含有对乙酰氨基酚的液体药物制剂.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102159184 A (43)申请公布日 2011.08.17 CN 102159184 A *CN102159184A* (21)申请号 200980136713.8 (22)申请日 2009.09.28 08425654.4 2008.10.09 EP A61K 9/00(2006.01) A61K 31/167(2006.01) (71)申请人 方济各安吉利克化学联合股份有限 公司 地址 意大利罗马 (72)发明人 F马里奥蒂 P斯卡尔佩蒂 L拉尼 M瓦伦蒂 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 李华英 (54) 发。

2、明名称 含有对乙酰氨基酚的液体药物制剂 (57) 摘要 本发明涉及无糖液体药物制剂， 其包含对乙 酰氨基酚的含水溶液， 含有聚乙二醇的增溶剂， 含 有黄原胶的增稠剂， 包含三氯半乳蔗糖以及含有 甘油、 山梨醇和木糖醇的多元醇混合物的甜味剂 系统， 所述多元醇混合物的总量相对于所述药物 制剂总体积的约 15 -35 w/v。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.03.21 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2009/062501 2009.09.28 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/040652 EN 2010.04.15 (51)Int.Cl. 。

3、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 3 页 说明书 9 页 CN 102159190 A1/3 页 2 1. 无糖液体药物制剂， 包含对乙酰氨基酚的含水溶液， 含有聚乙二醇的增溶剂， 含有黄 原胶的增稠剂， 以及包含三氯半乳蔗糖和含有甘油、 山梨醇和木糖醇的多元醇混合物的甜 味剂系统， 所述多元醇混合物的总量相对于所述药物制剂的总体积的约 15 -35 w/v。 2. 根据权利要求 1 的药物制剂， 其特征在于所述增溶剂是分子量大于 1,000 的聚乙二 醇， 其以相对于所述药物制剂的总体积超过 10 w/v 的量存在。 3. 根据权利要求 2 的药物制剂，。

4、 其特征在于所述增溶剂是分子量为 3,000-8,000 的聚 乙二醇， 其以相对于所述药物制剂的总体积 15 -20 w/v 的量存在。 4. 根据前述任一项权利要求的药物制剂， 其特征在于所述增稠剂是黄原胶， 其以相对 于所述药物制剂的总体积 0.1 -2.0 w/v 的量存在。 5. 根据权利要求 4 的药物制剂， 其特征在于所述增稠剂是75。 6. 根据前述任一项权利要求的药物制剂， 其特征在于所述甜味剂系统包含相对于所述 药物制剂的总体积 0.05 -0.5 w/v 的量的三氯半乳蔗糖。 7. 根据前述任一项权利要求的药物制剂， 其特征在于所述甜味剂系统包含相对于所述 药物制剂的总体。

5、积 20 -30 w/v 的量的多元醇混合物。 8. 根据权利要求 7 的药物制剂， 其特征在于所述甜味剂系统包含相对于所述药物制剂 的总体积 22 -28 w/v 的量的多元醇混合物。 9. 根据前述任一项权利要求的药物制剂， 其特征在于所述甜味剂系统含有相对于所述 药物制剂的总体积 7 -14 w/v 的甘油、 7 -14 w/v 的山梨醇、 3 -7 w/v 的木糖醇。 10. 根据前述任一项权利要求的药物制剂， 其特征在于所述药物制剂含有至少一种选 自下述的其它药学上可接受的添加剂 ： 防腐剂、 抗氧化剂、 缓冲剂、 稳定剂、 着色剂和调味 剂。 11. 根据权利要求 10 的药物制剂。

6、， 其特征在于所述药学上可接受的添加剂以相对于所 述药物制剂的总体积 0.01 -2.0 w/v 的量存在。 12. 根据前述任一项权利要求的药物制剂， 其特征在于所述药物制剂含有以相对于所 述药物制剂总体积 w/v 的百分比表示的最小值和最大值之间的量的下表中的成分 ： 权 利 要 求 书 CN 102159184 A CN 102159190 A2/3 页 3 13. 用于给予具有令人不愉快味道的活性成分的药学上可接受的无糖液体赋形剂， 包 含含水媒介物， 含有聚乙二醇的增溶剂， 含有黄原胶的增稠剂以及包含三氯半乳蔗糖和含 有甘油、 山梨醇和木糖醇的多元醇混合物的甜味剂系统， 其总量相对于。

7、所述药物制剂的总 体积约为 15 -35 w/v。 14. 根据权利要求 13 的液体赋形剂， 其特征在于所述增溶剂具有根据权利要求 2 或 3 所述的特征。 15. 根据权利要求 13 或 14 的液体赋形剂， 其特征在于所述增稠剂具有根据权利要求 4 或 5 所述的特征。 16. 根据权利要求 13-15 任一项的液体赋形剂， 其特征在于所述甜味剂系统具有根据 权利要求 6-9 任一项所述的特征。 17. 根据权利要求 13-16 任一项的液体赋形剂， 其特征在于所述液体赋形剂含有至少 一种选自下述的其它药学上可接受的添加剂 ： 防腐剂、 抗氧化剂、 缓冲剂、 稳定剂、 着色剂和 调味剂。。

8、 18. 根据权利要求 13-17 任一项的液体赋形剂， 其特征在于所述液体赋形剂含有以相 对于所述液体赋形剂总体积 w/v 的百分比表示的最小值和最大值之间的量的下表中的成 分 ： 权 利 要 求 书 CN 102159184 A CN 102159190 A3/3 页 4 权 利 要 求 书 CN 102159184 A CN 102159190 A1/9 页 5 含有对乙酰氨基酚的液体药物制剂 技术领域 0001 本发明涉及含有对乙酰氨基酚的液体药物制剂。 0002 更特别地， 本发明涉及无糖液体药物制剂， 其包含对乙酰氨基酚的含水溶液、 含有 聚乙二醇的增溶剂、 含有黄原胶的增稠剂以及。

9、含有三氯半乳蔗糖 (sucralose) 和多元醇混 合物的甜味剂系统 (sweeteningsystem)。 背景技术 0003 已知现有技术中从物理化学的角度出发对乙酰氨基酚是无气味的白色粉末， 其具 有特别的苦味， 适度溶解于水 (20时 1.4g/100ml)， 所得到的溶液具有 5.0-6.5 的 pH 的适 度酸性。 0004 从化学的角度出发， 对乙酰氨基酚是相应于下式的对 - 氨基苯酚的衍生物 ： 0005 0006 从药理学的角度出发， 对乙酰氨基酚广泛地用作具有显著解热作用的镇痛药。由 于该特定的活性， 其以较宽的剂量范围被用于不同的药物形式中。 0007 对乙酰氨基酚的作。

10、用机制与其抑制前列腺素合成， 特别是抑制环加氧酶活性的能 力有关。 0008 与其它任意活性成分一样， 无论是液体还是固体， 通过口服途径给药是对乙酰氨 基酚的优选给药方法， 因为实践证明口服给药对最终使用者而言更快更实用。 0009 使用的药物制剂可以是固体或液体。 0010 一般而言， 很多活性成分的特别的苦味并不构成给予固体药物剂型的严重问题。 在这些情况下， 可以通过用合成聚合物或糖衣包衣给药物形式包衣来掩盖所述活性成分的 苦味 ( 无论后者是片剂或是胶囊 )。 0011 然而， 当最终使用者是具有吞咽困难的儿童或老年人时， 或当活性成分的剂量与 患者体重特别相关 ( 例如是其剂量与患。

11、者体重和年龄密切相关的抗生素、 消炎药、 解热药 ) 时， 固体药物形式尤为不利。 0012 在这些情况下， 给予液体制剂形式， 例如糖浆剂或滴剂形式的活性成分是特别方 便的和实用的。取决于活性成分是混悬于介质还是溶解于介质中， 液体制剂可由混悬剂和 溶液剂表现。在活性成分具有特别令人不愉快的味道和 / 或极低的溶解度的情况下， 通常 使用其中活性成分被混悬而非被溶解的药物制剂。 0013 美国专利 5,409,907 描述了其中活性成分是混悬而非溶解的药物形式的实例。所 述专利中的混悬剂每 100ml 含有 0.5-1.0g 微晶纤维素、 0.1-0.2g 黄原胶、 高达 90g 增甜的 糖。

12、、 10-30g 水和高达 40g 活性成分。 0014 然而， 其中活性成分为混悬剂的药物形式存在的与分散相随时间沉淀以及所述分 说 明 书 CN 102159184 A CN 102159190 A2/9 页 6 散相不稳定有关的多种缺点是出了名的。沉淀引起混悬剂内的活性成分的浓度改变。混悬 剂的不稳定导致混悬剂的组分分离和层化。 这导致给予活性成分准确剂量的困难和不确定 性， 尤其值得注意的情况是， 最终使用者， 特别是老年人在使用前不注意或无法充分摇动瓶 子以恢复活性成分在混悬剂中的均匀分布。 0015 因此， 很明确地， 优选给予其中活性成分是完全溶解的液体药物制剂， 但是在具有 特。

13、别令人不愉快的味道和 / 或极低溶解度的活性成分的情况下， 为实现这一目的需要获得 含有特殊增溶剂和甜味剂的制剂。 0016 美国专利 5,154,926 描述了一种糖浆剂， 其每 100ml 含有 0.5-5g 对乙酰氨基酚或 苯巴比妥、 5-30g 多元醇 ( 甘油、 丙二醇 ) 或其聚合物 ( 分子量在 300-400 之间的聚乙二醇 或聚丙二醇 )、 0.5-5g 水溶性大分子 ( 聚乙烯吡咯烷酮 )、 10-60g 糖类甜味剂以及足够至 100ml 的水 ( 足量 )。 0017 专利 WO03/047502 描述了一种液体制剂， 其中活性成分溶解或分散于含有聚乙烯 吡咯烷酮和 / 。

14、或共聚维酮 ( 乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物 ) 以及高分子量的聚乙二 醇的含水介质中。含有扑热息痛 ( 对乙酰氨基酚的同义词 ) 的制剂通常被描述为混悬剂， 并且包含 20-95wt.的量的糖类甜味剂。 0018 含有聚乙烯吡咯烷酮的溶液剂和混悬剂随时间经历严重变黑， 在较高的储存温度 下程度更严重并且变化更迅速， 这是由吡咯烷酮基团氧化形成的着色物质引起的。 0019 此外， 高含量的糖类甜味剂使这些溶液剂和混悬剂不适宜不希望摄入高能量物质 的受试者或由于各种原因而受限于特别的低糖饮食的受试者， 例如糖尿病受试者。 发明内容 0020 本申请人令人惊讶地发现， 无糖液体药物形式能够克服。

15、上述问题， 其包含对乙酰 氨基酚的含水溶液、 含有聚乙二醇的增溶剂、 含有黄原胶的增稠剂、 包含三氯半乳蔗糖以及 含有甘油、 山梨醇和木糖醇的多元醇混合物的甜味剂系统。 0021 特别地， 本申请人发现本发明的药物制剂可以使对乙酰氨基酚相对于所述药物制 剂的总体积的量在溶液中维持在高达 5 w/v。 0022 本申请人发现本发明的药物制剂随时间变化是稳定的， 未表现出含有聚乙烯吡咯 烷酮的制剂的典型变黑现象， 也未表现出活性成分沉淀的现象。 0023 此外， 本发明人令人惊讶地发现， 尽管溶液中含有对乙酰氨基酚， 并且完全不含糖 类甜味剂， 但是本发明的药物制剂仍然具有与传统的含有对乙酰氨基酚。

16、的糖浆剂的适口性 相当的优异的、 特别愉快的适口性。 0024 因此， 在第一个方面， 本发明涉及无糖液体药物制剂， 其包含对乙酰氨基酚的含水 溶液、 含有聚乙二醇的增溶剂、 含有黄原胶的增稠剂、 包含三氯半乳蔗糖以及含有甘油、 山 梨醇和木糖醇的多元醇混合物的甜味剂系统， 所述多元醇混合物的量相对于所述药物制剂 的总体积的约 15 -35 w/v。 0025 在第二个方面， 本发明涉及用于给予具有令人不愉快味道的活性成分的药学上可 接受的无糖液体赋形剂， 包含含水媒介物、 含有聚乙二醇的增溶剂、 含有黄原胶的增稠剂、 包含三氯半乳蔗糖以及含有甘油、 山梨醇和木糖醇的多元醇混合物的甜味剂系统，。

17、 所述多 元醇混合物的量相对于所述药物制剂的总体积的约 15 -35 w/v。 说 明 书 CN 102159184 A CN 102159190 A3/9 页 7 0026 术语无糖意旨定义无可测定量的糖的赋形剂 / 制剂， 而术语 “糖” 意旨包括所 有天然单糖和二糖， 通常被定义为糖类或还原糖， 诸如葡萄糖、 果糖和蔗糖 ( 尽管后者不具 有还原能力 )。术语 “相对于总体积的 w/v” 意旨定义相对于 100 份体积的重量份数， 典 型地表达为克 /100 毫升， 但相当于千克 /100 升。 0027 发明详述 0028 本发明在上述至少一方面可以表现出一种或多种下述优选的特征。 0。

18、029 本发明的无糖液体药物制剂包含对乙酰氨基酚的含水溶液、 含有聚乙二醇的增溶 剂、 含有黄原胶的增稠剂、 包含三氯半乳蔗糖以及含有甘油、 山梨醇和木糖醇的多元醇混合 物的甜味剂系统， 所述多元醇混合物的量相对于所述药物制剂的总体积的约 15 -35。 0030 优选地， 本发明的液体药物制剂包含相对于所述药物制剂总体积高达 5 w/v 的 量的对乙酰氨基酚、 更优选高达 4 w/v 的量的对乙酰氨基酚、 甚至更优选高达 3 w/v 的 量的对乙酰氨基酚。典型地， 本发明液体药物制剂中对乙酰氨基酚的最适含量为相对于所 述药物制剂总体积的 2 -3 w/v。 0031 本申请人观察到低于上述最。

19、大限度时， 本发明液体药物制剂中对乙酰氨基酚的量 在溶液中保持稳定， 不使药物制剂带来令人不愉快的味道， 并且允许活性成分的适宜的最 适剂量。 0032 有利地， 本发明液体药物制剂中使用的增溶剂是高分子量的聚乙二醇、 优选高于 1,000、 更优选 2,000-10,000、 甚至更优选 3,000-8,000。典型地， 本发明液体药物制剂中使 用的聚乙二醇是 PEG 4000 或 PEG6000， 后者经证实是最有最高增溶能力的聚乙二醇。可以 用于本发明的聚乙二醇是商业产品， 例如由德国 Karlsruhe 的 Alfa Aesar GmbH 和美国加 利福尼亚州旧金山的 CarboMer。

20、， Inc. 分销的产品。 0033 优选地， 本发明液体药物制剂中包含相对于所述药物制剂总体积超过 10 w/v 的 量的聚乙二醇、 更优选超过15w/v的量的聚乙二醇。 典型地， 本发明液体制剂中聚乙二醇 的最适含量是相对于所述药物制剂总体积的 15 -20 w/v。 0034 适宜地， 本发明液体药物制剂中使用的增稠剂是黄原胶， 它是在野油菜黄单胞菌 的存在下通过对葡萄糖和 / 或蔗糖发酵的方法提取得到的商业化多糖， 并且在 20 世纪 60 年代左右由美国的 CP KelcoCompany 首次销售。目前， 黄原胶由美国的 CP Kelco Company 销售， 商品名为优选地， 本。

21、发明液 体药物制剂中使用的黄原胶是产品75。 0035 优选地， 本发明液体药物制剂中包含相对于所述药物制剂总体积 0.1 -2.0 w/ v 的量的黄原胶， 更优选 0.2 -1.0 w/v 的量的黄原胶。 0036 本发明液体药物制剂中使用的甜味剂系统包含三氯半乳蔗糖以及含有甘油、 山梨 醇和木糖醇的多元醇混合物。 0037 有利地， 本发明液体药物制剂中包含相对于所述药物制剂总体积 0.05 -0.5 w/v 的量的三氯半乳蔗糖， 更优选 0.075 -0.25 w/v 的量的三氯半乳蔗糖。 0038 优选地， 本发明液体药物制剂中包含相对于所述药物制剂总体积 20 -30 w/v 的量。

22、的多元醇混合物， 更优选 22 -28 w/v 的量的多元醇混合物。 0039 根据本发明的一种优选的实施方式， 甜味剂系统包含相对于所述药物制剂总体积 23 -27 w/v 的总量的甘油、 山梨醇和木糖醇的混合物。 说 明 书 CN 102159184 A CN 102159190 A4/9 页 8 0040 有利地， 本发明药物制剂中包含甜味剂系统， 其表示为相对于药物制剂总体积 7 -14 w/v 的甘油、 7 -14 w/v 的山梨醇和 3 -7 w/v 的木糖醇。 0041 本申请人观察到本发明黄原胶、 三氯半乳蔗糖和多元醇的组合能够令人惊讶地掩 盖对乙酰氨基酚的令人不愉快的味道， 。

23、使本发明的液体药物制剂产生与基于糖的糖浆剂相 当的愉快的味道和稠度。 0042 特别地， 本申请人观察到本发明黄原胶、 三氯半乳蔗糖和多元醇的组合令人惊讶 地隔离了对乙酰氨基酚与味蕾的接触， 传递特别适于儿科年龄群体的与基于真的蔗糖的糖 浆剂相当的令人愉快的味道和稠度。 0043 本发明的液体药物制剂可以还包含本领域技术人员通常公知的其他药学上可接 受的添加剂， 例如防腐剂、 抗氧化剂、 缓冲剂、 稳定剂、 着色剂和调味剂。 0044 有用的防腐剂和抗氧化剂的实例为山梨酸、 山梨酸钠和山梨酸钾、 对羟基苯甲酸 甲酯 ( 羟苯甲酯 )、 对羟基苯甲酸乙酯 ( 羟苯乙酯 ) 和对羟基苯甲酸丙酯 (。

24、 羟苯丙酯 )、 抗 坏血酸、 抗坏血酸钠或抗坏血酸钾、 没食子酸和没食子酸钠或没食子酸钾， 或其混合物。特 别优选山梨酸钾和羟苯甲酯的混合物。 0045 有用的缓冲剂的实例为有机和无机酸 - 碱缓冲体系， 例如柠檬酸和柠檬酸钠或柠 檬酸钾、 磷酸和磷酸钠或磷酸钾。特别优选柠檬酸与柠檬酸钠的组合。 0046 有用的稳定剂的实例包括海藻酸和海藻酸钠或海藻酸钾、 琼脂 - 琼脂、 角叉菜胶 和黄芪树胶。 0047 有用的调味剂的实例包括天然或合成香料 (flavour)， 例如草莓味香料、 桔味香 料、 桃味香料、 柠檬味香料、 覆盆子味香料及其混合物。 0048 上述各种添加剂的量通常为相对于所。

25、述药物制剂的总体积的 0.01 -2.0 w/v， 更优选 0.05 -1.0 w/v。 0049 根据一种特别优选的实施方式， 本发明的液体药物制剂含有以下表 A 中所示的最 小值和最大值之间的量的下表 A 中的成分。所有量均以克 (g) 表示， 软化水的量除外， 其以 毫升 (ml) 表示。 0050 表 A 说 明 书 CN 102159184 A CN 102159190 A5/9 页 9 0051 0052 在另一方面， 本发明涉及用于给予具有令人不愉快味道的活性成分的药学上可接 受的无糖液体赋形剂， 其包含含水媒介物、 含有聚乙二醇的增溶剂、 含有黄原胶的增稠剂、 包含三氯半乳蔗糖。

26、以及含有甘油、 山梨醇和木糖醇的多元醇混合物的甜味剂系统， 所述多 元醇混合物的量相对于所述药物制剂的总体积的约 15 -35 w/v。 0053 有利地， 可以以溶解于本发明药学上可接受的赋形剂中的溶解形式给予的具有 令人不愉快味道的活性成分是含有能够形成氢键的亲水基团， 例如羟基、 羧基和氨基的 活性成分。特别地， 作为非限制性的实例， 所述活性成分可以是布洛芬、 盐酸苯丙醇胺、 盐酸伪麻黄碱、 盐酸去氧肾上腺素、 盐酸苯海拉明、 愈创甘油醚、 氢溴酸右美沙芬、 扑尔 敏 (clorpheniramine maleate)、 马来酸溴苯那敏、 特非那定、 氯雷他定、 盐酸溴苄环己烷 (br。

27、omexine hydrochloride)、 盐酸氨溴索、 硫酸沙丁胺醇、 阿莫西林、 氨苄西林、 氯唑西林、 氟氯西林、 头孢氨苄， 以及其组合。 0054 在其中至少一方面， 本发明的药学上可接受的无糖液体赋形剂可以表现出前述本 发明药物制剂的一种或多种优选特征。 0055 下列实施例的目的是解释本发明的优选方面， 而非限制本发明。本领域技术人员 能够在本发明的精神下和权利要求的范围内作出多种改变。 具体实施方式 0056 实施例 1 0057 按照下述操作将下表 1 所述量的组分混合制备制剂 1 和 2。 0058 将PEG6000和对羟基苯甲酸甲酯溶解在加热至80的软化水中。 使所得。

28、溶液的温 度降低至 60， 然后加入山梨酸钾并溶解。使所得溶液的温度降低至 40， 然后加入对乙 酰氨基酚并溶解。使所得溶液的温度降低至 25， 然后加入柠檬酸、 柠檬酸钠和甜味剂系 说 明 书 CN 102159184 A CN 102159190 A6/9 页 10 统 ( 制剂 1 为糖精钠和三氯半乳蔗糖， 制剂 2 为三氯半乳蔗糖、 木糖醇、 山梨醇和甘油 ) 并 溶解。然后向澄清溶液中加入香料和黄原胶并溶解， 最后于 25用软化水定容至 100ml。 0059 表 1 中组分的量均以各 (g) 表示， 软化水的量除外， 其以毫升 (ml) 表示。 0060 表 1 0061 0062。

29、 0063 75 是美国 CP Kelco Company 生产的黄原胶的商品名 (http:/www. 0064 实施例 2 0065 用按照实施例 1 配制的制剂 1 和 2 进行风味质量评定 (palatabilitytest) 以验 证其被最终使用者的可接受性。 0066 选择三十名年龄在 20-50 岁之间的受试者。通过指导所选受试者感觉并评价在给 药时 (T0)、 吞因过程中 (T1)、 吞咽后即刻 (T2) 以及吞咽后五分钟 (T3) 时苦味、 麻刺感、 堵塞 以及粘度的相对刺激， 以 0-3 分进行评定。计算每名受试者的下列总分 ： 0067 T0、 T1、 T2和 T3时获得。

30、的分数总和所得到的单个刺激的总分。 0068 将单个刺激的总分相加获得的总分。 说 明 书 CN 102159184 A CN 102159190 A7/9 页 11 0069 下表 2 总结了获得的平均结果， 用 Wilcoxon 符号 - 秩和 (signed-rank) 统计法分 析。 0070 表 2 0071 制剂 1 2 p 值 苦味 3.47 3.27 未测到 麻刺感 1.20 1.37 未测到 堵塞 2.73 3.87 0.07 粘度 2.47 4.33 0.05 0072 统计分析表明 ： 0073 由于更高的产品的油性， 两种糖浆剂的粘度感之间有统计学上的显著差异 (p 0。

31、.05)( 平均值 2 4.33 相对于平均值 1-2.47) ； 并且 0074 由于更高的产品的稠度， 两种糖浆剂的堵塞感之间在显著限处有差异 (p 0.07)( 平均值 2 3.87 相对于平均值 1 2.73)。 0075 尽管存在用于调节产品粘度和稠度的黄原胶， 制剂 2 的粘度和稠度感仅略为逊 色， 但仍可被考虑接受。 0076 对于所分析的其他刺激 ( 苦味和麻刺感 ) 以及总刺激而言， 两种糖浆剂之间未见 统计学上的显著差异。 0077 对所选的受试者进行访问并要求其对产品 ( 难以接受、 可以接受、 良好、 优秀 ) 以 及服用后饮水的需求 ( 是， 否 ) 做出总体评价。 。

32、0078 下表 3 和 4 总结了所得结果， 用 McNemar 统计法分析。所有值以数值百分比表示。 0079 表 3 0080 制剂 1 0081 0082 表 4 0083 制剂 2 说 明 书 CN 102159184 A CN 102159190 A8/9 页 12 0084 0085 对于受试者表达的两种糖浆剂的饮水需求和总体评价， 未见统计学上的显著差 异。 0086 实施例 3 0087 在不同温度和相对湿度条件下评价本发明制剂 2 的稳定性。 0088 结果总结于下表 5。 0089 表 5 0090 0091 表 5 中的数据证明本发明的制剂 2 即使在最临界的储存条件下都。

33、是稳定的。 0092 实施例 4 0093 为了确定最优的甜味剂系统， 制备并测试了下列制剂， 体系中组分的数目和量有 所变化。 说 明 书 CN 102159184 A CN 102159190 A9/9 页 13 0094 按照与实施例 1 相同的操作混合下表 6 中所示的量的组分配制制剂 3-10。表 6 中 组分的量均以克 (g) 表示， 软化水的量除外， 其以毫升 (ml) 表示。 0095 表 6 0096 0097 立即发现制剂 8 不合适， 因为由于甜味剂系统过量， 在 4储存导致形成结晶。用 制剂 3-7 和 9-10 进行与实施例 2 相同的仅限于苦味评定的风味质量评定 (。

34、 甜味剂系统组 分的变化对麻刺感、 堵塞和粘度评定没有影响 )。还显示了制剂 1 和 2 的值进行比较。得到 的平均值见下表 7。 0098 表 7 0099 组分 1 2 3 4 5 6 7 9 10 苦味 3.5 3.3 9.3 9,2 9.1 9.8 4.4 3.5 3.8 0100 由于缺乏甜味剂系统四个组分 ( 三氯半乳蔗糖、 甘油、 山梨醇或木糖醇 ) 中的一 种， 结果证明制剂 3-6 在苦味评定中均为极阴性。由于甜味剂系统的所有组分的含量均为 最低， 制剂 7 仅可以接受。组合物 9 和 10 被发现与制剂 1 和 2 的值相当。 0101 表6和7中的数据证实仅有本发明的同时存在适当量的甜味剂系统的四种组分的 无糖药物制剂才具有与基于蔗糖的制剂相当的良好的适口性。 说 明 书 CN 102159184 A 。