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1、10申请公布号CN104066717A43申请公布日20140924CN104066717A21申请号201380005365722申请日201301112012503920120113FIC07D213/30200601C07D213/57200601C07D213/61200601C07D487/04200601A61K31/44200601A61P5/2820060171申请人梅地亚疗法有限公司地址芬兰库奥皮奥72发明人J拉提莱恩M科斯提纳霍A莫纳74专利代理机构北京三友知识产权代理有限公司11127代理人丁香兰庞东成54发明名称具有抗雄激素性质的新型杂芳基酰胺衍生物57摘要本发明涉及一。
2、种具有式I的新型杂芳基酰胺衍生物及其N氧化物、立体异构体和药学上可接受的盐，其中RA、RB、R11、R、R”、Z和X如权利要求中所限定。式I的芳基酰胺衍生物具有抗雄激素性质。本发明也涉及用作药物的式I的化合物、包含它们的医药组合物，以及它们的制备方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014071186PCT国际申请的申请数据PCT/FI2013/0500272013011187PCT国际申请的公布数据WO2013/104830EN2013071851INTCL权利要求书9页说明书20页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书9页说明书20页10申请公布号CN1。
3、04066717ACN104066717A1/9页21一种具有下式I的杂芳基酰胺衍生物及其N氧化物、立体异构体和药学上可接受的盐，其中R和R”各自独立地选自由H和烷基组成的组；Z为03的整数；X选自由O、S、SO、SO2、NR12、CH2和CO组成的组，其中R12选自由H、烷基和COR组成的组，其中R为氢或烷基；或者当Z为0时，X可以为N并与R11一起形成选自由吗啉、1,2,4三唑、咪唑和N取代的咪唑组成的组的杂环；并且当R11不如上文所限定地与X形成环时，R11选自由烷基、烯基、全卤代烷基、卤代烯基、烷基CN和可选地取代有15个取代基的芳族、杂芳族、脂肪族或杂脂肪族37元环组成的组，所述取代。
4、基选自由烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、SR、SOR和SO2R组成的组，其中R如上文所限定；RB为具有6个环成员的杂芳族环，并可选地在一个或多个环碳原子处具有取代基，其环成员1或2为N原子并且其他环成员为碳原子，或者RB为可选地具有取代基的苯基，RB中的取代基选自由烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、CN、NO2、其中R如上文中所限定的COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、C。
5、ONHR以及NHCSCH3、其中R如上文中所限定的SR、SOR和SO2R组成的组，或者，当RB为可选地具有取代基的苯基时，两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环；并且RA为单环型或双环型杂芳香族环体系，其具有610个环成员并可选地在一个或多个环碳原子处具有取代基，其环成员14为N原子并且其他环成员为碳原子，由此当RB为可选地具有取代基的苯基时，附接于NH基团的环含有至少一个N原子作为环成员，或者当RB为可选地具有取代基的杂芳香族环时，RA也可以是可选地具有取代基的苯基，RA中的取代基选自由烷基、烷氧基、卤素、全卤代烷基、羟基、CH2N。
6、CHO、CN、NO2、COR、COOR和CONHR组成的组，其中，N为06的整数，R如上文中所限定，或者当RA为可选地具有取代基的苯基时，两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环。2如权利要求1所述的杂芳基酰胺衍生物，其中RB选自下式权利要求书CN104066717A2/9页3其中R6R10选自由氢、烷氧基、烷基、羟基、卤素、全卤代烷基、CN、NO2、其中R为氢或烷基的COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR以及NHCSCH3、SR、SOR和SO2R组成的组。3如权利要。
7、求1所述的杂芳基酰胺衍生物，其中RB为下式的可选地具有取代基的苯基其中R6R10选自由氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、CN、NO2、其中R为氢或烷基的COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR以及NHCSCH3、其中R为氢或烷基的SR、SOR和SO2R组成的组，或者两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环。权利要求书CN104066717A3/9页44如权利要求2所述的杂芳基酰胺衍生物，其中RA选自下式权利要求书CN104066717A4/9页5权利要求书CN1。
8、04066717A5/9页6其中R1R5和R1R4选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、CH2NCHO、CN、NO2、COR、COOR和CONHR，其中，N为06的整数，R为氢或烷基。5如权利要求2所述的杂芳基酰胺衍生物，其中RA为下式的可选地具有取代基的苯基其中R1”R5”选自由氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、羟基、CH2NCHO、CN、NO2、COR、COOR和CONHR组成的组，其中，N为06的整数，R为氢或烷基；或者两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环。6如权利要求1所述的杂芳基酰胺衍生物，其中所述杂芳基酰。
9、胺衍生物具有式权利要求书CN104066717A6/9页7其中R1”R5”如权利要求5所限定，R6、R8、R9和R10如权利要求2所限定，并且R11、R、R”、X和Z如权利要求1所限定；及其药学上可接受的盐。7如权利要求6所述的杂芳基酰胺衍生物，其中R1”、R4”、R5”、R6和R10为氢；R2”为三氟甲基或卤素、特别是氯；R3”为氰基；R8为CF3或卤素、特别是氯或氟；R9为氢或卤素，特别是氟；Z为0或1，RR”H；X为SO2；并且R11为烷基，特别是甲基、乙基、叔丁基、环丙基、异丙基或异戊基，或者当Z为0时R11为可选地取代有卤素、特别是氯的苯基或吡啶基，或者当Z为1时R11为可选地取代有。
10、卤素、特别是氯的苯基。8如权利要求1所述的杂芳基酰胺衍生物，其中所述杂芳基酰胺衍生物具有式其中R1、R2、R3和R5如权利要求4所限定，R6R10如权利要求3所限定，并且R11、R、R”、X和Z如权利要求1所限定；及其药学上可接受的盐。9如权利要求8所述的杂芳基酰胺衍生物，其中R1、R5、R6、R7和R10为氢；R2为三氟甲基或卤素、特别是氯；R3为氰基；R8为卤素，特别是氯或氟；R9为氢或卤素、特别是氟；Z为0；X为SO2；并且R11为烷基，特别是甲基、乙基、叔丁基、环丙基、异丙基或异戊基。10如权利要求1所述的杂芳基酰胺衍生物，其中所述杂芳基酰胺衍生物具有式其中R1、R2、R3和R5如权利。
11、要求4所限定，R6、R8、R9和R10如权利要求2所限定，并且R11、R、R”、X和Z如权利要求1所限定；权利要求书CN104066717A7/9页8及其药学上可接受的盐。11如权利要求10所述的杂芳基酰胺衍生物，其中R1、R5、R6、R7和R10为氢；R2为三氟甲基或卤素、特别是氯；R3为氰基；R8为卤素，特别是氯或氟；R9为氢或卤素、特别是氟；Z为0；X为SO2；并且R11为烷基，特别是异丙基。12如权利要求1所述的杂芳基酰胺衍生物，其中所述杂芳基酰胺衍生物选自由以下物质组成的组26氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基3乙烷磺酰基2羟基丙酰胺；2氰基53乙基磺酰基24氟苯基2羟基丙酰氨基3三氟。
12、甲基吡啶1氧化物；N6氰基5三氟甲基吡啶3基3乙烷磺酰基24氟苯基2羟基丙酰胺；524氯苯基3乙基磺酰基2羟基丙酰氨基2氰基3三氟甲基吡啶1氧化物；24氯苯基N6氰基5三氟甲基吡啶3基3乙烷磺酰基2羟基丙酰胺；26氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基2羟基33甲基丁烷磺酰基丙酰胺；23,4二氟苯基3乙烷磺酰基2羟基N3三氟甲基1,2,4三唑并4,3B哒嗪6基丙酰胺；N3氯4氰基苯基34氯苯基甲烷磺酰基26氯吡啶3基2羟基丙酰胺；N3氯4氰基苯基34氯苯磺酰基26氯吡啶3基2羟基丙酰胺；3乙烷磺酰基24氟苯基2羟基N3三氟甲基1,2,4三唑并4,3B哒嗪6基丙酰胺；24氯苯基3乙烷磺酰基2羟基N3三。
13、氟甲基1,2,4三唑并4,3B哒嗪6基丙酰胺；26氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基2羟基3丙烷2磺酰基丙酰胺；26氯吡啶3基N6氰基5三氟甲基吡啶3基2羟基3丙烷2磺酰基丙酰胺；2氯513氯4氰基苯基氨基34氯苯基磺酰基2羟基1氧代丙2基吡啶1氧化物；N3氯4氰基苯基34氟苯磺酰基2羟基26三氟甲基吡啶3基丙酰胺；N3氯4氰基苯基26氯吡啶3基36氯吡啶3基磺酰基2羟基丙酰胺；26氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基2羟基32甲基丙权利要求书CN104066717A8/9页9烷2磺酰基丙酰胺；26氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基3环丙烷磺酰基2羟基丙酰胺；26氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基2羟基。
14、3甲烷磺酰基丙酰胺；53叔丁基磺酰基14氰基3三氟甲基苯基氨基2羟基1氧代丙2基2氯吡啶1氧化物；及其药学上可接受的盐。13一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种权利要求112中任一项所述的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐以及适当的载体和常规赋形剂。14作为药物使用的权利要求112中任一项所述的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。15在雄激素受体相关疾病的治疗中使用的权利要求112中任一项所述的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。16如权利要求15所述使用的杂芳基衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为良性前列腺增生症。17如权利要求15所述使用的杂芳基衍生物或其药学上。
15、可接受的盐，其中所述疾病为癌症。18如权利要求17所述使用的杂芳基衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自由前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌组成的组。19如权利要求1418中任一项所述使用的杂芳基衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物与另一种活性剂同时、分开或依次施用。20一种制备如权利要求1所限定的式I的杂芳基酰胺衍生物的方法，其中X为O、SO或SO2，该方法包括将式5的环氧化合物与式II的化合物反应，以获得其中X为O或S的式I的化合物，其中RA和RB如上文所限定，R11CRR”ZXHII其中R11、R、R”和Z如上文所限定并且X为O或S，以及必要时氧化所获得的其中X为S的化合物以获得其。
16、中X为SO或SO2的式I的化合物。21如权利要求20所述的方法，其中所述方法通过以下反应步骤进行权利要求书CN104066717A9/9页10权利要求书CN104066717A101/20页11具有抗雄激素性质的新型杂芳基酰胺衍生物技术领域0001本发明涉及一种新型杂芳基酰胺衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物及其在治疗雄激素受体相关疾病中的用途，所述疾病例如为良性前列腺增生症和癌症，特别是前列腺癌和/或去势抵抗性前列腺癌。背景技术0002雄激素由睾丸和肾上腺产生，它们在正常前列腺的发育和生理上发挥着重要作用。可发展成腺癌的良性前列腺增生症BPH和前列腺赘生物是雄激素依赖的。针对BPH和前列。
17、腺癌PCA的治疗选择是降低雄激素在前列腺中的作用。事实上，年龄在4090岁之间男性有几乎90都患有BPH或PCA。PCA是与癌症相关的死亡的第二大原因，并且是男性最常被诊断出的恶性肿瘤。PCA在转移性情况下仍是无法治愈的。由于PCA的发生随年龄而增加，因此新诊断病例的数量因人口预期寿命的延长而不断上升。0003针对PCA的常规初步治疗是激素或雄激素剥夺疗法ADT。实验性ADT最早在1941年被描述。通过手术去势CASTRATION或通过使用释放激素激动剂的促黄体激素的化学去势的ADT是晚期PCA的普遍接受的一线疗法。参见PERLMUTTERM,LEPORHANDROGENDEPRIVATION。
18、THERAPYINTHETREATMENTOFADVANCEDPROSTATECANCERREVUROL2007；9SUPPL1S3S8及其中的参考文献。0004最大雄激素阻断通过将ADT与抗雄激素治疗结合而实现。抗雄激素与内源性雄激素睾酮和二氢睾酮竞争，以结合在雄激素受体AR的配体结合口袋中。AR属于核激素受体超家族，主要表达于生殖组织和肌肉。结合至AR的配体促进其与热休克蛋白和其他分子伴侣分离，引起受体的二聚、磷酸化和随后转运至细胞核中，在细胞核处AR结合至存在于前列腺细胞生长、存活和分化所涉及的多个基因的调控区域中的雄激素应答元件。0005首个非甾体抗雄激素，即氟他米特，于1989年被批。
19、准用于PCA，而结构上相关的化合物，即比卡鲁胺和尼鲁米特，分别在1995年和1996年推出。在临床应用方面，非甾体化合物因缺乏与其他甾体受体的交叉反应性和具有较好的口服生物利用度而比甾体抗雄激素更有利。在此结构类型的丙酰胺抗雄激素中，比卡鲁胺是市场上最有效、最耐受且领先的抗雄激素。比卡鲁胺描述于例如欧洲专利EP0100172等专利文献中。某些芳基酰胺衍生物也已作为选择性雄激素受体调节剂描述于文献WO2008/011072A2、WO2010/116342和WO2010/092546A1中。00060007遗憾的是，虽然ADT和抗雄激素治疗通常获得早期有益的响应，但是之后PCA会进展至尽管睾酮水平。
20、极低但雄激素剥夺仍无法控制恶性肿瘤的状态。该状态被称为去势抵抗说明书CN104066717A112/20页12性前列腺癌CRPC或激素难治性前列腺癌，HRPC，并且是该病的致死形式。据信CRPC在前列腺癌细胞的遗传学和/或渐成性改变之后出现，其特征在于前列腺中已适应激素剥夺环境的癌细胞的生长的再激活。0008CRPC中癌细胞的生长仍然依赖于AR的功能，并且上个十年的研究证实，CRPC细胞利用多种机制使AR再激活。参见CHENCD,WELSBIEDS,TRANC,BAEKSH,CHENR,VESSELLAR,ROSENFELDMG,SAWYERSCLMOLECULARDETERMINANTSOF。
21、RESISTANCETOANTIANDROGENTHERAPYNATMED2004JAN；1013339及其中的参考文献。主要机制包括AR基因的扩增或者ARMRNA或蛋白的上调、可通过非雄激素配体甚或抗雄激素而使AR激活的AR中的点突变、AR转录的共激活剂和共阻遏物的表达水平的改变，和选择性剪切的和构成型活性的AR变体的表达。因此，靶向AR信号传递的药物仍能对预防和治疗CRPC有效。0009当前可获得的抗雄激素的有限效用最可能涉及某些情况下的不完全AR抑制TAPLINMEDRUGINSIGHTROLEOFTHEANDROGENRECEPTORINTHEDEVELOPMENTANDPROGRES。
22、SIONOFPROSTATECANCERNATCLINPRACTONCOL2007APR；44236244。多种分子机制均可造成标准抗雄激素治疗的失败。如比卡鲁胺等靶向AR的配体结合域的抗雄激素的使用能够引起对藏有配体结合域中点突变的前列腺癌细胞的选择。在一些情形中，这些突变能够导致前列腺癌细胞将拮抗剂转变为激动剂。在1040的转移性肿瘤中发现了AR突变。已经发现AR的超过70个突变，这导致受体的基底活性增加或者配体特异性变宽。0010例如，877位氨基酸中苏氨酸向丙氨酸突变是PCA患者中最常见的突变，并将氟他米特、环丙孕酮甾体抗雄激素、孕酮和雌激素转变为在AR中具有激动性。741位氨基酸中由。
23、色氨酸向亮氨酸或半胱氨酸的突变导致比卡鲁胺由抗雄激素向激动剂的转变HARAT,MIYAZAKIJ,ARAKIH,YAMAOKAM,KANZAKIN,KUSAKAM,MIYAMOTOMNOVELMUTATIONSOFANDROGENRECEPTORAPOSSIBLEMECHANISMOFBICALUTAMIDEWITHDRAWALSYNDROMECANCERRES2003JAN1；631149153。0011除AR中的点突变之外，增加的受体水平能够引起抗雄激素起到激动剂的作用CHENCD,WELSBIEDS,TRANC,BAEKSH,CHENR,VESSELLAR,ROSENFELDMG,SAW。
24、YERSCLMOLECULARDETERMINANTSOFRESISTANCETOANTIANDROGENTHERAPYNATMED2004JAN；1013339。拮抗剂激动剂转化具有显著的临床意义。患有进行性PCA的男性中有约30在抗雄激素治疗中断后经历血清前列腺特异性抗原水平的反常降低。0012迄今为止，对于CRPC的治疗仍是令人失望的，预期生存期估计为716个月。尽管近来对于CRPC增加了两种新型治疗选择治疗性前列腺癌疫苗SIPULEUCELT和新型睾酮合成抑制剂乙酸阿比特龙，对于特异性靶向AR的高效新型制剂仍存在需求。0013更具体而言，对于在拮抗内源性雄激素对于AR的活性方面比比卡鲁。
25、胺更有效的新型抗雄激素化合物存在需求。也对在AR中表现出最低激动作用的新型抗雄激素化合物存在需求。重要的是，对于在CRPC相关突变体AR中或在AR以很高的量存在于其中的CRPC相关病患中不会获得激动活性的新型抗雄激素存在需求。另外，对于可用于治疗和预防BPH、PCA和CRPC中的具有类药物性质的非甾体非毒性分子存在需求。0014现在，已经惊讶地发现，本发明的芳基酰胺衍生物克服了比卡鲁胺和本领域已知的其他芳基酰胺衍生物的相关缺点。说明书CN104066717A123/20页13发明内容0015本发明提供具有式I的新型芳基酰胺衍生物00160017及其N氧化物、立体异构体和药学上可接受的盐；001。
26、8其中0019R和R”各自独立地选自由H和烷基组成的组；0020Z为03的整数；0021X选自由O、S、SO、SO2、NR12其中R12选自由H、烷基、COCH3和COR组成的组其中R为氢或烷基、CH2和CO组成的组；或者0022当Z为0时，X可以为N并与R11一起形成选自由吗啉、1,2,4三唑、咪唑和N取代的咪唑组成的组的杂环；0023当R11不如上所限定地与X形成环时，R11选自由烷基、烯基、全卤代烷基、卤烯基、CN烷基和可选地取代有15个取代基的芳族、杂芳族、脂肪族或杂脂肪族37元环组成的组，所述取代基选自由烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR。
27、、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHSO2R、NHCSCH3、SR、SOR和SO2R其中R如上文所限定组成的组；0024RB为具有6个环成员的杂芳族环，并可选地在一个或多个环碳原子处具有取代基，其环成员1或2为N原子并且其他环成员为碳原子，或者0025RB为可选地具有取代基的苯基，0026RB中的取代基选自由烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR其中R如上文所限定以及NHCSCH3、SR、SOR和SO2R其中R如。
28、上文中所限定组成的组；或者，0027当RB为可选地具有取代基的苯基时，两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环；并且0028RA为单环型或双环型杂芳香族环体系，其具有610个环成员并可选地在一个或多个环碳原子处具有取代基，其环成员14为N原子并且其他环成员为碳原子，由此当RB为可选地具有取代基的苯基时，附接于NH基团的环含有至少一个N原子作为环成员，或者0029当RB为可选地具有取代基的杂芳香族环时，RA也可以是可选地具有取代基的苯基，0030RA中的取代基选自由烷基、烷氧基、卤素、全卤代烷基、羟基、CH2NCHO其中N为06的整数、C。
29、N、NO2、COR、COOH和CONHR其中R如上文中所限定组成的组，说明书CN104066717A134/20页140031或者当RA为可选地具有取代基的苯基时，两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环。0032本发明也涉及包含有效量的一种或多种式I的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐以及适当载体和常规赋形剂的的药物组合物。0033本发明还涉及用作药物的式I的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。0034本发明也涉及在雄激素受体相关疾病的治疗中使用的式I的杂芳基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。0035最后，本发明提供一种制备式I的杂。
30、芳基酰胺衍生物的方法。具体实施方式0036本发明的式I的杂芳基酰胺具有至少一个非对称碳原子，即，羟基附接于其上的碳原子。因此，这些化合物以外消旋形式和光学活性形式存在。所有这些形式均被涵盖在本发明中。0037在对式I的化合物组的限定中，术语“烷基”是指含有16个碳原子的直链或支链的饱和烃链。前缀“卤代HALO”是指所述烷基部分地或完全地全卤代被例如氟、氯、溴或碘所卤化。0038术语“烷氧基”是指含有16个碳原子的直链或支链的饱和烃链，其一个碳原子通过单键连接于氧。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。0039术语“烯基”是指具有一个或多个双键并含有26个碳原子的不饱和烃链。0040术语。
31、“脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环”是指47元环，其中12个碳原子可以被选自O和S的杂原子替代。这种环可以取代有选自由烷基、烷氧基、卤素、羟基、全卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR其中R为氢或烷基以及NHCSCH3、SR、SOR和SO2R其中R为氢或烷基组成的组中的一个或多个取代基；所述取代基优选为CN、CF3、F或CL。由从属于术语“脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环”的环及与其稠合的苯环形成的基团的典型实例为四氢化萘和苯并呋喃。0041在对R11的限定中的术语“芳族、杂芳族、脂肪族或杂脂肪族37元环”是。
32、指具有57个环成员的饱和或不饱和环，其03个环成员为选自O、S和N的杂原子，其他成员为碳原子。作为如上所限定的环的R11的典型实例为苯基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基和四氢呋喃基。该环可以取代有选自由烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、NHCSCH3、SR、SOR和SO2R其中R为氢或烷基组成的组中的15个取代基；所述取代基优选为CN、CF3、F或CL。0042RB的含义的实例为下式的那些基团0043说明书CN104066717A145/20页1500。
33、440045其中R6R10选自由氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR其中R为氢或烷基以及NHCSCH3、SR、SOR和SO2R其中R为氢或烷基组成的组。0046RB也可以为下式的可选地具有取代基的苯基00470048其中R6R10选自由氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、CN、NO2、COR、COOR、NR2、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR其中R为氢或烷基以及NHCSCH3、SR、SOR和SO2R其中R为氢或烷。
34、基组成的组，或者两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环。说明书CN104066717A156/20页160049作为具有610个环成员的单环型或双环型杂芳香族环体系的RA的实例为下式的那些基团00500051说明书CN104066717A167/20页170052说明书CN104066717A178/20页180053其中R1R5和R1R4选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、全卤代烷基、CH2NCHO其中N为06的整数、CN、NO2、COR、COOR和CONHR其中R为氢或烷基。0054当RB为具有6个环成员的杂芳香族环时，RA也可以为。
35、下式的可选地具有取代基的苯基00550056其中R1R5选自由氢、烷基、烷氧基、卤素、全卤代烷基、羟基、CH2NCHO其中N为06的整数、CN、NO2、COR、COOR和CONHR其中R为氢或烷基组成的组，或者两个相邻取代基也可以与它们所附接的碳原子形成具有取代基或不具有取代基的脂肪族、杂脂肪族或杂芳香族环。0057式I的优选化合物是Z为0或1的那些化合物。0058优选的也是以下这些化合物其中R11为烷基，特别是为甲基、乙基、异丙基、异戊基或叔丁基，更优选为甲基、乙基或异丙基，最优选为甲基或乙基，或者可选地取代有卤素、特别是氯的苯基。进而优选的是其中R11为环丙基的式I的化合物。0059进而优。
36、选的本发明的杂芳基酰胺为以下的那些式I的化合物其中RA为可选地具有取代基的苯基，并且RB为可选地具有取代基的吡啶基。0060另一组优选的式I的化合物包括下述化合物其中RA为可选地具有取代基的吡啶基或可选地具有取代基的三唑并4,3B哒嗪基，并且RB为可选地具有取代基的苯基。0061RA和RB中的优选的取代基为氰基、卤素特别是氯和氟和卤代烷基特别是三说明书CN104066717A189/20页19氟甲基。0062优选的化合物为式IA、IB和IC的那些化合物00630064其中R1”R5”、R6、R8、R9、R10、R11、R、R”、X和Z如上文所限定，00650066其中R1、R2、R3、R5、R。
37、6R10、R11、R、R”、X和Z如上文所限定；00670068其中R1、R2、R3、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R、R”、X和Z如上文所限定；0069及其药学上可接受的盐。0070优选的式IA的化合物为下述这些化合物其中R1”、R4”、R5”、R6和R10为氢；R2”为三氟甲基或卤素、特别是氯；R3”为氰基；R8为CF3或卤素，优选为卤素，特别是氯或氟；R9为氢或卤素、特别是氟；Z为0或1RR”H；X为SO2；并且R11为烷基特别是甲基、乙基、叔丁基、环丙基、异丙基或异戊基，优选乙基或甲基，更优选乙基或者苯基或吡啶基优选的是当Z为0时为可选地取代有卤素、特别是氯的苯基，当Z为1时。
38、为可选地取代有卤素、特别是氯的苯基。0071优选的式IB的化合物为以下这些化合物其中R1、R5、R6和R10为氢；R2为三氟甲基或卤素，特别是氯；R3为氰基；R8为卤素，特别是氯或氟；R9为氢或卤素，特别是氟；Z为0；X为SO2；并且R11为烷基，特别是甲基、乙基、叔丁基、环丙基、异丙基或异戊基，说明书CN104066717A1910/20页20优选为甲基或乙基，优选为乙基。0072优选的式IC的化合物为以下这些化合物其中R1、R5、R6、R7和R10为氢；R2为三氟甲基或卤素，特别是氯；R3为氰基；R8为卤素，特别是氯或氟；R9为氢或卤素，特别是氟；Z为0；X为SO2；并且R11为烷基，特别。
39、是异丙基。0073特别优选的具体化合物的实例为007426氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基3乙烷磺酰基2羟基丙酰胺；00752氰基53乙基磺酰基24氟苯基2羟基丙酰氨基3三氟甲基吡啶1氧化物；0076N6氰基5三氟甲基吡啶3基3乙烷磺酰基24氟苯基2羟基丙酰胺；0077524氯苯基3乙基磺酰基2羟基丙酰氨基2氰基3三氟甲基吡啶1氧化物；007824氯苯基N6氰基5三氟甲基吡啶3基3乙烷磺酰基2羟基丙酰胺；007926氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基2羟基33甲基丁烷磺酰基丙酰胺；008023,4二氟苯基3乙烷磺酰基2羟基N3三氟甲基1,2,4三唑并4,3B哒嗪6基丙酰胺；0081N3氯4氰基苯。
40、基34氯苯基甲烷磺酰基26氯吡啶3基2羟基丙酰胺；0082N3氯4氰基苯基34氯苯磺酰基26氯吡啶3基2羟基丙酰胺；00833乙烷磺酰基24氟苯基2羟基N3三氟甲基1,2,4三唑并4,3B哒嗪6基丙酰胺；008424氯苯基3乙烷磺酰基2羟基N3三氟甲基1,2,4三唑并4,3B哒嗪6基丙酰胺；008526氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基2羟基3丙烷2磺酰基丙酰胺；008626氯吡啶3基N6氰基5三氟甲基吡啶3基2羟基3丙烷2磺酰基丙酰胺；00872氯513氯4氰基苯基氨基34氯苯基磺酰基2羟基1氧代丙2基吡啶1氧化物；0088N3氯4氰基苯基34氟苯磺酰基2羟基26三氟甲基吡啶3基丙酰胺；008。
41、9N3氯4氰基苯基26氯吡啶3基36氯吡啶3基磺酰基2羟基丙酰胺；009026氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基2羟基32甲基丙烷2磺酰基丙酰胺；说明书CN104066717A2011/20页21009126氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基3环丙烷磺酰基2羟基丙酰胺；009226氯吡啶3基N4氰基3三氟甲基苯基2羟基3甲烷磺酰基丙酰胺；009353叔丁基磺酰基14氰基3三氟甲基苯基氨基2羟基1氧代丙2基2氯吡啶1氧化物；0094及其药学上可接受的盐。0095药学上可接受的盐及其制备在本领域是公知的。0096本发明的芳基酰胺可以通过下述方法制备。例如可以通过下述方式制备其中X为O、SO或SO2的式。
42、I的化合物将式5的环氧化合物与式II的化合物反应以获得其中X为O或S的式I的化合物，00970098其中RA和RB如上文所限定，0099R11CRR”ZXHII0100其中R11、R、R”和Z如上文所限定，并且X为O或S，并且必要时氧化所获得的其中X为S的化合物以获得其中X为SO或SO2的式I的化合物。该方法优选通过以下反应步骤进行0101说明书CN104066717A2112/20页220102一般合成步骤0103本发明的化合物利用市售胺、杂芳基乙酸和酚以及硫醇作为起始原料来合成。根据描述于WO2008/119015中的方法制备5氨基3三氟甲基吡啶2腈。根据描述于WO2011/103202中。
43、的方法制备3三氟甲基1,2,4三唑并4,3B哒嗪6胺。0104中间体3的一般合成方法0105方法3A将相应的苯基乙酸2058MMOL和苯胺1058MMOL溶解于DMF1ML中。添加116MMOLHATU2当量并搅拌该混合物5分钟。在室温添加175MMOLTEA3当量并搅拌所获得的混合物16小时。通过TLC确认反应完成后添加水5ML。使用ETOAC萃取该混合物。将有机层用稀HCL315ML洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以获得粗中间体3。通过快速色谱纯化中间体3。0106方法3B将相应的苯基乙酸2014MMOL溶解于二氯甲烷5ML中并在50的冰浴中冷却。在将温度保持在50的同时，将042MMOL3当量。
44、亚硫酰氯滴入二氯甲烷中。在添加完成后，移除冰浴，并使混合物升至室温RT。在搅拌4小时后，将混合物冷却至0，并将苯胺1013MMOL，09当量添加至二甲基乙酰胺2ML中。将所获得的混合物在室温搅拌，并使用TLC监控。在反应完成之后，将混合物注入冰水中，并使用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤并用NA2SO4干燥，并在快速色谱之后蒸发得到3。0107方法3C将苯胺0053MMOL和乙酸0080MMOL，15当量溶解于THF015ML中。添加T3P丙基膦酸酐013MMOL，25当量。搅拌所获得的混合物，并添加0106MMOLDIPEA2当量。添加之后，将该混合物在室温搅拌5小时。在反应完成之后，将混合物。
45、用说明书CN104066717A2213/20页23ACOET稀释，并用水洗涤有机层。将有机层分离，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到3。0108中间体4的一般合成方法0109将015MMOL3、030MMOL2当量多聚甲醛和0041GK2CO3混合在NMPN甲基吡咯烷酮，1ML中。将该混合物加热至90并搅拌30分钟。在冷却至室温之后，添加10ML水，并使用乙醚210ML萃取该混合物。将有机相用水110ML洗涤并蒸发以得到4。使用快速色谱纯化产品。0110中间体5的一般合成方法0111将0057MMOL4、010MMOLCH3CN18当量和KHCO3001MMOL，0175当量混入MEOHML中。
46、。逐滴添加H2O20057MMOL。添加之后，将所获得的混合物在室温搅拌20小时。添加水，并使用ETOAC萃取所获得的混合物。将有机相浓缩以得到环氧化物5。无需进一步纯化即可将产物用于6的合成。0112中间体6的一般合成方法0113在0向无水THF75ML中的093当量MMOLK2CO3中添加045MMOL15当量相应的硫酚或硫醇。将该混合物在0搅拌30分钟。在0添加在无水THF75ML中的03MMOL环氧化物。在室温搅拌所获得的混合物14小时。通过TLC确认反应完成后添加水。使用ETOAC萃取所获得的混合物。浓缩有机相以获得粗品，该粗品无需进一步纯化即用于7的合成。在挥发性硫醇的情形中，采用。
47、的过量高达10当量。0114中间体7的一般合成方法0115将0047MMOL6溶解于CH2CL28ML中。添加70MCPBA014MMOL，3当量，并在室温搅拌该混合物。通过TLC监测反应完成后，使用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，并使用二氯甲烷进行萃取。将有机层用饱和亚硫酸钠溶液洗涤，用NA2SO4干燥并蒸发。使用快速色谱纯化产物。0116亚硫酰基化合物的制备0117本发明的亚硫酰基化合物可以使用过硼酸钠三水合物作为氧化剂根据BHISE等在SYNTHETICCOMMUNICATIONS,2009,39,15161526中描述的步骤由相应的中间体6制得。0118由环氧化物5制备芳香胺0119本发明。
48、的芳香胺可以根据DALTON等在US2006/0241180中描述的步骤由相应的中间体5制得。0120由环氧化物5制备脂肪族胺0121本发明的脂肪胺可以利用与硫醇和酚的情形中所述的相似但使用NAH作为反应中的碱的方法由相应的中间体5制得。0122环丙基硫醇的制备0123环丙基硫醇根据描述于JACS1992,1149,34923499中的方法制备。0124实施例0125下表1中所列的化合物采用上述合成步骤而制备，并用来说明本发明。0126表10127说明书CN104066717A2314/20页240128说明书CN104066717A2415/20页250129说明书CN104066717A2。
49、516/20页260130本发明的化合物的药理学性质的一般描述0131本发明的芳基酰胺衍生物显示AR中的高拮抗活性。AR中的拮抗活性是指化合物与如双氢睾酮DHT和睾酮等天然AR配体竞争和/或抑制其活性的效力。本发明提供具有AR中的拮抗活性的化合物，以与用作药物但可能会施加有害的副作用如合成雄激素或抗雄激素等非天然AR配体的竞争和/或抑制其活性。0132此外，本发明提供了表现出具有剂量依赖方式的有效的抗雄激素活性的化合物。比卡鲁胺的主要缺点是不完全的AR拮抗作用。在比卡鲁胺的情形中，增加浓度并不会提供显著的额外益处参见表2。可能需要比比卡鲁胺更有效的抗雄激素用于治疗以AR水平升高为特征的晚期PCA，因此对于能够以剂量依赖方式抵消升高的AR水平的有效抗雄激素存在需求。本发明提供在AR中发挥最小激动作用的化合物。0133本发明的化合物可以用于治疗AR相关疾病，如BPH和PCA。该化合物也可以用于治疗CRPC。此外，该化合物可以与其他抗雄激素治疗组合使用。0134本发明的化合物不获得在CRPC相关突变中的激动活性。CRPC相关突变指的是影响该疾病发生、进展。