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1、10申请公布号CN104130348A43申请公布日20141105CN104130348A21申请号201410340324X22申请日20140717C08F220/54200601C08F220/18200601A61L31/04200601A61L31/1420060171申请人山东省医疗器械研究所地址250100山东省济南市历下区解放路11号72发明人朱肖杰朱小敏孟建文李红梅张素文罗西友王传栋74专利代理机构济南泉城专利商标事务所37218代理人刘丽54发明名称温度敏感型聚合物及原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料及其制备方法57摘要本发明涉及血管栓塞材料技术领域，特别涉及一种具有温度敏。
2、感特性的聚合物，是由N异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯共聚得到的。原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，包括显影剂和温度敏感型聚合物。聚合物具有温敏特性，在病灶部位可以得到原位凝胶，避免栓塞时聚合物发散而导致的误栓；产品配方中所用溶剂为注射用水或生理盐水，无毒副作用，溶液状态，浓度低，流动性好；灭菌方法可以保持显影剂的显影效果。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图2页10申请公布号CN104130348ACN104130348A1/1页21一种温度敏感型聚合物，其特征在于是由N异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯共聚得到。
3、的，结构式如下，其中，M、N为自然数，聚合度为110920。2根据权利要求1所述的温度敏感型聚合物，其特征在于N异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯质量比为50103。3一种原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，其特征在于包括显影剂和权利要求1或2所述的温度敏感型聚合物。4根据权利要求3所述的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，其特征在于由温度敏感型聚合物、显影剂和溶剂按照重量比11064100的比例组成。5根据权利要求4所述的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，其特征在于显影剂为碘海醇。6根据权利要求4所述的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，其特征在于溶剂为注射用水或生理盐水。7一种原位凝胶化温度敏感型液。
4、体栓塞材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤（1）N异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯在引发剂和交联剂的作用下进行反应，得到温度敏感型聚合物；（2）温度敏感型聚合物与显影剂溶解于注射用水或生理盐水中，制备得原位凝胶化温度敏感型栓塞材料。8根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于N异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯的重量比为50103。9根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于引发剂为偶氮二异丁腈，交联剂为二甲基丙烯酸四乙二醇酯。10根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于N异丙基丙烯酰胺在使用之前进行若干次的溶解重结晶，进行纯化。权利要求书CN104130348A1/5页3温度敏感型聚合物及原位凝胶化。
5、温度敏感型液体栓塞材料及其制备方法0001技术领域本发明涉及血管栓塞材料技术领域，特别涉及一种具有温度敏感特性的聚合物，还涉及含有该温度敏感特性的聚合物的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，还涉及所述原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料的制备方法。0002背景技术临床栓塞治疗是介入医学治疗中的重要技术，它的作用机理是将栓塞材料有控制地注入病变器官的供应血管或病变血管内，使之发生闭塞、中断供血，以达到控制出血、闭塞血管性病变、治疗肿瘤以及消除病变性器官的目的。可用于治疗血管病（动静脉畸形、动静脉瘘）、富血性肿瘤（肝癌、肾癌、子宫肌瘤）、器官灭活、血流改道等。0003介入栓塞术的关键是实施栓塞的过程，它。
6、关系到治疗的成败、疗效和并发症等。栓塞过程有五个关键部分首先明确诊断；准确插管；选择适当栓塞剂；正确的栓塞剂释放技术；最后控制栓塞程度。其中，栓塞剂主要由栓塞材料组成，因此，栓塞材料对栓塞术的成功与否起着非常关键的作用。0004目前，国内外已使用的液体栓塞材料主要有氰基丙烯酸正丁酯（NBCA），ONYX，甲基丙烯酸共聚物等。氰基丙烯酸正丁酯难以操作，具有粘附性，存在微导管粘附于血管壁的危险，粘附率达3。ONYX等虽然具有非粘附性，因其需溶剂作为输送载体，而溶剂DMSO具有血管毒性、强腐蚀性和致血管坏死的性质，可能会引起严重的并发症。甲基丙烯酸酯共聚物等以乙醇作为溶剂，容易导致供血动脉痉挛和血管。
7、内膜损害。原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料克服了上述缺点，具有非粘附性，易于操作，不存在“粘管”现象；无需有机溶剂输送，避免了血管毒性引起的并发症；无毒、无抗原性、具有较好的生物相容性；具有温敏特性，常温时以水溶液状态存在，导管中输送方便，体温时在靶部位迅速固化，实现栓塞。0005我国介入治疗的技术水平不亚于发达国家，现正由大中城市向中小城市发展、普及，然而，所用栓塞材料90依靠进口，每年要耗费大量外汇，由于进口材料价格昂贵，给病人带来沉重的经济负担。研制出性能优异、价格低廉的栓塞材料，既能满足国内临床需要，又能提高我国介入治疗的水平，又可减轻病人经济负担，节约外汇，建立起我们的民族产业，具有。
8、重要的社会效益和经济效益。0006本申请人曾经成功制备了N异丙基丙烯酰胺和N正丙基丙烯酰胺以一定比例共聚所得的聚合物，并和显影剂溶于溶剂得到栓塞剂（专利号ZL2004100378365）；此栓塞剂使用时聚合物从溶剂中沉淀分离出来达到栓塞的目的，显影剂随溶剂而流失，无法在病灶部位存留，只适合AVM类的小病灶，但是但对于像肝癌，肺癌，肾癌，动静脉瘘等实体比较大的肿瘤就不合适，不仅栓塞效果不好，而且需要大量的栓塞剂，增加了病人的经济负担。而原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料解决了此类问题，栓塞材料的原位凝胶化可以形成比较大的栓塞体，快速而有效的对病灶进行栓塞，且可以将显影剂保留在栓塞部位，达到术后显影。
9、的目的，拓展了温敏液体栓塞剂的栓塞适用范围。说明书CN104130348A2/5页40007目前现有的技术文件申请号为2006101245393，用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系和2009103087468，一种温敏纳米凝胶类血管栓塞材料及其制备，这两个专利都是以聚N异丙基丙烯酰胺（PNIPAAM）类聚合物为基础的温敏纳米凝胶体系。将N异丙基丙烯酰胺和疏水性烯丙基类单体在交联剂N取代的双丙烯酰胺的作用下，进行共聚；得到的共聚物在分散介质中充分溶胀，再经高剪切匀质机乳化使其分散均匀，得到温敏纳米凝胶分散体。将上述的温敏纳米凝胶分散体封口，60CO辐照灭菌，即得温敏纳米凝胶体系的血管栓塞材料。0。
10、008以这种方法制备的栓塞材料存在两个问题1、产品是以纳米凝胶冻干粉充分溶胀并经过匀质机乳化分散而得，所以会存在A、流动性差，B、对导管的选择范围窄，C、对操作人员的操作手法要求高，D、在栓塞部位进行血管栓塞时会发散等问题；2、体系中含有碘海醇或者碘佛醇类造影剂，经60CO辐照灭菌后，碘单体会从体系中分解游离出来，手术时达不到造影的目的。0009发明内容为了解决以上现有技术中温度敏感型聚合物存在的流动性差，对导管的选择范围窄，对操作人员的操作手法要求高，进行血管栓塞时会发散，碘单体容易发生游离的问题，本发明提供了一种改进聚合物结构，提高聚合物的内聚性，使其栓塞时可得到原位凝胶，避免聚合物发散导。
11、致误栓，可溶于对人体无毒副作用的注射用水，具有合适的流动性的温度敏感型聚合物。0010本发明还提供了由此温度敏感型聚合物制备得到的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料。0011本发明还提供了所述原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料的制备方法。0012本发明是通过以下措施实现的一种温度敏感型聚合物，是由N异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯共聚得到的，结构式如下，其中，M、N为自然数，聚合度为110920。0013所述的温度敏感型聚合物，优选N异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯质量比为50103。0014一种原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，优选包括显影剂和权利要求1或2所述的温度敏感型聚合物。0015所述的原位。
12、凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，优选由温度敏感型聚合物、显影剂说明书CN104130348A3/5页5和溶剂按照重量比11064100的比例组成。0016所述的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，优选显影剂为碘海醇。0017所述的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，优选溶剂为注射用水或生理盐水。0018一种原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料的制备方法，包括以下步骤（1）N异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯在引发剂和交联剂的作用下进行反应，得到温度敏感型聚合物；（2）温度敏感型聚合物与显影剂溶解于注射用水或生理盐水中，制备得原位凝胶化温度敏感型栓塞材料。0019所述的制备方法，优选N异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯。
13、酸丁酯的重量比为50103。0020所述的制备方法，优选引发剂为偶氮二异丁腈，交联剂为二甲基丙烯酸四乙二醇酯。0021所述的制备方法，优选N异丙基丙烯酰胺在使用之前进行若干次的溶解重结晶，进行纯化。0022本发明的有益效果1、聚合物具有温敏特性，在病灶部位可以得到原位凝胶，避免栓塞时聚合物发散而导致的误栓聚合物具有温度相变的特性，在室温状态下是溶液状态，易于通过微导管进行超导性选择靶向性达到病灶，在体温下进行相转变成凝胶，达到栓塞血管的目的。聚合物在相变成凝胶时，通过结构的优化改进，提高了聚合物的内聚性，相变后在病灶实现原位凝胶化，形成柔软的的凝胶，可以进行多种肿瘤部位的血管栓塞，如肝癌，肾癌。
14、，肺癌等实体肿瘤；2、产品配方中所用溶剂为注射用水或生理盐水，无毒副作用，溶液状态，浓度低，流动性好目前的液体栓塞材料大多含有有机溶剂，如无水乙醇，碘油等，而原位凝胶化温度敏感型栓塞材料采用注射用水或者生理盐水作溶剂，无刺激，无毒副作用，具有良好的生物安全性；原位凝胶化温度敏感型栓塞材料可以达到溶解完全的状态，而非溶胶状态，浓度低，流动性好，可以防止粘管堵管发生；3、灭菌方法可以保持显影剂的显影效果对比文件中采用60CO辐照灭菌，这种灭菌方式可使显影剂结构中的碘分解游离出来，从而影响显影剂的显影效果，本专利采用湿热灭菌方式，达到相同的灭菌效果，又可以避免显影剂的分解，保持显影效果。附图说明00。
15、23图1为体外栓塞模型模拟器，图2为含有不同浓度温度敏感型聚合物的栓塞材料的栓塞效果图，图3为原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料相变前与相变后的状态。具体实施方式说明书CN104130348A4/5页60024为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。0025实施例1取N异丙基丙烯酰胺10G，进行重结晶处理；取处理后的NIP，甲基丙烯酸丁酯，于二氧六环50ML中反应，搅拌并通氮气10MIN后，加入引发剂偶氮二异丁腈008G，交联剂二甲基丙烯酸四乙二醇酯01G，60搅拌并密封反应6H，得温度敏感型共聚物。0026将温度敏感型共聚物于水中反复洗涤，纯化，烘干；将烘干后的产物按照一定比例和。
16、显影剂碘海醇一起溶于注射用水中，湿热灭菌，即得原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料。0027实施例26制备过程与实施例一完全相同。0028各实施例中N异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸甲酯用量见下表1。0029表1各实施例原料用量从表1中内容看出，选择甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯分别与NIP进行共聚反应，而甲基丙烯酸甲酯却无法得到原位凝胶型聚合物，虽然两者在结构上差异较小，但在本申请中，却只有甲基丙烯酸丁酯才能够适用。并且优选N异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸丁酯的质量比为50103。0030栓塞效果试验1、体外模型的建立体外模型模拟肿瘤内血管团，如图1所示，将12G直径2MM的玻璃珠装入容积。
17、10ML的玻璃珠容器中，玻璃珠容器置于恒温的玻璃管内，通过PVC管与生理盐水瓶相联，生理盐水与玻璃柱出口的垂直距离为150CM；微导管通过Y型接头置于玻璃珠容器内。恒温水箱为玻璃管提供恒温循环水，使玻璃管内的水温维持在37。将生理盐水（37）的流速调节为约03ML/S，在流出端下方置一盛热水的烧杯。用1ML注射器把原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料通过微导管注入，观察栓塞剂的弥散情况，有无沉淀物经过玻璃珠由出口流出，连续推注共聚物水溶液直到水流停止。通过该实验装置，可以探讨其栓塞效能如弥散性和栓说明书CN104130348A5/5页7塞效果。0031选用温度敏感型聚合物浓度分别为1，5，10的原。
18、位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料进行体外模拟试验，如图2所示。由图可以看出，栓塞材料的浓度小，栓塞后弥散性稍差，玻璃珠下端边缘处有少量缝隙，无沉淀物经过玻璃珠由出口流出；5的栓塞材料弥散性好，无沉淀流出，模型栓塞完全，此浓度栓塞效果最好；栓塞材料浓度变大，可以紧密的栓塞玻璃珠的上端，弥散性较差，无沉淀物流出；所以动物实验选择的栓塞剂浓度为5。00322、动物实验该实验主要用含有5温度敏感型聚合物的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料对家猪的肾动脉进行栓塞，进而确定栓塞材料的栓塞效果。0033方法选用健康家猪,体重2530KG。将导引导管放置在肾动脉开口处，经导引导管将微导管置入肾动脉，经微导管注射原。
19、位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，直至肾动脉完全栓塞。栓塞后即刻、1周、4周、8周、12周、24周进行随访观察。0034实验中对家猪的单侧肾动脉进行了成功栓塞，栓塞及随访观察过程中没有遇到技术性困难，栓塞效果较为满意，栓塞过程没有发生堵管现象，拔管顺利。并且再次证实原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料对不同类型微导管兼容性好。栓塞后随访观察实验动物均存活良好，神经、运动状况均没有异常，也无畸形发生。动物处死后解剖，大体标本观察，脑组织未见异常变化，组织学观察未见明显异常，病理光镜所见急性期、亚急性期、慢性期均未见明显炎症反应，未见血管壁破坏及异常形态学改变。0035结果显示研制的原位凝胶化温度敏感型。
20、液体栓塞材料作为一种非黏附性液体栓塞材料,具有容易判断栓塞起点和终点，容易通过输送微导管，并可兼容各种市售的微导管；研制的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料黏度低、生物相容性好、无细胞毒性、可控性好；研制的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料栓塞效果稳定可靠，因此可以作为一种理想的非粘附性液体栓塞材料。0036图3为原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料相变前与相变后的状态。0037上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。说明书CN104130348A1/2页8图1图2说明书附图CN104130348A2/2页9图3说明书附图CN104130348A。