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1、10申请公布号CN104127464A43申请公布日20141105CN104127464A21申请号201410335805122申请日20140715A61K36/28200601A61K9/08200601A61K9/127200601A61K9/06200601A61P27/02200601A61P31/0020060171申请人贵州大学地址550025贵州省贵阳市花溪区贵州大学南校区贵州省生化工程中心72发明人钱一鑫康冀川王鲁74专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人谷庆红54发明名称一种艾纳香油眼用制剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种艾纳香油眼用制剂及其制备方。
2、法，该眼用制剂包括滴眼液、眼膏、眼用脂质体、包合物滴眼液等制剂。它以艾纳香油为活性有效成分，加以眼用制剂药用辅料制成，组分中艾纳香油的重量配比为0151，其余为眼用制剂的辅料。本发明的眼用制剂能有效治疗结膜炎，经试验证明无刺激性炎症反应，使用安全、稳定、疗效确切。51INTCL权利要求书2页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页10申请公布号CN104127464ACN104127464A1/2页21一种艾纳香油眼用制剂，其特征在于原辅料组分的重量配比为艾纳香油0151，其余为辅料。2根据权利要求1所述的艾纳香油眼用制剂，其特征在于原料组分的重量配比。
3、为艾纳香油05，其余为辅料。3根据权利要求1或2所述的艾纳香油眼用制剂，其特征在于所述的眼用制剂为普通滴眼液、眼膏、眼用脂质体、包合物滴眼液。4一种艾纳香油滴眼液，其特征在于由以下重量百分比原料制成5一种艾纳香油脂质体，其特征在于由以下重量百分比原料制成6一种艾纳香油眼膏，其特征在于由以下重量百分比原料制成7一种艾纳香油眼用包合物滴眼剂，其特征在于由以下重量百分比原料制成权利要求书CN104127464A2/2页38如权利要求47任一项所述的艾纳香油眼用制剂，其特征在于所述的助溶剂是聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酰胺、玻璃酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠中的一种或几种；所述的防腐剂是苯。
4、扎溴铵、羟苯乙酯、尼泊金乙酯、苯乙醇中的一种或几种；所述的抗氧剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠EDTA、异抗坏血酸及其钠盐、硫脲中的一种或几种。9如权利要求4、5、7任一项所述的艾纳香油眼用制剂，其特征在于所述的PH调节剂是氢氧化钠、有机胺和/或无机酸及其盐、有机酸及其盐、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂的一种或几种；所述的等渗调节剂是氧化钠、葡萄糖、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、丙二醇、丙三醇甘露醇中的一种或几种。10如权利要求5所述的艾纳香油眼用制剂，其特征在于所述的眼用脂质体膜材料为卵磷脂、磷脂酰乙醇胺。
5、PE、豆磷脂、胆固醇、脑磷脂、胆固醇乙酰脂、谷甾醇、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、合成二棕榈酰DL磷脂酰胆碱DPPC、合成磷脂酰丝胺酸PS、磷脂酰肌醇PI、神经鞘磷脂SPH、鞘髓磷脂DCP、二肉豆蔻酰卵磷脂DMPC、硬脂酰胺SA中的一种或几种。11如权利要求6所述的艾纳香油眼用制剂，其特征在于所述的眼膏基质是脂肪醇、黄凡士林、白凡士林、羊毛脂和液体石腊中的一种或几种。12如权利要求7所述的艾纳香油眼用制剂，其特征在于所述的包合物滴眼液的包合物材料是环糊精CD、环糊精CD和乙羟丙基环糊精HPCD的一种或几种。13如权利要求17任一项所述的艾纳香油眼用制剂在制备治疗感染性结膜炎药物中的应用。权利要求书C。
6、N104127464A1/8页4一种艾纳香油眼用制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种艾纳香油眼用制剂及其制备方法，属于医药技术领域。背景技术0002结膜炎CONJUNCTIVITIS是眼科的常见病，是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而发生的炎性反应的统称。由于大部分结膜与外界直接接触，因此容易受到周围环境中感染性如细菌、病毒、及衣原体等和非感染性因素外伤、化学物质及物理因素等的刺激，而且结膜的血管和淋巴组织丰富，自身及外界的抗原容易使其致敏。0003目前用于治疗的药物滴眼剂多为西药制剂，如急性病毒性结膜炎，可点用类固醇可地松眼药水，以减轻病情；细菌性结膜炎，可用无刺激性的冲洗剂如2。
7、硼酸水或生理盐水冲洗结膜囊，局部频滴有效的抗生素眼药水，睡前涂抗生素眼膏。但西药制剂具有临床反应疗效差且有副反应等缺点。中药制剂在滴眼剂方面开发的比较少，但中药具有疗效持续、易根除、毒副作用低等优势，为此本研究人员采用纯中药制剂艾纳香油滴眼剂。0004艾纳香为我国贵州少数民族用药。是菊科艾纳香属BLUMEABALSAMIFERADC，苗药名档窝凯DIANGDVOBBVID植物，药用为枝叶、嫩枝根、别名大风艾、冰片艾、家风艾、大毛药、大艾等。具有通诸窍散郁火，消肿止痛等功效。艾纳香油属艾纳香叶的升华物经压榨分离而得的油，是提取天然冰片产品的附属产品,其中含有左旋龙脑、樟脑、挥发油、油脂及其他有用。
8、成份,具有很好的杀菌消炎作用。目前的研究表明，艾纳香油中的左旋龙脑具有抗菌止痛的作用，对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、绿色链球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌有抑制作用，樟脑具有抗真菌、止痒止痛等作用。0005目前已有艾纳香或艾纳香油制成的药物如咽康含片、金喉健喷雾剂、咽立爽口含滴丸、妇血康颗粒等，具有清热解毒、消肿止痛、抗菌消炎等药理作用，对口腔炎症及妇科炎症疗效显著。但尚未见艾纳香的眼用制剂产品。发明内容0006本发明目的是提供一种治疗结膜炎的艾纳香油眼用制剂。0007本发明的艾纳香油眼用制剂包括普通滴眼液、眼膏、眼用脂质体、包合物滴眼液等。0008本发明的技术方案为治疗结膜炎的艾纳香油眼用制。
9、剂的原料组分的重量配比为艾纳香油0151，其余为眼用制剂的药用辅料。0009治疗结膜炎的艾纳香油眼用制剂的原料组分的重量配比为艾纳香油05，其余为辅料。0010本发明的艾纳香油眼用制剂的各种组分如下0011A、滴眼液制剂0012说明书CN104127464A2/8页50013B、眼用脂质体制剂00140015C、眼膏制剂001600170018D、眼用包合物滴眼剂0019说明书CN104127464A3/8页60020所述的助溶剂是聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酰胺、玻璃酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠中的一种或几种。0021所述的PH调节剂是氢氧化钠、有机胺和/或无机酸及其盐、有机酸。
10、及其盐、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂的一种或几种。0022所述的等渗调节剂是氧化钠、葡萄糖、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、丙二醇、丙三醇甘露醇中的一种或几种。0023所述的防腐剂是苯扎溴铵、羟苯乙酯、尼泊金乙酯、苯乙醇中的一种或几种。0024所述的抗氧剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠EDTA、异抗坏血酸及其钠盐、硫脲中的一种或几种。0025所述的眼膏基质是脂肪醇、黄凡士林、白凡士林、羊毛脂和液体石腊中的一种或几种。0026所述的眼用脂质体膜材料为卵磷脂、磷脂酰乙醇胺PE、豆磷脂、胆固醇、脑磷脂、胆固醇乙酰。
11、脂、谷甾醇、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、合成二棕榈酰DL磷脂酰胆碱DPPC、合成磷脂酰丝胺酸PS、磷脂酰肌醇PI、神经鞘磷脂SPH、鞘髓磷脂DCP、二肉豆蔻酰卵磷脂DMPC、硬脂酰胺SA中的一种或几种。0027所述的包合物滴眼液的包合物材料是环糊精CD、环糊精CD和乙羟丙基环糊精HPCD的一种或几种。0028与现有技术相比，本发明的艾纳香油眼用制剂经实验验证无刺激性炎症反应，对结膜炎有很好的抑制作用，杀菌消炎作用良好，并且具有较好的稳定性。具体实施方式0029以下通过实施例和实验例对本发明作进一步的说明。0030实施例10031制备艾纳香油滴眼液0032取10G泊洛沙姆加入600ML注射用水中溶胀。
12、；另外称取氧化钠25G、硼酸12G、硼砂15G、尼泊金乙酯03G、亚硫酸钠1G，EDTA1G，加注射用水300ML，搅拌使溶解，再加入艾纳香油15G，搅拌使其溶解，调节PH值为70；将含主药的混合溶液加入溶胀完全的泊洛沙姆溶液中，加水至1000ML，搅拌均匀，01的活性炭过滤，然后过022M微孔滤膜精滤，无菌分装于滴眼瓶中，包装即得。说明书CN104127464A4/8页70033实施例20034制备艾纳香油滴眼液0035取80G泊洛沙姆加入600ML注射用水中溶胀；另外称取氧化钠4G、磷酸二氢钠15G、磷酸氢二钠75G、苯乙醇1G、亚硫酸钠1G，EDTA1G，加注射用水300ML，搅拌使溶解。
13、，再加入艾纳香油10G，搅拌使其溶解，调节PH值为60；将含主药的混合溶液加入溶胀完全的泊洛沙姆溶液中，加水至1000ML，搅拌均匀，005的活性炭过滤，然后过022M微孔滤膜精滤，无菌分装于滴眼瓶中，包装即得。0036实施例30037制备艾纳香油滴眼液0038取40G泊洛沙姆加入600ML注射用水中溶胀；另外称取氧化钠3G、磷酸二氢钠2G、磷酸氢二钠85G、苯扎溴铵1G、亚硫酸钠1G，EDTA1G，加注射用水300ML，搅拌使溶解，再加入艾纳香油5G，搅拌使其溶解，调节PH值为80；将含主药的混合溶液加入溶胀完全的泊洛沙姆溶液中，加水至1000ML，搅拌均匀，02的活性炭过滤，然后过022M。
14、微孔滤膜精滤，无菌分装于滴眼瓶中，包装即得。0039实施例40040制备艾纳香油眼膏0041将黄凡士林750G、无水羊毛脂100G加热至150熔化，保温1小时后冷却至60，即为眼膏基质，备用；另取艾纳香油10G、苯甲酸钠60G，用50G液体石蜡研匀，等量递增法加入至上述眼膏基质中，加入灭菌黄凡士林至总量1000G，并搅拌使其充分分解均匀，通过180目筛过筛，冷却，分装，包装即得。0042实施例50043制备艾纳香油眼膏0044将白凡士林500G、无水羊毛脂100G、液体石蜡100G加热至150熔化，保温1小时后冷却至60，即为眼膏基质，备用；取40G泊洛沙姆加入75ML注射用水中溶胀，另取艾纳。
15、香油15G，加入注射用水25ML，用碳酸氢钠调节PH值为72，搅拌使其分散均匀；然后加入溶胀完全的泊洛沙姆溶液中，再加羟苯乙酯3G、亚硫酸钠1G，搅拌使溶解，上述溶液通过022M微孔滤膜过滤，加入适量眼膏基质研成细腻糊状，再用等量递增法加入至上述眼膏基质中至总量1000G，并搅拌使其充分分解均匀，通过180目筛过筛，冷却，分装，包装即得。0045实施例60046制备艾纳香油脂质体0047取注射用水400ML，加艾纳香油15G、聚乙烯吡咯烷酮10G、苯扎溴铵02G、碳酸氢钠45G、亚硫酸钠25G，搅拌使其溶解；取磷脂20G、胆固醇5G，溶解于乙醚50G中，搅拌使溶解；将上述两液混匀，加水至总量1。
16、000G，混匀，超声振荡30分钟，转入薄膜蒸发仪中，蒸发乙醚至尽，上述溶液通过022M微孔滤膜过滤。无菌分装，包装即得。0048实施例70049制备艾纳香油脂质体0050取注射用水250ML，加艾纳香油10G、泊洛沙姆80G、尼泊尔金乙酯25G、磷酸二氢钠165G、磷酸氢二钠337G、亚硫酸钠25G，搅拌使其溶解；取磷脂20G、胆固醇5G，溶解于乙醚50G中，搅拌使溶解；将上述两液混匀，加水至总量1000ML，混匀，超声振荡30分钟，转说明书CN104127464A5/8页8入薄膜蒸发仪中，蒸发乙醚至尽，上述溶液通过022M微孔滤膜过滤；无菌分装，包装即得。0051实施例80052制备艾纳香油。
17、包合物滴眼剂0053取环糊精10G，加入注射用水750ML，加热使溶解，加艾纳香油15G、泊洛沙姆10G，搅拌使其溶解；置超声振荡器超声10分钟，再依次加入氯化钠4G、硼酸8G、硼砂6G、尼泊金乙酯25G、亚硫酸钠1G，搅拌使溶解；用碳酸钠调节PH为65，加水至总量1000G混匀，上述溶液通过022M微孔滤膜过滤；无菌分装，包装即得。0054实施例90055制备艾纳香油包合物滴眼剂0056取环糊精10G，加入注射用水750ML，加热使溶解，加艾纳香油10G、海藻酸钠80G，搅拌使其溶解；置超声振荡器超声10分钟，再依次加入氯化钠4G、硼酸8G、硼砂6G、苯扎溴铵10G、亚硫酸钠1G，搅拌使溶解。
18、。用碳酸钠调节PH为6，加水至总量1000ML混匀，上述溶液通过022M微孔滤膜过滤；无菌分装，包装即得。0057实施例100058制备艾纳香油包合物滴眼剂0059取乙羟丙基环糊精20G，加入注射用水750ML，加热使溶解，加艾纳香油6G、苯甲酸钠20G，搅拌使其溶解；置超声振荡器超声10分钟，再依次加入氯化钠4G、硼酸8G、硼砂6G、羟苯乙酯02G、亚硫酸钠1G，搅拌使溶解；用碳酸钠调节PH为8，加水至总量1000ML混匀，上述溶液通过022M微孔滤膜过滤；无菌分装，包装即得。0060以下通过试验来验证本发明的有益效果0061试验1艾纳香油滴眼液实施例3的体外抑菌试验0062菌悬液的制备先将。
19、流感杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、表皮葡萄球菌6种冻干菌株分别接种至血清肉汤中，37培养18H，从各增菌液中分别挑取一环细菌接种至5ML血清肉汤中，3718H，离心2000R/MIN，10MIN，弃去上清；以无菌生理盐水洗涤，再次离心；各管沉淀以无菌生理盐水稀释。采用比浊法使5种菌悬液浓度均为1105CFU/ML，备用。0063样品稀释采用试管系列稀释法，分别将质量百分浓度为05的艾纳香油滴眼剂样品用血清肉汤稀释成6个不同的稀释度，即1/2、1/3、1/4、1/5、1/8和1/16。0064细菌接种将比浊后的菌悬液接种至含药肉汤中，接种量为50L/管。同时设立阳性、阴性。
20、和空白对照组，其中阳性对照不加药，加菌；阴性对照加80G/ML的氨苄西林，加菌；空白对照加药，不加菌。0065细菌培养结果37温箱中培养24H后，观察各细菌生长的情况。以澄清管所含药物的最低浓度确定为最低抑菌浓度MIC。从澄清管中各挑取一环肉汤，分别划线接种至不含药物的平板上。37培养24H，观察有无菌落形成以确定药物的最低杀菌浓度MBC。0066表1艾纳香油滴眼剂的抗菌作用结果0067说明书CN104127464A6/8页90068由以上抑菌试验可知，质量百分浓度为05的艾纳香油滴眼液样品的抗菌最低显效剂量为1/4稀释度，此时样品浓度为0125。0069试验2艾纳香油眼用制剂的刺激性试验00。
21、70试验样品按照实施例2、4、7、9方法制备的样品，编号样品14；按照实施例1的制备方法，其中艾纳香油的重量为12G、15G，制备得到样品5、6。0071试验方法取1822G小鼠7只，随机分成7组。样品16组艾纳香油质量百分浓度分别为1、1、1、1、12、15和空白对照组蒸馏水，每2H滴1次，每次23滴，并观察动物活动情况，24H后用空气栓塞法处死小鼠并取鼻咽部粘膜，立即用10甲醛浸洗送病理活检。0072刺激性试验结果观察小鼠行为，粘膜、对照组和药物组无组织形态学改变，结果显示样品14的艾纳香油滴眼剂无刺激性炎症反应。样品5有轻微炎症反应，样品6有明显刺激反应，表明在本发明的范围内样品效果良好。
22、且无刺激性，范围合理。0073试验3艾纳香油眼用制剂的抗炎试验0074通过动物炎症模型，观察艾纳香油滴眼剂对炎症的抑制作用。00751艾纳香油眼用制剂对琼脂所致大鼠足跖肿胀的影响0076采用实施例1、5、6、8制备得到的艾纳香油眼用制剂的浓缩液,使每个剂量组含艾纳香油量均为15MG/KG；选用健康WISTER大鼠50只，体重130190G，雌雄不限，随机分生理盐水对照组、实施例1组、实施例5组、实施例6组、实施例8组。于致炎前用药品反复涂抹大鼠足跖及关节以下部位。每日5次，连续3D。最后一次给药后30MIN在大鼠足跖皮下注射1琼脂溶液005ML致炎，测量致炎前后大鼠足跖关节以下的体积变化。随后。
23、分别于1、3、5、24H各各测1次右后肢踝关节周长，记录结果，按下式计算肿胀度0077肿胀度致炎后周长致炎前周长/致炎前周长1000078表3艾纳香油滴眼剂对琼脂所致大鼠足跖肿胀的影响XS0079说明书CN104127464A7/8页100080艾纳香油眼用制剂治疗效果显著，与对照组比较，P001，差异有统计学意义00812艾纳香油滴眼剂实施例1对二甲苯所致小鼠耳肿的影响0082采用艾纳香油滴眼剂的浓缩液，将其分为3个剂量组。选用体重1822G昆明种小鼠48只，雌雄不限，随机分为4组，即生理盐水对照组、艾纳香油滴眼剂15MG/KG组、艾纳香油滴眼剂015MG/KG组、艾纳香油滴眼剂0015MG。
24、/KG组。每日涂抹小鼠左右耳5次，连续3D。最后一次给药后30MIN，将二甲苯滴于小鼠右耳，15MIN后处死动物，用6MM打孔器沿左右耳廓相同部位打孔，两侧耳片分别称重，以两片重量差值作为肿胀程度指标。比较药物组与对照组的差异。艾纳香油滴眼剂对二甲苯所致小鼠耳肿的影响结果是对小鼠两侧耳片分别称重，以两片重量差值作为肿胀程度指标，并通过比较药物组与对照组的差异，求出肿胀抑制率来判断艾纳香油滴眼剂的抗炎作用。抑制率模型组肿胀度均值用药组肿胀度均值/模型组肿胀度均值100。0083表4艾纳香油滴眼剂对二甲苯所致小鼠耳肿的影响0084组别剂量MG/KG动物数只肿胀度MG抑制率生理盐水组12702318。
25、艾纳香油滴眼剂组15122261776780085艾纳香油滴眼剂组01512381263457艾纳香油滴眼剂组0015125142822680086艾纳香油滴眼剂治疗效果显著，与对照组比较，P001，差异有统计学意义。0087通过艾纳香油眼用制剂的体外抑菌试验、刺激性试验、抗炎试验实验结果，可以推断出艾纳香油眼用制剂的显效剂量为0151。0088试验4艾纳香油眼用制剂的加速稳定性试验0089取实施例1、4、6、8制得的样品，编号样品1、4、6、8，放在温度402，相对湿度说明书CN104127464A108/8页11755的孵育箱中，按1、2、3、6月进行检查。0090结果样品的颜色、澄清度和PH值，含量均未发生改变。0091表5样品在加速试验三个月内的稳定情况00920093本品药品微生物限度检查符合2010年版药典中的相关微生物限度标准，产品标示物含量均在合格范围内，表明产品是稳定的。说明书CN104127464A11。