发明领域
本发明涉及包含环孢菌素的药物组合物的微乳液浓缩物载体系 统。
发明背景
环孢菌素是一类结构独特、环式、聚-N-甲基化十一肽，具有普通 的药理学、特别是免疫抑制、抗炎和/或抗寄生物(如抗疟疾和抗其它 原生动物)活性。第一种分离的环孢菌素是天然存在的真菌代谢产物环 孢菌素，它还被称为环孢菌素A或环孢霉素。
环孢菌素高度亲脂且仅少量地溶于水，但易溶于有机溶剂如甲醇、 乙醇、氯仿等等。由于其在水中有限的溶解度，口服环孢菌素的生物 利用度非常低。不良的生物利用度可能导致无效治疗和需要使用较高 的剂量并导致发生不期望副作用的可能性。当口服或通过要求透膜吸 收的途径给药时，提供有效的体内药物治疗浓度已是一个困难的问题。 研究关注于发现能提供均一剂量和活性组分的有效生物利用度的口服 有效的环孢菌素制剂。
因此这种口服制剂包括环孢菌素与表面活性剂、油和辅助表面活 性剂的组合。例如，美国专利4,388,307公开一种包括至少一种以下 组分的环孢菌素的液体配方：天然或氢化植物油和聚亚烷基多羟基化 合物的酯交换产物；饱和脂肪酸甘油三酯；或者甘油一酯或二酯。乙 醇优选作为加溶剂。但是，由于这种液体配方作为水溶液给药，因此 以均一的剂量给药是不便和困难的。
比利时专利895,724涉及环孢菌素在多发性硬化的治疗中的用途， 还描述了两种适于这种特定化合物给药的口服配方。这些配方均以进 行适于特定环孢菌素活性成分的改造的商购环孢菌素(SANDIMMUN)饮 用液为基础。第一种包含5-10％环孢菌素、10-12％乙醇、30-40％ MAISINE、大约4％CREMOPHORE和15-30％LABRAFIL。这对应于 SANDIMMUN的液体口服配方的组合物，但用作为玉米油和甘油的酯交 换产物的MAISINE代替天然植物油组分，并引入较小百分率的表面活 性剂(如CREMOPHORE)。在公开的组合物中环孢菌素与表面活性剂的比 率为：0.4-0.8。由于乙醇是此配方的关键组分，因而它没有给出任何 代替乙醇作为助溶剂/辅助表面活性剂的建议。
但是，乙醇和其它溶剂如1，2-丙二醇系统的使用产生一些问题。 由于乙醇渗透胶囊的明胶壳和具有挥发性，即使在室温下软胶囊的组 成比率可能在储存期间大大改变。结果乙醇含量降低可能进而导致环 孢菌素的结晶，而这使环孢菌素在对动物给药时其生物利用度明显改 变。这些类型的配方中环孢菌素浓度的变化导致难以确定提供目标治 疗效果所需的剂量。而且，当溶剂如乙醇、1，2-丙二醇和液体聚乙二 醇用于明胶胶囊时，这些溶剂趋于吸收湿气，从而使壳壁，特别是硬 明胶胶囊的壳壁脆弱，因而导致储存或运送过程中胶囊内容物的泄漏。 而且，使用亲脂性组分，如在US专利5,342,625中使用亲脂性组分的 一个最大的缺陷是在与含水系统接触时，如被哺乳动物摄入后在胃或 肠中时配方中药物再沉淀的可能性。
需要制备使给患者施用的组分数量最小化的环孢菌素配方。还需 要制备这样的环孢菌素配方：具有更大的溶解度，特别是更大的药物 溶解度和抗脆弱的胶囊壳稳定性，使用被认为是GRAS的组分，提供理 想的药代动力学性能如生物利用度，并易于制造。
本发明者已发现一种克服环孢菌素的有限溶解度和因此导致的不 良生物利用度的问题的系统。与迄今所用的配方不同的是，已发现使 用包含月桂酸丙二醇一酯/二酯(最重要的是其中一酯的含量不小于 90％(如Lauroglycol 90))、非离子表面活性剂和分散剂的载体系统可 克服本文所述的问题。一酯含量大于90％的月桂酸丙二醇酯与其它丙 二醇酯如C8脂肪酸的丙二醇酯(Capmul PG8)以及甘油酯如C8脂肪酸 的甘油一酯(Capmul MCM)相比吸湿性较小，因而在储存时的脆度和药 物稳定性方面提供最大的胶囊的物理稳定性(参见图1的吸湿性数据 和表1的稳定性数据)。而且，根据CFR21部分172.856这些物质列为 GRAS。此外，包含大于90％的一酯的月桂酸的丙二醇酯与使用月桂酸 的丙二醇一酯(50-70％)配制的其它月桂酸丙二醇酯相比表现出最大的 环孢菌素溶解度(从而使每日给患者施用的胶囊的大小和数量最小 化)(表2)。
已发现通过使用以上定义的载体系统，可以获得不需要有效增溶 药物的数量的任何溶剂或助溶剂如乙醇、丙二醇等等的环孢菌素配方。 因此，本发明消除了上述与这些溶剂有关的问题。这样本发明的组合 物比与醇相关的组合物(其中醇以有效溶解环孢菌素的数量使用和存 在)相比更为稳定。
由于本发明配方中环孢菌素的更大溶解度，因而它具有相伴的优 点：例如在本发明中携带包含环孢菌素单元剂量的胶囊的大小减小， 提供更大的患者接受性和顺应性。而且，如果口服剂型是胶囊，则在 硬或软壳明胶胶囊中一酯含量大于90％的丙二醇一/二月桂酸酯具有优 良的相容性和物理稳定性，从而防止脆弱和储存期间成分的泄漏。而 且，本发明的药物组合物是一种预浓缩物，它在与含水液体(如水或胃 肠道中的含水液体)接触时形成乳液，优选形成细乳液，从而提供药物 的更高和稳定的生物利用度。这种特征进一步有助于减少与亲脂性活 性组分的吸收有关的患者内和患者间的差异，并最小化食物对吸收的 影响和环孢菌素在哺乳动物体内的生物利用度。
发明概述
本发明涉及与环孢菌素联用的药学上可接受的载体，该药学上可 接受的载体包括：一酯含量至少90％的月桂酸的丙二醇一酯或二酯、 非离子表面活性剂和分散剂；该组合物在与液体如含水液体或胃肠分 泌物接触时形成细乳液。本发明还涉及一种在包含上述组分的药物组 合物中提高环孢菌素的溶解度的方法，所述方法包括将环孢菌素与基 本上由一酯不少于90％的月桂酸的丙二醇一酯/二酯组成的环孢菌素加 溶剂充分混合。
附图的简要说明
图1表示多种液体赋形剂的吸湿性数据。
发明详述
如上述，本发明一方面涉及与药物配方中的环孢菌素联用的药学 上可接受的载体系统。优选配方以口服剂型，如硬或软明胶胶囊(或由 其它材料如淀粉、纤维素或其衍生物等制备的胶囊)使用。
用作本发明组合物中的药学活性成分的环孢菌素，是具有有用的 免疫抑制活性和抗炎活性的环肽化合物。虽然多种环孢菌素，如环孢 菌素A等都可以用作本发明的环孢菌素组分，但优选环孢菌素A。它 在本发明的组合物中以药学上有效的数量存在。这些数量在本领域中 是已知的。例如，在治疗慢性炎症或诱导免疫抑制作用时，优选日剂 量范围为大约3mg/kg至大约50mg/kg，在优选的实施方案中环孢菌素 以该药物组合物的大约2.5至大约20wt％的用量范围存在。
如本发明定义，环孢菌素与包含一酯含量不小于90％的月桂酸的丙 二醇一酯/二酯、非离子表面活性剂和分散剂的载体系统联用。由一酯 含量大于90％的月桂酸丙二醇一酯组成的组合物对于在获得最大的溶 解度方面与环孢菌素具有更大的相容性，此外由于GRAS状态 (CFR172.856)，它更适于人口服。
而且，最优选本发明中使用的脂肪酸认为是FDA关于口服应用的 “总的来说是安全的”(GRAS)。
本发明中所用的载体系统可商购得到或由本领域熟知的技术制 备。它们可从Condea，NJ USA商购得到。它还通常被称为Lauroglycol 90。
在本发明的组合物中，优选环孢菌素加溶剂以足以增溶环孢菌素 的数量存在。如上所述，本发明的载体系统增溶环孢菌素。在一个优 选的组合物中，环孢菌素以2.5-20％存在，本文所述的载体系统(A)以 45-80％，更优选50-70％和最优选55-60％的重量百分率存在。非离子表 面活性剂存在的重量百分率为5-60％，更优选20-50％，最优选30-40％， 而分散剂为1-10％，最优选大约2-5％。
本发明者已发现该载体系统在以上述数量使用时，大大提高环孢 菌素的溶解度。结果是，根据本发明，当此药物组合物与有效量的非 离子表面活性剂组合时提供表现出优良的环孢菌素体内生物利用度的 各向同性的均匀的混合物。此外，本发明的配方还表现出更大的胶囊 化稳定性。
例如，发现包含Lauroglycol 90的组合物中的环孢菌素的溶解在 物理和化学稳定性方面优于任何包含疏水和/或亲脂材料的配方。
更具体地，环孢菌素极溶于本发明的组合物。本发明的配方不需 要乙醇的存在；如现有技术配方所公开，乙醇一般用于增溶环孢菌素 和用于口服。
本发明药物组合物的载体系统中的另一种重要的组分是水溶性非 离子表面活性剂。优选该表面活性剂的HLB(亲水亲脂平衡)大于10， 更优选大于12，最优选大于14。该表面活性剂在与含水液体，如胃肠 道中的含水液体接触时能够形成本发明组合物的稳定的乳液，例如优 选细乳液，更优选微乳液。本发明的优选的表面活性剂的实例包括氢 化植物油的聚氧乙烯产物、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻 油、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等等。 例如，NIKKOL HCO-50TM、NIKKOL HCO-35TM、NIKKOL HCO-40TM、NIKKOL HCO-60TM(购自Nikko Chemicals Co.Ltd.)；CREMOPHORETM(购自BASF) 如CREMOPHORE RH 40TM、CREMOPHORE RH 60TM、CREMOPHORE ELTM。
表面活性剂可以包括多于一种的上述非离子表面活性剂，包括任 何单独的上述表面活性剂或与一种或多种表面活性剂的组合。在根据 本发明的组合物中，优选以本文所述的重量比使用脂肪酸和表面活性 剂。
第三种重要的组分是分散剂，它在与胃肠液体接触时形成非常细 的乳液。该分散剂是甘油三乙酸酯(已知为三乙酸甘油酯)或甘油三辛 酸酯/辛酸酯(已知为Miglyol 812)。
可以任选将在药学领域中常规使用的添加剂和稀释剂加到药物组 合物和特定的载体中。这些添加剂和稀释剂包括增稠剂、造粒剂、分 散剂、调味剂、甜味剂、着色剂和稳定剂(包括pH稳定剂)、其它赋形 剂、抗氧化剂(如生育酚、BHA、BHT、TBHQ、醋酸生育酚、抗坏血酸棕 榈酸酯、抗环血酸没食子酸丙酯等等)、防腐剂(如对羟基苯甲酸)等等。
优选本发明的药物组合物中存在抗氧化剂。优选抗氧化剂的存在 量为药物组合物重量的至少大约0.1％，更优选为该药物组合物重量的 大约0.1％至大约2％。
本发明的药物组合物由以下方法制备：室温或轻微高温，如至多 大约40℃的温度下将载体、环孢菌素和表面活性剂均匀而完全地混合 在一起直至得到一种澄清的溶液，然后冷却至室温。随后将上述的其 它添加剂与其完全混合。环孢菌素保持在溶液中且没有结晶或沉淀出 来。
本发明药物配方的一个重要的方面是当它与水或含水介质接触时 形成乳液如细乳液。所形成的乳液如细乳液在与水或含水介质如哺乳 动物的胃肠液接触时是热力学稳定的。因此，本发明的配方不仅增大 环孢菌素在药物载体中的溶解度，还提高其在治疗的哺乳动物中的溶 解度并有利于在治疗的哺乳动物中的均匀吸收。
此外，由本发明配方中的载体系统在与水接触时形成的细乳液(由 激光散射法测得粒径＜1微米)导致较快地发挥作用。
本发明的药物组合物优选施用于哺乳动物，如狗、猫、马、猪、 大鼠，特别是人。优选本发明的药物组合物以胶囊、片剂、口服液、 粉剂等口服，或者作为用于肌内或静脉内给药的肠胃外组合物液体。 在一个优选的实施方案中，本发明提供一种适于口服的形式，特别是 口服单元剂型的组合物，如其剂型为片剂、胶囊、饮用溶液或用于重 使用前配制的干粉；或者由本领域中已知的标准技术如通过在沉积时 喷雾包衣而制备的sohxlet形式。特别适宜口服的单元剂型包括胶囊 形式，如软或硬明胶胶囊形式，它是优选的口服剂型。
根据本发明的口服单元剂型适于包含5-400mg，更优选20-200mg， 如25、50、100、125、150或200mg的环孢菌素。患者的药物剂量和 给药次数依赖于多种因素、患者的年龄、患者病症的严重程度、过去 的服药史而变，并由内科医师合理考虑来决定。
当本发明的组合物制成软或硬胶囊的形式时，该组合物可以装入 包含任何常规增塑剂的明胶胶囊壳内。由于在明胶囊壳中可以包含增 塑剂，可以不受限制地使用一种或多种选自以下的增塑剂：甘油、山 梨醇、己三醇碳酸异丙烯酯、己二醇、山梨聚糖、四氢呋喃基醇醚、 二乙二醇一乙基醚、1，3-三甲基-2-咪唑啉酮、二甲基异山梨醇等。但 是，应该理解本发明中可以使用的增塑剂不限于上述这些。
本发明的胶囊制剂可以在常规机器中，通过胶囊化所得的本发明 乳液的预浓缩物，如含有或不含有上述药学上可接受的添加剂的微乳 液预浓缩物而制备。
由于乙醇优选不存在，特别不以足以溶解环孢菌素的数量存在， 因而环孢菌素在药物组合物中沉淀或结晶的风险较小。如果乙醇存在， 且如果它以现有技术中所述的在环孢菌素配方中发现的常用量存在的 话，则它即使在室温下静置也会蒸发，从而导致环孢菌素可能的结晶 和/或沉淀。本发明配方中不存在这些数量的乙醇，防止环孢菌素可能 的结晶和沉淀，从而确保剂量均匀、精确的环孢菌素血液水平和一致 的治疗性能。
而且由于不存在乙醇，因而不需要有关制备、包装的特别注意和 方法以及制备、储存和运送产品期间的操作要求。
此外，本发明的组合物与基于乙醇或等同的链烷醇的使用的组合 物相比表现出改进的储存稳定性，并特别适于在胶囊如硬或软明胶胶 囊剂型中提供。不含或基本上不含乙醇的本发明的组合物的特别的优 点是消除或基本上降低包装困难，如与软明胶胶囊形式有关的困难。
本药物发明形成一种更为稳定的系统并能够比现有技术配方保留 更大量的环孢菌素。
而且，本发明的配方还可以作为肠胃外制剂给药用于肌内或者甚 至静脉内使用。
因此本发明的药物配方具有许多优点。它表现出：(1)提高环孢菌 素溶解度，从而提供更高的药物载量并降低口服药物单元剂量的大小 (如使胶囊的尺寸减小)；(2)更大和均匀的生物利用度；(3)更好的储 存稳定性；(4)降低患者间和患者内的差异；和(5)使食物对药物口服 吸收的影响最小；最为重要的是，(6)更大的胶囊抗脆弱的物理稳定性。 而且，本发明的配方使用口服用的GRAS材料。此外，本发明配方以减 小尺寸的剂型如胶囊给药将有利于更大的患者接受性和顺应性。
本文所用的术语“药物”指“环孢菌素”，因此这两种术语互换使 用而不改变其含义。
而且，本文所用的术语“含水介质”包括水、包含水的液体和哺 乳动物体内介质，如在其胃肠道中存在的含水液体。
除非相反的指示，所用的％是重量百分率。
以下的实施例进一步例示本发明。
实施例1
成分 mg
环孢菌素 100
Lauroglycol 90 280
Cremophore EL 225
Miglyol 812 15
α-生育酚 5
总量 625
此实施例使用所示数量的上述成分。将环孢菌素溶于一酯含量不 小于90％的月桂酸的丙二醇一酯/二酯中。然后加入作为表面活性剂的 聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophore EL)并在室温下与其混合数分钟直至 溶液均匀。然后将甘油三乙酸酯和α-生育酚加入并混合直至得到均匀 的混合物。
然后将溶液储存6周以确保没有结晶发生。
为了验证形成乳液，将1份配方加到10份水中并缓慢搅拌。药物 不沉淀或结晶，且所得的溶液形成一种细乳液。
该配方准备用于封入胶囊。
实施例2
根据实施例1的方法，除了该配方包含以下成分：
成分 mg
环孢菌素 25
Lauroglycol 90 80
Cremophore EL 50
Miglyol 812 7.5
α-生育酚 2.5
总量 165
实施例3
根据实施例1的方法，除了该配方包含以下成分：
成分 mg
环孢菌素 100
Lauroglycol 90 300
Cremophore EL 230
Miglyol 12 10
α-生育酚 5
总量 645
比较实施例：
为了表明本发明药物组合物中环孢菌素的改进的溶解度和有关脆 性的更大的胶囊稳定性，将含有一酯含量不小于90％的月桂酸丙二醇 一酯/二酯的本发明的配方与使用辛酸的丙二醇一酯/二酯(Capmul PG8)和甘油一辛酸酯(Capmul MCM8)制备的药物配方进行比较。
该配方通过在室温下混合下述的组分直至形成澄清溶液而制备。 所得的配方储存4周然后进行比较。结果列表如下：
表1 组合物 发明实施例 比较实施例I 比较实施例II 环孢菌素A 100 100 100 Lauroglycol 90 300 Capmul PG8 300 Capmul MCM8 300 Cremophore EL 230 230 230 Miglyol 812 10 10 10 α-生育酚 5 5 5 稳定性结果 最初 不脆弱 不脆弱 不脆弱 1M 25℃+60％RH 不脆弱 轻微脆弱 更加脆弱 3M 25℃+60％RH 不脆弱 更加脆弱 严重脆弱
由数据清楚地表明，在本发明的配方中，环孢菌素胶囊在本发明 配方中基本上保持稳定，但包含比较配方(Capmul PG8或Capmul MCM) 的胶囊变脆。这进一步突出了正确类型的丙二醇酯例如使用包含至少 90％一酯的月桂酸酯的重要性。因此，本发明的配方更适用于药物制剂， 因为它提高环孢菌素保持长期贮藏稳定的能力。这种假设进一步得到 图1所示的吸湿性数据的支持。
环孢菌素配方中月桂酸的一酯的重要性：
注意到本发明所公开的要求至少90％的月桂酸的一酯是重要的。
为了证明一酯在月桂酸丙二醇一酯中的百分率对于增溶和形成环 孢菌素细乳液的重要性，完成以下的实验：
表2 组合物 组合物1 组合物2 组合物3 环孢菌素A 100 100 100 Lauroglycol 90 300 135 - Lauroglycol FCC - 165 300 Cremophore EL 230 230 230 Miglyol 812 10 10 10 α-生育酚 5 5 5 月桂酸的丙二醇 酯中一酯的％ ＞90％ ＝65％ ＝50％ 观察 澄清溶液 混浊的悬浮液 粗悬浮液
以上的试验清楚地表明90％一酯在增溶和形成环孢菌素的澄清溶 液方面是最合适的。另一方面，包含65％的月桂酸的丙二醇一酯(以上 实施例2)和50％的月桂酸的丙二醇酯(以上实施例3)是无效的。这进 一步证明90％月桂酸的丙二醇一酯在增溶药物和提供与囊壳稳定性有 关的更稳定的配方方面的独特性。
提供以上优选的实施方案和实施例用于例示本发明的范围和构 思。这些实施方案和实施例使其它实施方案和实施例对于本领域技术 人员来变得显而易见。这些其它实施方案和实施例在本发明所考虑的 范围内。
因此，本发明应该仅由所附的权利要求限定。