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1、(10)授权公告号 CN 101518652 B (45)授权公告日 2011.06.22 CN 101518652 B *CN101518652B* (21)申请号 200910061394.0 (22)申请日 2009.04.03 A61K 47/48(2006.01) A61K 31/53(2006.01) A61P 33/02(2006.01) (73)专利权人 武汉工程大学 地址 430074 湖北省武汉市洪山区雄楚大街 693 号 (72)发明人 刘永琼 祝宏 李俊杰 李萤 祁雯雯 刘念 (74)专利代理机构 湖北武汉永嘉专利代理有限 公司 42102 代理人 唐万荣 (54) 发。
2、明名称 一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的 制备方法。一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备 方法， 其特征在于它包括如下步骤 ： 将妥曲珠利 溶解于稀的碱性水溶液中， 与环糊精或其衍生物， 在2080温度条件下进行包合， 然后用酸中和 整个体系， 经干燥、 粉碎即得妥曲珠利 - 环糊精包 合物。本发明不使用有机溶剂溶解、 工艺简单、 易 于控制、 成本低、 可大批量生产 ； 制得的包合物安 全性高， 稳定性好， 溶解性好， 使用方便。 (51)Int.Cl. 审查员 曹维 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 。
3、权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 101518652 B1/1 页 2 1. 一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法， 其特征在于它包括如下步骤 ： 1) 原料的选取 ： 按妥曲珠利与环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为 1 1 1 20， 选 取下述二种原料 ： 妥曲珠利、 环糊精或环糊精衍生物 ； 按妥曲珠利与碱性水溶液的配 比为 0.1 1.0g 5 50ml， 选取碱性水溶液， 备用 ； 2) 进行包合 ： 将妥曲珠利溶解于碱性水溶液中， 然后在 20 80温度条件下加入环糊精或环糊精 衍生物， 进行包合， 得包合物溶液 ； 或者先将妥曲珠利加入到环糊精或环糊精衍生物中， 然后加入。
4、碱性水溶液， 再在 20 80温度条件下进行包合， 得包合物溶液 ； 3) 包合物溶液中滴加酸中和至 pH 为 6.5 7.5 ； 抽滤， 得到的固体进行干燥， 粉碎， 得 妥曲珠利 - 环糊精包合物 ； 所述的环糊精为 - 环糊精、 - 环糊精、 - 环糊精中的任意一种或任意二种以上 的混合， 任意二种以上混合时为任意配比 ； 所述的环糊精衍生物为 ： 羟丙基 - 环糊精、 甲 基-环糊精、 羟乙基-环糊精、 磺丁基-环糊精、 6-O-麦芽糖基-环糊精中 的任意一种或任意二种以上的混合， 任意二种以上混合时为任意配比。 2. 根据权利要求 1 所述的一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法，。
5、 其特征在于 ： 所 述的碱性水溶液为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 磷酸钠、 磷酸氢二钠、 磷酸二氢 钠或尿素水溶液。 3. 根据权利要求 1 所述的一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法， 其特征在于 ： 碱 性水溶液的浓度为 0.01 1.00mol/L。 4. 根据权利要求 1 所述的一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法， 其特征在于 ： 所 述的酸为盐酸、 醋酸、 乳酸、 枸橼酸或丙酸。 5. 根据权利要求 1 所述的一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法， 其特征在于 ： 酸 的浓度为 0.5-5mol/L。 6. 根据权利要求 1 所述的一种妥曲珠利 - 环。
6、糊精包合物的制备方法， 其特征在于 ： 所 述的包合为研磨法、 胶体磨法、 高速组织捣碎法、 磁力搅拌法、 超声法、 球磨法、 饱和水溶液 法。 7. 根据权利要求 1 所述的一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法， 其特征在于 ： 所 述干燥为烘干法、 减压干燥法、 冷冻干燥法或喷雾干燥法。 权 利 要 求 书 CN 101518652 B1/4 页 3 一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法。 背景技术 0002 妥曲珠利 (Toltrazuril) 是人工合成抗球虫剂。化学名 ： 1-3- 甲基 -4(4- 三氟。
7、 甲硫基苯氮基 ) 苯基 -3- 甲基 -1， 3， 5- 三嗪 -2， 4， 61H， 3H， 5H - 三嗪酮， 简称甲苯三嗪 酮， 分子式为 C18H14F3N3O4S， 相对分子质量为 425.4， CAS 号 ： 69004-03-1。其结构式为 ： 0003 0004 妥曲珠利为白色或类白色结晶粉末， 熔点 194， 不溶于水， 溶于聚乙二醇、 丙二醇 等有机溶剂。妥曲珠利是新型人工合成抗球虫剂， 其作用机制是在球虫正常发育阶段诱导 虫体细胞内质网和高尔基体发生膨胀， 从而使细胞核周围空间的分布发生异常。 同时， 妥曲 珠利还抑制球虫呼吸链酶活性， 抑制球虫细胞线粒体内氧化磷酸化作。
8、用， 结果导致球虫的 呼吸作用受阻， 从而影响虫体的正常新陈代谢， 导致球虫死亡。 妥曲珠利可有效杀灭包括球 虫在内的多种原虫。其中对柔嫩、 堆型、 毒害、 布氏、 巨型、 和缓等 6 种最主要的艾美耳球虫 都有高效， 抗球虫指数均超过 180 且无耐药性， 属高效抗球虫药物， 常用于鸡、 兔、 鸽、 仔猪 等动物的球虫感染。 该药是德国拜耳公司于20世纪80年代开发的三嗪酮类抗球虫药物， 由 于其杀虫效果好， 毒性低， 在欧洲、 加拿大、 日本等应用广泛， 但价格昂贵， 在国内很少应用。 0005 妥曲珠利的药代动力学特点是生物半衰期长。目前， 妥曲珠利的上市产品以饮水 剂居多， 其浓度低，。
9、 溶出不完全， 生物利用率较低。 0006 中国专利 (CN1839845) 报道了含有妥曲珠利的抗球虫溶液及其制备方法， 该方法 采用了液态聚乙二醇为溶剂， 加入增溶剂曲拉通 X-100， 以增加妥曲珠利的溶解度和稳定 性。 该法用来制备的饮水剂采用了有机溶剂和增溶剂， 成本较高， 使用、 运输困难， 且长时间 放置会出现不稳定的现象。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法， 该方法工艺简 单、 生产成本较低、 溶解度高。 0008 为了实现上述目的， 本发明的技术方案是 ： 一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备 方法， 其特征在于它包括如下步骤 。
10、： 0009 1)原料的选取 ： 按妥曲珠利与环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为11120， 选取下述二种原料 ： 妥曲珠利、 环糊精或环糊精衍生物 ( 也可采用二者任意配比混 说 明 书 CN 101518652 B2/4 页 4 合 ) ； 按妥曲珠利与碱性水溶液的配比为 (0.1 1.0g) (5 50ml)， 选取碱性水溶液， 备 用 ； 0010 2) 进行包合 ： 0011 将妥曲珠利溶解于碱性水溶液中， 然后在 20 80温度条件下加入环糊精或环 糊精衍生物， 进行包合， 得包合物溶液 ； 0012 或者先将妥曲珠利加入到环糊精或环糊精衍生物中， 然后加入碱性水溶液， 再在 20 8。
11、0温度条件下进行包合， 得包合物溶液 ； 0013 3)包合物溶液中缓慢滴加酸中和至pH为6.57.5 ； 抽滤， 得到的固体进行干燥， 粉碎， 得妥曲珠利 - 环糊精包合物。 0014 所述的环糊精或环糊精衍生物为 - 环糊精、 - 环糊精、 - 环糊精、 羟丙 基 - 环糊精、 甲基 - 环糊精、 羟乙基 - 环糊精、 磺丁基 - 环糊精、 6-O- 麦芽 糖基 - 环糊精等中的任意一种或任意二种以上的混合 ( 含任意二种 )， 任意二种以上混 合时为任意配比。 0015 所述的碱性水溶液为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 磷酸钠、 磷酸氢二 钠、 磷酸二氢钠或尿素等水溶液 ；。
12、 碱性水溶液的浓度为 0.01 1.00mol/L。 0016 所述的酸为盐酸、 醋酸、 乳酸、 枸橼酸或丙酸 ； 酸的浓度为 0.5-5mol/L。 0017 所述的包合为研磨法、 胶体磨法、 高速组织捣碎法、 磁力搅拌法、 电动搅拌、 超声 法、 球磨法、 饱和水溶液法。 0018 所述干燥为烘干法、 减压干燥法、 冷冻干燥法或喷雾干燥法。 0019 本发明的有益效果是 ： 0020 1、 本发明采用制备包合物的方法来增加妥曲珠利的溶解度， 使疏水性的妥曲珠利 能溶于水中， 增加药物的包合常数， 生成的包合物质量稳定， 有利于提高妥曲珠利在水中的 溶解度。将本发明制备的妥曲珠利 - 环糊精。
13、包合物与妥曲珠利原料药、 妥曲珠利与环糊精 的物理混合物进行水溶性实验， 其溶解度(100g水溶液中饱和溶质的量)分别为 ： 妥曲珠利 原料药0.6mg、 妥曲珠利与环糊精的物理混合物15.4mg、 本发明制备的妥曲珠利-环糊精包 合物 76.1mg ； 实验表明， 与妥曲珠利原料药比较， 本发明增溶效果提高 100 多倍 ； 本发明制 备的包合物具有溶解度高的特点。本发明的包合物的包合率较高。 0021 2、 与现有技术相比， 本发明制备妥曲珠利 - 环糊精包合物的方法不使用有机溶 剂、 工艺简单、 易于控制、 成本低、 可大批量生产 ； 制得的包合物安全性高， 稳定性好， 溶解性 好， 使。
14、用方便。 具体实施方式 0022 下面结合具体实施例来进一步描述本发明， 本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但这些实施例仅是范例性的， 并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术 人员应该理解的是， 在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式 进行修改或替换， 但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。 0023 实施例 1 ： 妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备 0024 称取妥曲珠利 0.9g， 溶于 50ml、 浓度为 0.10mol/L NaOH 水溶液中， 加热至 50持 续搅拌， 加入 - 环糊精 5.0g 使其溶解， 继续搅拌 2h ； 之后缓慢滴加 1。
15、mol/L HCl 调节溶液 说 明 书 CN 101518652 B3/4 页 5 至 pH 为 7.0 ； 4条件放置过夜， 抽滤， 白色固体烘干、 粉碎过筛即得妥曲珠利 - 环糊精包合 物。 0025 本实施例制备的妥曲珠利 - 环糊精包合物与单一的妥曲珠利原料药、 妥曲珠利与 环糊精的物理混合物进行水溶性实验， 其溶解度(100g水溶液中包合溶质的量)分别为 ： 单 一的妥曲珠利原料药 0.6mg、 妥曲珠利与环糊精的物理混合物 15.4mg、 本实施例制备的妥 曲珠利 - 环糊精包合物 76.1mg， 与妥曲珠利原料药比较， 本发明增溶效果提高 100 多倍 ； 本 发明制备的包合物。
16、具有溶解度高的特点。 0026 实施例 2 ： 妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备 0027 称取妥曲珠利 0.9g， 溶于 50ml、 浓度为 0.10mol/L NaOH 水溶液中， 加热至 50持 续搅拌， 加入羟丙基-环糊精5.0g使其溶解， 继续搅拌2h ； 之后缓慢滴加1mol/L HCl调 节溶液至 pH 为 7.0 ； 4条件放置过夜， 抽滤， 白色固体烘干、 粉碎过筛即得妥曲珠利 - 环糊 精包合物。 0028 本实施例制备的妥曲珠利 - 环糊精包合物与单一的妥曲珠利原料药、 妥曲珠利与 环糊精的物理混合物进行水溶性实验， 其溶解度(100g水溶液中包合溶质的量)分别为 ： 单。
17、 一的妥曲珠利原料药 0.6mg、 妥曲珠利与环糊精的物理混合物 15.4mg、 本实施例制备的妥 曲珠利 - 环糊精包合物 76.1mg， 与妥曲珠利原料药比较， 本发明增溶效果提高 100 多倍 ； 本 发明制备的包合物具有溶解度高的特点。 0029 实施例 3 ： 0030 与实施例 1 基本相同， 不同之处在于 ： - 环糊精由 - 环糊精替代。 0031 实施例 4 ： 0032 与实施例 1 基本相同， 不同之处在于 ： - 环糊精由甲基 - 环糊精替代。 0033 实施例 5 ： 0034 与实施例 1 基本相同， 不同之处在于 ： NaOH 由氢氧化钾替代。 0035 实施例 。
18、6 ： 0036 与实施例 1 基本相同， 不同之处在于 ： NaOH 由碳酸钠替代。 0037 实施例 7 ： 0038 与实施例 1 基本相同， 不同之处在于 ： HCl 由醋酸替代。 0039 实施例 8 ： 0040 与实施例 1 基本相同， 不同之处在于 ： HCl 由乳酸替代。 0041 实施例 9 ： 0042 与实施例 1 基本相同， 不同之处在于 ： 烘干改为喷雾干燥。 0043 实施例 10 ： 0044 与实施例 1 基本相同， 不同之处在于 ： 搅拌包合改为研磨包合。 0045 实施例 11 ： 0046 与实施例 1 基本相同， 不同之处在于 ： 搅拌包合改为超声包合。
19、。 0047 实施例 12 ： 0048 一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法， 它包括如下步骤 ： 0049 1) 原料的选取 ： 按妥曲珠利与环糊精的摩尔比为 1 1， 选取妥曲珠利和环糊 精 ； 按妥曲珠利与浓度为 0.01mol/L 氢氧化钠水溶液的配比为 0.1g 5ml， 选取浓度为 说 明 书 CN 101518652 B4/4 页 6 0.01mol/L 氢氧化钠水溶液， 备用 ； 所述的环糊精为 - 环糊精和 - 环糊精， - 环糊精、 - 环糊精各占环糊精摩尔数的 1/2 ； 0050 2) 进行包合 ： 将妥曲珠利溶解于氢氧化钠水溶液中， 然后在 20温度条件下加入 。
20、环糊精， 进行搅拌包合， 搅拌 2h， 得包合物溶液 ； 0051 3)包合物溶液中缓慢滴加浓度为0.5mol/L盐酸中和至pH为7.5 ； 抽滤， 得到的固 体进行干燥， 粉碎， 得妥曲珠利 - 环糊精包合物。 0052 实施例 13 ： 0053 一种妥曲珠利 - 环糊精包合物的制备方法， 它包括如下步骤 ： 0054 1) 原料的选取 ： 按妥曲珠利与环糊精的摩尔比为 1 20， 选取妥曲珠利和环糊精 (- 环糊精 ) ； 按妥曲珠利与浓度为 1.00mol/L 氢氧化钠水溶液的配比为 1.0g 50ml， 选 取浓度为 1.00mol/L 氢氧化钠水溶液 ； 所述的环糊精为 - 环糊精 ； 0055 2) 进行包合 ： 先将妥曲珠利加入到环糊精中， 然后加入氢氧化钠水溶液， 再在 80温度条件下进行搅拌包合， 搅拌 2h， 得包合物溶液 ； 0056 3)包合物溶液中缓慢滴加浓度为5mol/L盐酸中和至pH为6.5 ； 抽滤， 得到的固体 进行干燥， 粉碎， 得妥曲珠利 - 环糊精包合物。 0057 本发明所列举的各原料都能实现本发明， 以及各原料的上下限取值、 区间值都能 实现本发明， 本发明的工艺参数 ( 如温度、 时间、 浓度等 ) 的上下限取值以及区间值都能实 现本发明， 在此不一一列举实施例。 说 明 书 。