技术领域
本发明涉及改良的巴布剂的基质，该基质通过利用两种或两种以上的交联剂的联合应 用，从而达到改善和提高巴布剂的粘附性、膏体延展性、成型性等性能。本发明的巴布剂是 指在开发和应用领域具有广阔前景的交联型巴布剂，包括以聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、部分被 中和聚丙烯酸以及新型高分子材料为骨架材料的巴布剂性能的改善。本发明还涉及本发明的 巴布剂基质在药物巴布剂中的运用，如洛索洛芬钠巴布剂。
背景技术
如何提高水性巴布剂的粘附性，同时又能兼顾巴布剂的成型性、延展性，一直是困扰巴 布剂应用的一大难题，许多巴布剂产品甚至在应用的过程中由于粘附性差、皮肤追随性不好， 常常导致在使用时出现贴附不牢，需反复施以外力压贴等情况，给使用带来极大不便，并影 响药效。同时也不利于药物平稳的释放，药效的发挥也要大打折扣，从而造成患者对该剂型 信任危机，最终导致该剂型的社会认可度下降，影响该剂型的进一步推广与应用。
在解决该问题上，目前主要途径有三个，其一，采用新材料，该方法不仅是该剂型的发 展，也是制剂领域不断创新与发展的方向，但由于一种新的辅料的发明与应用将是一个长期 的过程，在短期内不能达到解决该剂型目前存在问题目的。其二，采用增加粘附力的辅料和 辅料的用量。由于巴布剂是由十几种功能性辅料组成，对于该剂型的成型性、稳定性影响因 素较多，因此增加辅料的种类与用量，在一定程度上会为制剂的成型性、稳定性造成损害， 同时也会增加制剂的分析方法的确立的难度。其三，采用增加压敏胶胶贴来增加制剂的粘附 性。巴布剂一般采用水性基质作为载体，不易造成机体的过敏反应，这一直是巴布剂的一大 特点与优势，但由于为了达到满意的粘贴效果，采用压敏胶，这样增大了巴布剂因压敏胶而 致敏的可能性，使巴布剂的失去无过敏性这一优势。因此采用少量的辅料或对现有制剂处方 进行合理调配达到增加巴布剂的粘附性，同时又能兼顾巴布剂的成型性、延展性，将是目前 解决该问题的主要方向。本发明人为此完成本发明，克服了上述缺陷。
发明内容：
本发明提供了一种改良的巴布剂的基质，其特征在于该基质由联合交联剂、水和适合巴 布剂的赋形剂组成，其中，所说的联合交联剂包含交联剂甘羟铝和至少一种其它交联剂。所 说的水为去离子水，所说的适合巴布剂的赋形剂包括：保湿剂如甘油，透皮促进剂如氮酮，溶 剂如聚乙二醇400，填充剂如二氧化钛，骨架材料，增稠剂如明胶、羧甲基纤维素钠，吸收 剂如交联聚维酮XL-10，芳香剂如薄荷油，交联调节剂如乙二氨四乙酸二钠，PH值调节剂如 酒石酸，防腐剂如尼泊金甲酯，其中骨架材料选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分被中和聚丙 烯酸中的一种或两种、或两种以上，优选部分被中和聚丙烯酸。这些各类型的赋形剂都是本 领域常规的辅料和常规的用量。
在一具体实施方案中，上述的本发明的巴布剂基质，其赋形剂包括但不限于甘油、氮酮、 聚乙二醇400、二氧化钛、一种或多种选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分被中和聚丙烯酸的 骨架材料、明胶、交联聚维酮XL-10、薄荷油、羧甲基纤维素钠、乙二氨四乙酸二钠、酒石 酸或尼泊金甲酯。
在某些具体实施方案中，本发明的改良的巴布剂的基质，主要由以下重量份的辅料组成： 甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇400 10-5份、二氧化钛0.3-1.5份、骨架材料 2-7份、明胶1-3份、交联聚维酮XL-10 0.5-1份、联合交联剂0.02-11份、薄荷油0.1-1 份、羧甲基纤维素钠1-3份、乙二氨四乙酸二钠0.02-0.05份、酒石酸0.5-1.0份、尼泊 金甲酯0.1-0.4份、去离子水16-201份，优选30-75份，其中，所说的联合交联剂包含交 联剂甘羟铝和至少一种其它交联剂。
本发明的改良的巴布剂的基质采用两种或两种以上的交联剂的联合应用达到提高膏体 (巴布剂基质)的粘附力，改善膏体的成型性和延展性。
本发明所谓的联合交联是指由至少两种交联剂混合达到联合运用，其中至少一种交联剂 是甘羟铝，其中，甘羟铝：其它交联剂的重量比范围为1：1～1000，优选1：1～500。
上述本发明的巴布剂的基质，所说的骨架材料选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分被中和 聚丙烯酸中的一种或两种、或两种以上，优选部分被中和聚丙烯酸钠NP700(Viscomate NP700， 日本昭和电工)、部分被中和聚丙烯酸钠NP600(Viscomate NP600，日本昭和电工)和部分 被中和聚丙烯酸钠NP800(Viscomate NP800，日本昭和电工)。
上述本发明的巴布剂基质，所说的其它交联剂选自氢氧化钙、铝酸镁、氢氧化铝、氢氧 化铝凝胶、氯化铝、硫酸铝钾、硝酸铝、氯化钙、硝酸钙、甘氨酸铝、硅酸镁铝和铝碳酸镁 中的一种或多种，优选氢氧化铝、氢氧化铝凝胶(干粉)、硅酸镁铝或其混合物。
在一具体实施方案中，本发明的改良的巴布剂的基质，主要由以下重量份的辅料制作而 成：甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇400 10-5份、二氧化钛0.3-1.5份、部分被 中和聚丙烯酸钠NP700 2-7份、明胶1-3份、交联聚维酮XL-10 0.5-1份、甘羟铝0.01-0.03 份硅酸镁铝2.5-5份或氢氧化铝3-10份或氢氧化铝凝胶0.01-5份、薄荷油0.1-1份、羧 甲基纤维素钠1-3份、乙二氨四乙酸二钠0.02-0.05份、酒石酸0.5-1.0份、尼泊金甲酯 0.1-0.4份、去离子水16-201份，优选30-75份，其中，所说的联合交联剂包含交联剂甘羟 铝和至少一种其它交联剂。
本发明中，所说的重量份的单位可以是克(g)、千克(kg)、公斤、毫克(mg)等重量单 位，可以根据实际的需要选择相应的重量单位。
本发明还提供一种制备改良的巴布剂基质的方法，其过程包括：
a、将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，加入经研碎的二氧化钛，使其分散，得到混合体系，然后把羧甲基纤维素钠分散于 上述体系中，再把明胶、骨架材料、交联聚维酮XL-10混合均匀后分散于上述体系中即可；
b、将甘羟铝与另一种交联剂分散在水中，得到混合交联剂；
c、将酒石酸用水溶解，制得酒石酸溶液备用；
d、将步骤b的混合交联剂在搅拌状态下加入到步骤a的体系中，搅拌均匀；然后，
e、将步骤c的酒石酸溶液加入到步骤d中，搅拌均匀即可。
上述方法中明胶、骨架材料过80～200目筛，其中，骨架材料选自聚丙烯酸、聚丙烯酸 钠、部分被中和聚丙烯酸中的一种或两种、或两种以上，优选部分被中和聚丙烯酸钠NP600、 NP700、NP800(Viscomate NP600、NP700、NP800)。
上述方法中，所述的另一种交联剂为硅酸镁铝或氢氧化铝。
本发明还包括本发明的巴布剂基质在制备巴布剂药物中的应用，适用于本发明巴布剂基 质的药物活性成分主要是亲水性药物，如：来氟米特、盐酸西替利嗪、格拉司琼、联苯乙酸、 水杨酸甲酯、吲哚美辛、双氯灭痛、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水杨酸、洛索洛芬钠等为活性 成分。在本发明中，将以洛索洛芬钠巴布剂为代表阐述本发明基质的应用。
本发明还提供了一种洛索洛芬钠的巴布剂，包含洛索洛芬钠、联合交联剂、水(优选去 离子水)和赋形剂，其特征在联合交联剂由甘羟铝和至少另一种交联剂组成。
上述的洛索洛芬钠的巴布剂，另一种交联剂选自氢氧化钙、铝酸镁、氢氧化铝、氯化铝、 硫酸铝钾、硝酸铝、氯化钙、硝酸钙、甘氨酸铝、硅酸镁铝和铝碳酸镁中的一种或多种，优 选氢氧化铝、硅酸镁铝或其混合物；赋形剂包括：保湿剂如甘油，透皮促进剂如氮酮，溶剂 如聚乙二醇400，填充剂如二氧化钛，骨架材料，增稠剂如明胶、羧甲基纤维素钠，吸收剂 如交联聚维酮XL-10，芳香剂如薄荷油，交联调节剂如乙二氨四乙酸二钠，PH值调节剂如酒 石酸，防腐剂如尼泊金甲酯，其中骨架材料选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分被中和聚丙烯 酸中的一种或两种、或两种以上，优选部分被中和聚丙烯酸。
上述的洛索洛芬钠的巴布剂，其赋形剂包括但不限于甘油、氮酮、聚乙二醇400、二氧 化钛、骨架材料、明胶、交联聚维酮XL-10、薄荷油、羧甲基纤维素钠、乙二氨四乙酸二钠、 酒石酸或尼泊金甲酯。其中，骨架材料选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分被中和聚丙烯酸中 的一种或两种、或两种以上。
在具体实施方案中，本发明的洛索洛芬钠的巴布剂，包含洛索洛芬钠、由甘羟铝和氢氧 化铝或硅酸镁铝组成的交联剂，去离子水和多种选自甘油、氮酮、聚乙二醇400、二氧化钛、 骨架材料、明胶、交联聚维酮XL-10、薄荷油、羧甲基纤维素钠、乙二氨四乙酸二钠、酒石 酸、尼泊金甲酯的辅料。其中，骨架材料选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分被中和聚丙烯酸 中的一种或两种、或两种以上，优选部分被中和聚丙烯酸NP600、NP700、NP800。
上述本发明的洛索洛芬钠巴布剂，进一步包括洛索洛芬钠被HP-β-CD(羟丙基β环糊精) 包合。
在一具体实施方案中，本发明的洛索洛芬钠的巴布剂，由以下重量份的原料组成： 洛索洛芬钠0.5-3份、甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇400 10-3份、二氧化钛 0.3-1.5份、骨架材料2-7份、明胶1-3份、交联聚维酮XL-10 0.5-1份、联合交联剂 0.02-10份、薄荷油0.1-1份、羧甲基纤维素钠1-3份、乙二氨四乙酸二钠0.02-0.05 份、酒石酸0.5-1.0份、尼泊金甲酯0.1-0.4份、去离子水16-201份，优选30-75份， 其中，所说的联合交联剂由交联剂甘羟铝和至少一种其它交联剂组成；其中，任选地洛索洛 芬钠可以先用HP-β CD包合。
本发明的洛索洛芬钠巴布剂，所述的其它交联剂选自氢氧化钙、铝酸镁、氢氧化铝、氢 氧化铝凝胶、氯化铝、硫酸铝钾、硝酸铝、氯化钙、硝酸钙、甘氨酸铝、硅酸镁铝和铝碳酸 镁中的一种或多种，优选氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、硅酸镁铝或其混合物。
本发明的洛索洛芬钠巴布剂，所述的骨架材料选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分被中和 聚丙烯酸中的一种或两种、或两种以上，优选部分被中和聚丙烯酸NP700。
在另一具体实施方案中，本发明的洛索洛芬钠巴布剂，主要由以下重量份的原料制作而 成：洛索洛芬钠0.5-3份、甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇400 10-3份、二氧化 钛0.3-1.5份、骨架材料2-7份、明胶1-3份、交联聚维酮XL-10 0.5-1份、甘羟铝0.01-0.03 份、硅酸镁铝2.5-5份或氢氧化铝3-10份或氢氧化铝凝胶0.01-5份、薄荷油0.1-1份、羧 甲基纤维素钠1-3份、乙二氨四乙酸二钠0.02-0.05份、酒石酸0.5-1.0份、尼泊金甲酯 0.1-0.4份、去离子水16-201份，优选30-75份，其中，任选地洛索洛芬钠可以先用HP-β CD包合。
本发明还提供了一种制备洛索洛芬钠巴布剂的方法：其过程包括以下步骤：
a 洛索洛芬钠HP-β CD包合物的制备，取HP-β CD溶解在去离子水中，在搅拌状态下加 入洛索洛芬钠使之溶解，转速搅拌1小时，对洛索洛芬钠进行包合，得到洛索洛芬钠CD 包合物。
b 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀形成甘油混合物，加入经研碎的二氧化钛，使其分散于上述甘油混合物中，然后再 将羧甲基纤维素钠分散于甘油混合物中，再把明胶、骨架材料、交联聚维酮XL-10混合 均匀后分散于甘油混合物中，获得混合体系；
c 将甘羟铝与另一种交联剂分散在去离子水，得到混合交联剂；
d 酒石酸用水溶解备用；
e 将步骤c的混合交联剂在搅拌状态下加入到步骤b的混合体系中，搅拌均匀，然后再加 入步骤a的洛索洛芬钠CD包合物，搅拌均匀，最后加入步骤d的酒石酸，搅拌均匀即 得洛索洛芬钠巴布剂。
上述方法中，另一种交联剂选自氢氧化钙、铝酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、氯化铝、 硫酸铝钾、硝酸铝、氯化钙、硝酸钙、甘氨酸铝、硅酸镁铝和铝碳酸镁中的一种或多种，优 选氢氧化铝、硅酸镁铝或其混合物。步骤b中的明胶、骨架材料过200目筛，其中选自聚丙 烯酸、聚丙烯酸钠、部分被中和聚丙烯酸中的一种或两种、或两种以上，优选部分被中和聚 丙烯酸NP700。本发明中，所述的氢氧化铝凝胶为干粉。
本发明的巴布剂的基质和洛索洛芬钠巴布剂的特征在于：采用甘羟铝与另一种交联剂， 如氢氧化铝或硅酸镁铝，联合应用的方式改善巴布剂的性能，作为目前应用最为广泛的交联 剂---甘羟铝，其具有优越的交联效果，虽然微量的甘羟铝会造成巴布剂膏体的快速成型，但 是甘羟铝所形成的膏体粘附力也较低，必须要增加增粘成分，如PVPK90(聚维酮K90)、PVPK30 (聚维酮K30)、PVA(聚乙烯醇)等增加膏体的粘性。而采用氢氧化铝或硅酸镁铝为交联剂 形成的膏体在不加入增粘剂的情况下既能达到很强的粘附力，但形成的膏体强度较弱。鉴于 上述原因，本发明发现采用甘羟铝分别与氢氧化铝、硅酸镁铝联合应用作为交联剂的方式， 使巴布剂的性能尤其在粘附力和强度方面得到很大改善，使膏体的粘附力和成型性可以根据 实际需要，调节甘羟铝与氢氧化铝或硅酸镁铝的比例(甘羟铝：其它交联剂＝0.01：0.01～0.01： 10，优选0.01：0.01～0.01：5)来实现。使处方研究更为简化，巴布剂的性能得到很大提 高。
本发明具有的特点与优点如下：
1.使处方简单化，降低了处方成型工艺筛选难度，可以更好的把握巴布剂剂的性状。由于交 联剂的联合应用，在一定程度上减少了增粘辅料种类和数量的应用，因此在处方研究中减 少了影响膏体成型的影响因素，给处方研究带来了便利。
2.减少处方中辅料数量，更有利于制剂分析方法的确立。
3.增加药物与基质的亲和力，增大了药物的载药量。由于增粘辅料种类和数量的应用减少， 降低了增粘辅料用量受药物性质影响的可能，进而增加了药物与基质的亲和力，增大了药 物的载药量。
4.粘力可控，并且可以在较大范围内进行调控，增加了制剂制备的操作空间。由于两种交联 剂各自特点，使制剂的粘附性调节、延展性调节、成型性调节都主要由交联剂比例和用量 来控制，更便于控制膏体的粘附性和强度。
5.缩短巴布剂的开发研究时间，增加产品的潜在市场价值。
具体实施例
通过实施例对本发明作进一步理解，但不能限制本发明的范围。
1.效果对比试验
1.1评价标准及方法
组别分组标准评价指 标 比较方法1>甘羟铝组 2>硅酸镁铝组 3>氢氧化铝组 4>甘羟铝+硅酸镁铝组 5>甘羟铝+氢氧化铝组以交联剂应 用种类划分 粘着力、 赋型性、 外观 以每组制剂各步骤平均值 乘以权重系数的和为总得 分进行比较
初粘力(权重0.4)
按《中国药典》2005版第一部，附录XII E中第一法进行测定[1]，取供试品每批3片，除去 背衬层，置于15°的斜面上，将3种不同规格的钢球(直径分别为4、5、6mm)自斜面顶端自由 滚下，各批的3片供试品均能在测试段上粘住钢球，粘着力实验结果合格。
初粘力 >4mm 0分
初粘力 4mm≥或<5mm 60分
初粘力 5mm≥或<6mm 80分
初粘力 ≥6mm 100分
赋型性(权重0.4)
按《中国药典》2005版第一部，附录II中赋型性步骤下方法进行测定[1]，将3批供试品分别 置于37℃，相对湿度64％的恒温恒湿箱中，30min后取出，将其固定在60。的钢板斜面上， 放置24h后，膏面无流淌现象，赋型性良好。
膏面流淌不成型 0分
膏面短距离移动，膏面成型 50分
膏面无流淌现象 100分
外观(权重0.2)
外观光滑度好、保护膜易揭离 100分
光滑度一般、保护膜较易揭离 60分
光滑度较差、保护膜较难揭离 20分
1.2、样品制备及测试：
甘羟铝组，处方
甘油 25g 氮酮 2g 聚乙二醇400 5g 二氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠 NP700 5g 明胶 1.5g 交联聚维酮XL-10 0.5g 酒石酸 0.5g 甘羟铝 0.05g 薄荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二氨四乙酸二钠(EDTA-2Na) 0.05g 尼泊金甲酯 0.4g 去离子水 55.8g
制备工艺：
a 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，得到甘油混合物，将二氧化钛研碎后加入并分散于上述甘油混合物中，获得混合体 系，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中，将明胶和NP700过200目筛后与交联聚维 酮XL-10混合均匀，再分散于上述体系中即可；
b 将甘羟铝分散在5g水中，备用；
c 将酒石酸用40.8g水溶解得酒石酸溶液备用；
e 将步骤b的混合交联剂在搅拌状态下加入到步骤a的混合体系中，并用5g水冲洗杯 子，将洗液倒入步骤a的混合体系中搅拌均匀，然后再将步骤c的酒石酸溶液加入到步骤a 的混合体系中，并用5g水冲洗杯子，将洗液倒入步骤a的混合体系中搅拌均匀即得巴布剂 基质。
测试得到的基质的初粘力、赋型性和外观，分别评分如下：
各项平均得分加权后得分合计(加权后)初粘力 赋型性 外观 60 100 60 24 37.3 6.7 68
硅酸镁铝组
处方
甘油 25g 氮酮 2g 聚乙二醇400 5g 二氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠NP700 5g 明胶 1.0g 交联聚维酮XL-10 0.5g 酒石酸 0.5g 硅酸镁铝 3g 薄荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二氨四乙酸二钠 0.05g 尼泊金甲酯 0.4g 去离子水 54.9g
制备工艺：
a 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，得到甘油混合物，将硅酸镁铝分散于甘油混合物中，再将二氧化钛研碎后加入并 分散于上述甘油混合物中，获得混合体系，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中， 将明胶和NP700过200目筛后与交联聚维酮XL-10混合均匀，再分散于上述体系中即可；
b 将酒石酸用40.0g水溶解得酒石酸溶液备用；
c 将步骤b的酒石酸溶液加入到步骤a的混合体系中，并用余下的水冲洗杯子，将洗 液倒入步骤a的混合体系中搅拌均匀即得巴布剂基质。
测试得到的基质的初粘力、赋型性和外观，分别评分如下：
各项平均得分加权后得分合计(加权后)初粘力 赋型性 外观 66.7 100 60 26.7 20 12 58.7
氢氧化铝组
处方：
甘油 25g 氮酮 2g 聚乙二醇400 5g 二氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠NP700 5g 明胶 1.0g 交联聚维酮XL-10 0.5g 酒石酸 0.5g 氢氧化铝 10g 薄荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二氨四乙酸二钠(EDTA-2Na) 0.05g 尼泊金甲酯 0.4g 去离子 水 46.6g
制备工艺：
a 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，得到甘油混合物，将氢氧化铝分散于甘油混合物中，再将二氧化钛研碎后加入并分 散于上述甘油混合物中，获得混合体系，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中，将明 胶和NP700过200目筛后与交联聚维酮XL-10混合均匀，再分散于上述体系中即可；
b 将酒石酸用31.6g水溶解得酒石酸溶液备用；
c 将步骤b的酒石酸溶液加入到步骤a的混合体系中，并用15g水冲洗杯子，将洗液倒 入步骤a的混合体系中搅拌均匀即得巴布剂基质。
测试得到的基质的初粘力、赋型性和外观，分别评分如下：
各项平均得分加权后得分合计(加权后)初粘力 赋型性 外观 86.7 100 60 34.7 20 12 66.7
甘羟铝+硅酸镁铝组
处方：
甘油 25g 氮酮 2g 聚乙二醇400 5g 二氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠NP700 5g 明胶 1.0g 交联聚维酮XL-10 0.5g 酒石酸 0.5g 甘羟铝 0.02 硅酸镁铝 2.5g 薄荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二氨四乙酸二钠(EDTA-2Na) 0.05g 尼泊金甲 酯 0.4g 去离子水 51.1g
制备工艺：
a 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，得到甘油混合物，将甘羟铝与硅酸镁铝分散于甘油混合物中，再将二氧化钛研碎后加 入并分散于上述甘油混合物中，获得混合体系，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中， 将明胶和NP700过200目筛后与交联聚维酮XL-10混合均匀，再分散于上述体系中即可；
b 将酒石酸用40.1g水溶解得酒石酸溶液备用；
c 将步骤b的酒石酸溶液加入到步骤a的混合体系中，并用11g水冲洗杯子，将洗液 倒入步骤a的混合体系中搅拌均匀即得巴布剂基质。
测试得到的基质的初粘力、赋型性和外观，分别评分如下：
各项平均得分加权后得分合计(加权后)初粘力 赋型性 外观 66.7 100 73.326.7 40 14.7 81.4
甘羟铝+氢氧化铝组
处方：甘油 25g 氮酮 2.0g 聚乙二醇400 5g 二氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸 钠NP700 5g 明胶 1.0g 交联聚维酮XL-10 0.5g 酒石酸 0.5g 甘羟铝 0.02 氢 氧化铝 10g 薄荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二氨四乙酸二钠(EDTA-2Na) 0.05g 尼泊金甲酯 0.4g 去离子水 52.6g
制备工艺：
a 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，得到甘油混合物，将甘羟铝与氢氧化铝分散于甘油混合物中，再将二氧化钛研碎后加 入并分散于上述甘油混合物中，获得混合体系，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中， 将明胶和NP700过200目筛后与交联聚维酮XL-10混合均匀，再分散于上述体系中即可；
b 将酒石酸用37.6g水溶解得酒石酸溶液备用；
c 将步骤b的酒石酸溶液加入到步骤a的混合体系中，并用15g水冲洗杯子，将洗液倒 入步骤a的混合体系中搅拌均匀得巴布剂基质。
测试得到的基质的初粘力、赋型性和外观，分别评分如下：
各项平均得分加权后得分合计(加权后)初粘力 赋型性 外观 93.3 83.3 100 37.3 33.3 20 90.6
结果比较：
从上面各自的结果中可以看到，交联剂联合应用在提高膏体初粘力、赋型性、外观等方 面的性能与单用交联剂相比都有很好的改善效果，显示出联合交联处方的巴布剂基质的总体 性能明显优于单一交联剂处方的基质。在上述实验中为了使实验更具可比性，对于仅用甘羟 铝的实验没有另外加增粘成分。
2.基质处方实施例
实施例1
处方
甘油 20g 氮酮 2g 聚乙二醇400 10g 二氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠NP700 5g 明胶 3g 交联聚维酮XL-10 1g 酒石酸 0.5g 甘羟铝 0.02g 硅酸镁铝 2.5g 薄 荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二氨四乙酸二钠 0.05g 尼泊金甲酯 0.2g 去离 子水 52.7g
制备方法：
a 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入氮酮、甘油、薄荷油、乙二氨四 乙酸二钠搅匀，得到甘油混合物，将甘羟铝与硅酸镁铝分散于甘油混合物，再将二氧化 钛研碎后加入并分散于上述甘油混合物中，获得混合体系，然后把羧甲基纤维素钠分散 于上述体系中，将明胶和NP700过200目筛后与交联聚维酮XL-10混合均匀，再分散于 上述体系中即可；
b 将酒石酸用47g水溶解得酒石酸溶液备用；
c 将步骤b的酒石酸溶液加入到步骤a的混合体系中，并用4.7g水冲洗杯子，将洗液倒 入步骤a的混合体系中搅拌均匀即可。
实施例2
处方
甘油 50g 氮酮 2g 聚乙二醇400 5g 二氧化钛 0.3g 部分被中和聚丙烯酸钠NP600 2g 明胶 2g 交联聚维酮XL-10 1g 酒石酸 1.0g 甘羟铝 0.02g 氢氧化铝 3.2g 薄荷 油 1.0g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二氨四乙酸二钠 0.02g 尼泊金甲酯 0.4g 去离子 水 30.0g
制备方法：
a 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入氮酮、甘油、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，将甘羟铝与氢氧化铝分散于甘油步骤中，再加入二氧化钛研碎分散于上述甘油混合 物中，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中，再把200目明胶、200目NP600、交联 聚维酮XL-10混合均匀后分散于上述体系中即可；
b 酒石酸用25g水溶解备用；
c 将步骤b的酒石酸在搅拌状态下加入到a步骤的体系中，并用5g水冲洗杯子，将洗液 倒入ab混合体系中搅拌均匀即可。
实施例3
处方
甘油 25g 氮酮 1g 聚乙二醇400 10g 二氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠NP600 5g 明胶 1.5g 交联聚维酮XL-10 1g 酒石酸 0.5g 甘羟铝 0.02g 硅酸镁铝 2.5g 薄 荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 1g 乙二氨四乙酸二钠 0.05g 尼泊金甲酯 0.2g 去离 子水 51.2g
制备方法：
a 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，将甘羟铝与硅酸镁铝加入二氧化钛研碎分散于上述甘油混合物中，然后把羧甲基纤维 素钠分散于上述体系中，再把200目明胶、200目NP700、交联聚维酮XL-10混合均匀后分散 于上述体系中即可；
b 酒石酸用42.2g水溶解备用；
c 将b步骤的酒石酸在搅拌状态下加入到a步骤的体系中，并用9g水冲洗杯子，将洗液 倒入ab混合体系中搅拌均匀即可。
实施例4
处方
甘油 20g 氮酮 2g 聚乙二醇400 5g 二氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠NP700 5g 明胶 2g 交联聚维酮XL-10 1g 酒石酸 1.0g 甘羟铝 0.02g 氢氧化铝 5g 薄荷 油 0.5g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二氨四乙酸二钠 0.05g 尼泊金甲酯 0.2g 去离子 水 55.8g
制备方法：
a 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，将甘羟铝与硅酸镁铝分散于甘油混合物中，加入二氧化钛研碎分散于上述甘油混合 物中，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中，再把200目明胶、200目NP600、交联 聚维酮XL-10混合均匀后分散于上述体系中即可；
b 酒石酸用50g水溶解备用；
c 将步骤b酒石酸在搅拌状态下加入到a步骤的体系中，用5.8g水冲洗杯子，将洗液倒 入步骤a和b的混合体系中，搅拌均匀即可。
3.洛索洛芬钠巴布剂的制备。
实施例5
处方
洛索洛芬钠 1.143g(相当于无水物1.0g) 甘油 30g 氮酮 2g 聚乙二醇400 5g 二 氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠(NP700) 5g 明胶 2g 交联聚维酮XL-10 0.5g 酒石酸 0.5g 甘羟铝 0.02g 硅酸镁铝 2.5g 薄荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 3g 乙 二氨四乙酸二钠 0.05g 尼泊金甲酯 0.2g HP-βCD 6.49g 去离子水 40.5g
制备方法：
a HP-β CD包合物制备，取HP-β CD 32.45g溶解在50g水中，在搅拌状态下加入洛索洛 芬钠5.711g，使之溶解，以500转/分的转速搅拌1小时，对洛索洛芬钠进行包合
b 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，将甘羟铝与硅酸镁铝分散于甘油混合物中，加入二氧化钛研碎分散于上述甘油混 合物中，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中，再把100目明胶、100目NP600、 交联聚维酮XL-10混合均匀后分散于上述体系中即可；
c 酒石酸用25g水溶解备用；
d 取步骤a的包合物17.63g在搅拌状态下加入到步骤b的体系中，并用5.5g水冲洗杯 子，将洗液倒入步骤a、b混合体系中搅拌均匀，然后将步骤c的酒石酸倒入步骤a、b 混合体系中搅拌均匀即可。
实施例6
处方
洛索洛芬钠 0.5715g (相当于无水物0.5g) 甘油 30g 氮酮 3g 聚乙二醇400 5g 二 氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠NP600 5g 明胶 2g 交联聚维酮XL-10 1g 酒 石酸 0.5g 甘羟铝 0.02g 硅酸镁铝 2.5g 薄荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二 氨四乙酸二钠 0.05g 尼泊金甲酯 0.2g HP-β CD 3.245g 去离子水 43.9g
制备方法：
a HP-β CD包合物制备，取HP-β CD 32.45g溶解在50g水中，在搅拌状态下加入洛索洛 芬钠5.711g，使之溶解，以500转/分的转速搅拌1小时，对洛索洛芬钠进行包合；
b 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，将甘羟铝与硅酸镁铝分散于甘油混合物中，加入二氧化钛研碎分散于上述甘油混 合物中，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中，再把200目明胶、200目NP600、 交联聚维酮XL-10混合均匀后分散于上述体系中即可；
c 酒石酸用30g水溶解备用；
d 取步骤a的包合物8.32g在搅拌状态下加入到步骤b的体系中，并用3.9g水冲洗杯 子，将洗液倒入步骤a、b混合体系中搅拌均匀，然后将步骤c的酒石酸倒入步骤a、 b混合体系中搅拌均匀即可。
实施例7
处方
洛索洛芬钠 1.143g (相当于无水物1.0g) 甘油 30g 氮酮 2g 聚乙二醇400 5g 二氧 化钛 1.5g 部分被中和聚丙烯酸钠NP700 5g 明胶 2g 交联聚维酮XL-10 1g 酒石 酸 1g 甘羟铝 0.02g 氢氧化铝 5g 薄荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二氨四乙 酸二钠 0.05g 尼泊金甲酯 0.2g HP-β CD 6.49g 去离子水 37.1g
制备方法：
a HP-β CD包合物制备，取HP-β CD 32.45g溶解在50g水中，在搅拌状态下加入洛索洛 芬钠5.711g，使之溶解，以500转/分的转速搅拌1小时，对洛索洛芬钠进行包合；
b 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，将甘羟铝与氢氧化铝分散于甘油混合物中，加入二氧化钛研碎分散于上述甘油混 合物中，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中，再把200目明胶、200目NP600、 交联聚维酮XL-10混合均匀后分散于上述体系中即可；
c 酒石酸用19g水溶解备用；
d 取步骤a的包合物17.63g在搅拌状态下加入到步骤b的体系中，并用8.1g水冲洗杯 子，将洗液倒入步骤a、b混合体系中搅拌均匀，然后将步骤c的酒石酸倒入步骤a、b 混合体系中搅拌均匀即可。
实施例8
处方
洛索洛芬钠 0.5715g (相当于无水物0.5g) 甘油 37g 氮酮 2g 聚乙二醇400 5g 二氧 化认 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠NP600 6g 明胶 1g 交联聚维酮XL-10 1g 酒石 酸 1g 甘羟铝 0.015g 氢氧化铝 10g 薄荷油 0.5g 羧甲基纤维素钠 2g 乙二氨四 乙酸二钠 0.05g 尼泊金甲酯 0.1g HP-β CD 3.25g 去离子水 30g
制备方法：
a HP-β CD包合物制备，取HP-β CD 32.45g溶解在50g水中，在搅拌状态下加入洛索洛 芬钠5.711g，使之溶解，以500转/分的转速搅拌1小时，对洛索洛芬钠进行包合。最 后取8.32g包合物作为a步骤。
b 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，将甘羟铝与氢氧化铝分散于甘油混合物中，加入二氧化钛研碎分散于上述甘油混 合物中，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中，再把200目明胶、200目NP600、 交联聚维酮XL-10混合均匀后分散于上述体系中即可；
c 酒石酸用20g水溶解备用；
d 取步骤a的包合物8.32g在搅拌状态下加入到步骤b的体系中，并用5g水冲洗杯子， 将洗液倒入步骤a、b混合体系中搅拌均匀，然后将步骤c的酒石酸倒入步骤a、b混 合体系中搅拌均匀即可。
实施例9
处方
洛索洛芬钠 1.143g (相当于无水物1.0g) 甘油 30g 氮酮 2g 聚乙二醇400 5g 二 氧化钛 0.5g 部分被中和聚丙烯酸钠(NP700) 5g 明胶 2g 交联聚维酮XL-10 0.5g 酒石酸 0.5g 甘羟铝 0.01g 氢氧化铝凝胶(干粉) 0.01g 薄荷油 0.1g 羧甲基纤维 素钠 3g 乙二氨四乙酸二钠 0.05g 尼泊金甲酯 0.2g HP-β CD 6.49g 去离子水 44g
制备方法：
a HP-β CD包合物制备，取HP-β CD 32.45g溶解在50g水中，在搅拌状态下加入洛索洛 芬钠5.711g，使之溶解，以500转/分的转速搅拌1小时，对洛索洛芬钠进行包合
b 将尼泊金甲酯分散溶解于聚乙二醇400中，然后加入甘油、氮酮、薄荷油、EDTA-2Na 搅匀，将甘羟铝与氢氧化铝凝胶分散于甘油混合物中，加入二氧化钛研碎分散于上述甘 油混合物中，然后把羧甲基纤维素钠分散于上述体系中，再把100目明胶、100目NP600、 交联聚维酮XL-10混合均匀后分散于上述体系中即可；
c 酒石酸用24g水溶解备用；
d 取步骤a的包合物17.63g在搅拌状态下加入到步骤b的体系中，并用10g水冲洗杯 子，将洗液倒入步骤a、b混合体系中搅拌均匀，然后将步骤c的酒石酸倒入步骤a、b 混合体系中搅拌均匀即可
将以上的实施例得到的巴布剂基质和洛索洛芬钠巴布剂按前述的方法测试它们的初粘 力、赋型性、外观等指标，其结果如下：
组别初粘力得分赋型性得分外观得分总分实施例1的基质32.040.020.092.0实施例2的基质34.740.020.094.7实施例3的基质37.340.020.097.3实施例4的基质37.340.020.097.3实施例5 洛索洛芬钠巴布剂26.740.014.781.4实施例6 洛索洛芬钠巴布剂24.040.017.381.3实施例7 洛索洛芬钠巴布剂37.333.320.090.6实施例8 洛索洛芬钠巴布剂32.033.317.382.6实施例9 洛索洛芬钠巴布剂24.0402084.0
注：分值为加权后所得
结论：从以上表中的数据看出，采用甘羟铝的联合交联剂制备的巴布基质和洛索洛芬 钠巴布剂，在粘着力、赋型性、外观等几方面的性能明显优于单一交联剂的巴布基质，因 此交联剂的联合应用，在一定程度上提高了巴布剂的性能指标，值得进一步推广运用，有 利于提高巴布剂的质量和疗效。
参考文献：
[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典.2005年版一部[s].北京：化学工业出版社， 2005：附录X II E