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1、(10)授权公告号 CN 101548960 B (45)授权公告日 2012.11.07 CN 101548960 B *CN101548960B* (21)申请号 200810010859.5 (22)申请日 2008.04.01 A61K 9/48(2006.01) A61K 31/357(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61J 3/07(2006.01) (73)专利权人 沈阳药科大学 地址 11001。
2、6 辽宁省沈阳市沈河区文化路 103 号 (72)发明人 唐星 李慧 (74)专利代理机构 沈阳杰克知识产权代理有限 公司 21207 代理人 李宇彤 CN 1476831 A,2004.02.25, 实施例 4. CN 1850071 A,2006.10.25, 实施例 8. CN 1850071 A,2006.10.25, 实施例 8. 杨睿等 . 热熔挤出技术及其在药物传递系统 中的应用 .中国新药杂志 .2007, 第 16 卷 ( 第 4 期 ), 第 283 页 . (54) 发明名称 高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 公开了一种高 溶。
3、出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法。由 联苯双酯， 亲水性载体辅料， 助流剂等组成， 其重量百分比为 ： 联苯双酯 10， 亲水性载体 辅料 20 -80， 助流剂 10 -20， 填充剂 0 -50。高溶出度联苯双酯胶囊的制备方法是 将联苯双酯原料药和亲水性载体混合， 通过熔融 挤出技术， 制备高溶出度的固体分散体。 将得到的 固体分散体粉碎过筛后与适当的辅料混合， 填装 于胶囊中， 制得高溶出度联苯双酯胶囊。 固体分散 体中药物以非正常的结晶形态存在于高分子载体 中， 溶出度较原料药有显著的提高， 可以提高药物 的生物利用度， 从而降低给药的剂量， 减少药物的 不良反应。 (51)Int.C。
4、l. (56)对比文件 审查员 康旭亮 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 高溶出度口服联苯双酯胶囊， 其内容物由联苯双酯， 亲水性载体辅料， 助流剂， 填 充剂组成， 其特征在于 ： 其内容物组成重量百分比为 ： 联苯双酯 10， 亲水性载体辅料 20 -80， 助流剂 10 -20， 填充剂 0 -50 ； 所述的亲水性载体辅料为 ： 丙烯酸树脂 IV号， S-630乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物64共聚的共聚维酮， 聚维酮， 羟丙甲基纤 维素， 羟。
5、丙基纤维素， 聚乙二醇 6000， 泊洛沙姆 188， 聚氧化乙烯其中一种或几种的混合物。 2. 根据权利要求 1 所述的高溶出度口服联苯双酯胶囊， 其特征在于 ： 所述的助流剂为 微粉硅胶， 玉米淀粉， 硬脂酸， 滑石粉。 3. 根据权利要求 1 所述的高溶出度口服联苯双酯胶囊， 其特征在于 ： 所述的填充剂为 山梨醇， 木糖醇， 乳糖。 4. 一种如权利要求 1 所述的高溶出度口服联苯双酯胶囊的制备方法， 其特征在于 ： 按 比例将联苯双酯和亲水性载体进行预混合， 加入热融挤出机， 设定单螺杆和双螺杆熔融挤 出机各区的温度， 区段温度在 180以下， 向熔融挤出机的料斗中加入联苯双酯和亲水。
6、性载 体的预混物， 在低于 300rpm 转速下， 熔融挤出机将预混物料剪切分散， 熔融挤出， 得到联苯 双酯固体分散体， 将得到的固体分散体冷却， 粉碎， 过筛， 与助流剂， 填充剂填装于明胶胶囊 内即得。 权 利 要 求 书 CN 101548960 B 2 1/4 页 3 高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种高溶出度联苯双酯胶囊及其制备方法。 背景技术 0002 联苯双酯 (bifendate) 是合成的五味子丙素类似物， 是用于慢性， 迁延性肝炎治 疗的常用药物。 动物实验证明联苯双酯能够显著降低四氯化碳和硫代乙酰胺等多种化学毒 。
7、物所引起的血清谷丙转氨酶的含量 (SGPT)， 同时可以减轻肝脏的病理变化， 未见明显的毒 性作用。联苯双酯作为肝病用药已经被中国药典所收载， 目前上市的剂型有普通片剂和滴 丸。 研究表明， 联苯双酯的水溶性很差， 口服后在胃肠道中破坏很少， 吸收差， 70经粪便排 出， 因此联苯双酯的生物利用度低， 个体差异很大， 市售的滴丸与片剂相比药物的溶出度有 所提高， 从而一定程度上提高了生物利用度， 剂量只是片剂的1/3。 因此， 如果能进一步提高 联苯双酯的溶出度， 便可提高联苯双酯溶出度， 从而提高其生物利用度。 0003 固体分散体技术在提高难溶性药物溶出度方面有显著的作用， 传统的方法有工。
8、艺 复杂， 设备大， 环境污染严重， 工艺重现性差等缺点， 限制了其使用范围。 热熔挤出技术是近 年来国外兴起的一种新的制剂技术， 主要用于提高难溶性药物的溶出度。该技术类似于以 熔融法制备固体分散体， 但与之相比， 由于操作过程中强烈的混合与剪切作用， 使药物更加 均匀地分散在载体中， 载体的存在抑制了已分散药物的再聚结， 从而更大程度地提高了药 物的溶出度， 该技术将多种单元操作合并在一台熔融挤出仪中完成， 实现了工业化和产业 化。 发明内容 0004 本发明的目的在于针对上述现有剂型中联苯双酯的口服制剂存在的吸收效果差， 生物利用度低的问题制备一种高溶出度的联苯双酯口服固体制剂， 达到提。
9、高生物利用度， 降低给药剂量， 从而降低毒副作用的目的。 本发明是在难溶性药物前处理的技术基础上， 应 用熔融挤出技术来实现的。 0005 本发明的目的是通过以下技术方案实现的 ： 0006 (1) 联苯双酯固体分散体的制备 ： 取晶体状态的联苯双酯和亲水性载体按照联苯 双酯和载体辅料的比例为 1 1-1 8 进行混合， 设定熔融挤出机各区段的温度在药物熔 点以下， 将预混物加入熔融挤出机加料漏斗， 将熔融挤出机第一区的温度均设定为 100， 其余三区设定为 180， 平衡 20min 后， 将物理混合物加入加料漏斗内， 在 180rpm 的转速下 从机头模孔挤出， 室温冷却 12h 后粉碎，。
10、 过 80-120 目筛， 即得粉末状联苯双酯固体分散体。 0007 (2) 联苯双酯口服胶囊的制备 ： 将得到的联苯双酯固体分散体粉末与 5 -10的 助流剂混合装填于胶囊当中， 得到高溶出度联苯双酯口服胶囊。 其中， 每粒胶囊中含有联苯 双酯的量为 10mg， 视具体的要求而定， 助流剂加入量为胶囊重量的 5-10， 填充剂的加入 量在总量的 50以下。 0008 本发明由联苯双酯、 亲水性载体辅料和助流剂等辅料组成， 其重量百分比为 ： 每粒 说 明 书 CN 101548960 B 3 2/4 页 4 胶囊含有联苯双酯 10mg( 具体药量视制剂的规格而定 )， 处方中各成分百分比如下。
11、 ： 联苯双 酯 10， 亲水性载体辅料 20 -80， 助流剂 10 -20， 填充剂 0 -50。 0009 所用的亲水性载体辅料为丙烯酸树脂 IV 号， 共聚维酮 (S-630 乙烯吡咯烷酮 / 醋 酸乙烯脂共聚物64共聚)， 聚维酮(PVP)， 羟丙甲基纤维素(HPMC)， 羟丙基纤维素(HPC)， 聚乙二醇 6000(PEG6000)， 泊洛沙姆 188(F68)， 聚氧化乙烯 (PEO)。所述的助流剂为微粉硅 胶， 玉米淀粉， 硬脂酸， 滑石粉等。 0010 本发明与现有的技术相比具有以下的优点 ： 制备方法简单， 易于工业化生产和连 续性操作， 产品稳定 ； 制备的联苯双酯固体分。
12、散体溶出速度快， 溶出度高， 提高了可吸收药 量， 同时提高联苯双酯的生物利用度。 附图说明 0011 图 1 为联苯双酯原料药， 物理混合物， 联苯双酯固体分散体在 pH 1.2 的 HC l 溶 出介质中的溶出度 (n 3)。 0012 表示原料药 ；表示物理混合物 ；表示联苯双酯固体分散体 0013 图2为联苯双酯原料药， 市售联苯双酯滴丸， 高溶出度联苯双酯口服胶囊， 在pH 1.2 的 HCl 溶出介质中的溶出度 (n 3)。 0014 表示原料药 ；表示市售联苯双酯滴丸 ；表示高溶出度联苯双酯口服胶 囊。 0015 图3为高溶出度联苯双酯固体分散体胶囊Beagle犬生物利用度试验结。
13、果(n6) 0016 表示市售联苯双酯滴丸 ；表示丙烯酸树脂 IV 号为载体辅料的联苯双酯固 体分散体胶囊 ；表示 S-630 为载体辅料的联苯双酯固体分散体胶囊 具体实施方式 0017 实施例 1 0018 (1) 联苯双酯固体分散体的制备 ： 以丙烯酸树脂 IV 号为载体， 按照药物和载体 14的比例将两者预混合5min， 将熔融挤出机四区的温度均设定为180， 平衡20min后， 将物理混合物加入加料漏斗内， 在 180rpm 的转速下经熔融挤出机分散， 熔融挤出， 室温冷 却后得到联苯双酯固体分散体， 粉碎过 100 目筛后得到粉末状联苯双酯固体分散体。 0019 (2) 高溶出度联苯。
14、双酯口服胶囊的制备 ： 取联苯双酯固体分散体粉末 5g， 加入助 流剂 1g 微粉硅胶， 4g 山梨醇混合均匀后， 填装于 2 号胶囊中 (100 粒 )。 0020 溶出结果表明， 固体分散体中联苯双酯的溶出度可以达到 90以上， 高溶出度联 苯双酯口服胶囊的溶出度 60min 内可以达到 90， 原料药几乎不溶出， 市售片剂的溶出度 也只有 17， 高溶出度联苯双酯胶囊的溶出度远远高于市售滴丸。 0021 实施例 2 0022 (1) 联苯双酯固体分散体的制备 ： 以 S-630 为载体， 按照药物和载体 1 5 的比例 将两者预混合 5min， 将熔融挤出机第一区的温度均设定为 100，。
15、 其余三区设定为 180， 平衡20min后， 将物理混合物加入加料漏斗内， 在180rpm转速下熔融挤出机将其分散， 熔融 挤出， 室温冷却后得到联苯双酯固体分散体， 将其粉碎过 100 目筛后得到粉末状联苯双酯 固体分散体。 说 明 书 CN 101548960 B 4 3/4 页 5 0023 (2) 高溶出度联苯双酯口服胶囊的制备 ： 取联苯双酯固体分散体粉末 8.5g， 加入 助流剂玉米淀粉 1g， 山梨醇 0.5g 混合均匀后， 填装于 2 号胶囊中 (100 粒 )。 0024 溶出结果表明， 固体分散体中联苯双酯的溶出度可以达到 80以上， 高溶出度联 苯双酯口服胶囊的溶出度 。
16、60min 内可以达到 90， 原料药几乎不溶出， 市售片剂的溶出度 也只有 17， 高溶出度联苯双酯胶囊的溶出度远远大于市售滴丸。 0025 实施例 3 0026 (1) 联苯双酯固体分散体的制备 ： 以 PVP PEG6000 9 1 为载体， 按照药物 和载体 1 3 的比例将两者预混合 5min， 将熔融挤出机四区的温度均设定为 180， 平衡 20min 后， 将物理混合物加入加料漏斗内， 在 180rpm 的转速下熔融挤出机将其分散， 熔融挤 出， 室温冷却后得到联苯双酯固体分散体， 粉碎过 80 目筛后得到粉末状联苯双酯固体分散 体。 0027 (2) 高溶出度联苯双酯口服胶囊的。
17、制备 ： 取联苯双酯固体分散体粉末 4g， 加入助 流剂滑石粉 1g， 乳糖 5g 混合均匀后， 填装于 2 号胶囊中 (100 粒 )。 0028 溶出结果表明， 固体分散体中联苯双酯的溶出度可以达到 80以上， 高溶出度联 苯双酯口服胶囊的溶出度 60min 内可以达到 90， 原料药几乎不溶出， 市售片剂的溶出度 也只有 17， 高溶出度联苯双酯胶囊的溶出度远远大于市售滴丸。 0029 实施例 4 0030 (1)联苯双酯固体分散体的制备 ： 羟丙甲基纤维素(HPMC)泊洛沙姆18891 为载体， 按照药物和载体17的比例将两者预混合5min， 将熔融挤出机四区的温度均设定 为 180，。
18、 平衡 20min 后， 将物理混合物加入加料漏斗内， 在 180rpm/min 的转速下熔融挤出 机将其分散， 熔融挤出， 室温冷却后得到联苯双酯固体分散体， 将其粉碎过 120 目筛后得到 粉末状联苯双酯固体分散体。 0031 (2) 高溶出度联苯双酯口服胶囊的制备 ： 取联苯双酯固体分散体粉末 8g， 加入助 流剂 1g 硬脂酸， 1g 山梨醇混合均匀后， 填装于 2 号胶囊中 (100 粒 )。 0032 溶出结果表明， 固体分散体中联苯双酯的溶出度可以达到 60以上， 高溶出度联 苯双酯口服胶囊的溶出度 60min 内可以达到 60， 原料药几乎不溶出， 市售片剂的溶出度 也只有 1。
19、7， 高溶出度联苯双酯胶囊的溶出度远远大于市售滴丸。 0033 实施例 5 0034 高溶出度联苯双酯生物利用度的测定 ： 0035 (1). 给药方案 ： 将 6 只 Beagle 犬随机分为三组， 于前肢小隐静脉埋置留置针。采 用单剂量三周期交叉试验， 试验前一周禁服其它药物， 吞服联苯双酯固体分散体胶囊 ( 受 试制剂 ) 和市售联苯双酯滴丸 ( 参比制剂 )， 间隔时间为一周。试验前禁食 12h， 服药 4h 后统一给予饮用水。服药前取空白血， 服药后分别于 0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 4.0， 6.0， 8.0， 10.0， 12.0， 24.0， 36.0， 48.0，。
20、 60.0， 72.0h， 采血 3ml 于肝素化试管中， 立即离心 (4000r/ min)10min， 分离上层血浆， 于冰箱中 (-20 ) 保存备用。 0036 (2). 血浆样品测定方案 0037 血浆样品的处理 ： 精密吸取血浆 300l， 置 7ml 离心管中、 加入 30l 内标溶液， 3ml 萃取溶剂， 涡旋 5min， 离心取上清置 5ml 离心管中， 37水浴中 N2 吹干， 200l 甲醇复 溶， 16000rpm 离心后取上清， 15l 进样。 说 明 书 CN 101548960 B 5 4/4 页 6 0038 (3) 试验结果 ： 0039 按照梯形法计算药时曲线下的面积 0040 Fr(T1/R) 171.6， Fr(T2/R) 180.3 0041 见附图 3 0042 说明本发明显著提高了联苯双酯生物利用度 0， 从而可以降低药物的毒副作用。 说 明 书 CN 101548960 B 6 1/2 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101548960 B 7 2/2 页 8 图 3 说 明 书 附 图 CN 101548960 B 8 。