 休止角为28度， 脆碎度小于0.3%。 0038 实施例3 体外溶出试验 根据中国药典的规定配制pH1.0， pH5.0和pH6.8的溶液。 所制得微丸经过pH1.0介质中 100rpm 2小时后释药均小于2%， 耐酸度良好， 符合要求。 0039 在pH5.0和pH6.8介质中释放情况如图1和图2所示， 由体外溶出结果可以看出， 所 制备的二甲双胍肠溶微丸， 耐酸度符合要求， 在pH5.0和pH6.8介质中都能达到快速释放后 达到30%左右， 然后继续缓慢释放维持在24h释放完全。 说 明 书 6/6 页 9 CN 108938601 A 9 图1 图2 说 明 书 附 图 1/1 页 10 CN 108938601 A 10 。