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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810134012.1 (22)申请日 2012.11.17 (30)优先权数据 61/629,633 2011.11.21 US (62)分案原申请数据 201280056939.9 2012.11.17 (71)申请人 埃默斯医疗股份有限公司 地址 美国加利福尼亚州 (72)发明人 新原丰 (74)专利代理机构 北京东方亿思知识产权代理 有限责任公司 11258 代理人 赵萌 (51)Int.Cl. A61K 31/198(2006.01) A61P 3/10(2006。
2、.01) A61P 3/06(2006.01) (54)发明名称 用于治疗糖尿病和相关病症的方法和组合 物 (57)摘要 本发明涉及用于治疗糖尿病和相关病症的 方法和组合物。 更具体地， 本发明涉及包含左旋 谷氨酰胺、 其盐或其衍生物的组合物， 以及该组 合物在治疗糖尿病和相关病症中的应用。 在方法 方面， 本发明提供一种治疗糖尿病的方法。 该方 法包括患有糖尿病的人每天摄取0.05g/kg体重 至10.0g/kg体重的左旋谷氨酰胺、 左旋谷氨酰胺 盐或左旋谷氨酰胺衍生物。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 108354916 A 2018.08.03 CN 108354916 A 。
3、1.一种治疗糖尿病的方法， 其中， 所述方法包括患有糖尿病的人每天摄取0.05g/kg体 重至10.0g/kg体重的左旋谷氨酰胺、 左旋谷氨酰胺盐或左旋谷氨酰胺衍生物。 2.如权利要求1所述的方法， 其中， 所摄取的化合物是左旋谷氨酰胺。 3.如权利要求2所述的方法， 其中， 所述左旋谷氨酰胺作为水溶液的一部分被摄取。 4.如权利要求3所述的方法， 其中， 所述左旋谷氨酰胺被摄取至少一个月。 5.如权利要求4所述的方法， 其中， 在开始所述方法之前， 所述患有糖尿病的人具有 6.5测量的Hb A1C水平， 并且在摄取左旋谷氨酰胺至少一个月后， 具有6.4测量的Hb A1C水平。 6.如权利要求。
4、5所述的方法， 其中， 在摄取左旋谷氨酰胺至少一个月后， 所述测量的Hb A1C水平为6.3。 7.一种治疗高甘油三酯血症的方法， 其中， 所述方法包括患有糖尿病的人每天摄取 0.05g/kg体重至10.0g/kg体重的左旋谷氨酰胺、 左旋谷氨酰胺盐或左旋谷氨酰胺衍生物。 8.如权利要求11所述的方法， 其中， 所摄取的化合物是左旋谷氨酰胺。 9.如权利要求12所述的方法， 其中， 所述左旋谷氨酰胺作为水溶液的一部分被摄取。 10.如权利要求13所述的方法， 其中， 所述谷氨酰胺被摄取至少一个月。 11.如权利要求14所述的方法， 其中， 在开始所述方法之前， 患有高甘油三酯血症的人 具有20。
5、0mg/dL测量的血甘油三酯水平， 并且在摄取左旋谷氨酰胺至少一个月后， 所述测 量的血甘油三酯水平为190mg/dL。 12.如权利要求15所述的方法， 其中， 在摄取左旋谷氨酰胺至少一个月后， 所述测量的 甘油三酯血液水平为6.3170mg/dL。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108354916 A 2 用于治疗糖尿病和相关病症的方法和组合物 0001 本申请是申请号为201280056939.9的中国专利申请的分案申请， 原申请 是申请 日为2012年11月17日国际申请PCT/US2012/000557的中国国家阶段 申请。 0002 本申请主张申请号为No.61/629。
6、633、 申请日为2011年11月21日的美国 临时专利 申请的优先权。 现将其全部内容整体引入本申请作为参考。 技术领域 0003 本发明涉及用于治疗糖尿病和相关病症的方法和组合物。 更具体地， 本发 明涉及 包含左旋谷氨酰胺、 其盐或其衍生物的组合物， 以及该组合物在治疗糖 尿病和相关病症中 的应用。 背景技术 0004 糖尿病(diabetes mellitus)也被称为糖尿病(diabetes)， 是一组新陈代谢 疾 病， 其中患者具有高血糖水平。 患有糖尿病的人或者不能产生足够的胰岛素 来调节血糖水 平， 或者该人的细胞不能恰当地对产生的胰岛素做出响应。 0005 存在三种基本类型的。
7、糖尿病： 1型； 2型； 和妊娠糖尿病。 1型糖尿病由 身体不能产 生胰岛素引起。 2型糖尿病由胰岛素抗性引起； 人的细胞不能恰当 地使用胰岛素。 妊娠糖尿 病是处于怀孕中的某些孕妇所经历的， 其中， 没有2 型糖尿病的早期史。 0006 糖尿病是通过由一次或多次的血液测试所获得的测量值来诊断。 例如， 以 下测试 和相关值是典型的糖尿病征兆： 空腹血糖水平7.0mmol/L(126 mg/dL)； 口服75g葡萄糖 (例如， 葡萄糖耐量测试)两小时后， 血糖水平11.1 mmol/L(200mg/dL)； 联合高血糖症， 偶 然血糖水平11.1mmol/L(200mg/dL)； 糖化血红蛋白。
8、(即Hb A1C)水平6.5。 0007 高血糖症的症状能够包含过度口渴、 疲劳、 尿频、 饥饿、 体重降低和高甘 油三酯血 症， 但不局限于此。 如果某人的血甘油三酯水平超过200mg/dL， 则 他就患有高甘油三酯血 症； 认为超过500mg/dL的任何值是极高的水平。 正常 的甘油三酯水平通常小于150mg/dL。 0008 在本技术领域中需要一种能够用于治疗糖尿病和其相关病症的其它组合 物和方 法。 这是本发明的目的。 附图说明 0009 图1表示左旋谷氨酰胺(1)以及左旋谷氨酰胺盐和衍生物(2)。 发明内容 0010 本发明涉及用于治疗糖尿病和相关病症的方法和组合物。 更具体地， 本。
9、发 明涉及 包含左旋谷氨酰胺、 其盐或其衍生物的组合物， 以及该组合物在治疗糖 尿病和相关病症中 的应用。 0011 在方法方面， 本发明提供了一种治疗糖尿病的方法。 该方法包括患有糖尿 病的人 每天摄取0.05g/kg体重至10.0g/kg体重的左旋谷氨酰胺、 左旋谷氨酰胺 盐或左旋谷氨酰 说 明 书 1/4 页 3 CN 108354916 A 3 胺衍生物。 0012 在另一方法方面， 本发明提供了一种治疗高甘油三酯血症的方法。 该方法 包括患 有高甘油三酯血症的人每天摄取0.05g/kg体重至10.0g/kg体重的左旋谷 氨酰胺、 左旋谷 氨酰胺盐或左旋谷氨酰胺衍生物。 具体实施方式 。
10、0013 本发明涉及用于治疗糖尿病和相关病症的方法和组合物。 更具体地， 本发 明涉及 包含左旋谷氨酰胺、 其盐或其衍生物的组合物， 以及该组合物在治疗糖 尿病和相关病症中 的应用。 0014 图1表示谷左旋氨酰胺的结构， 其为化合物1。 左旋谷氨酰胺盐及其衍生 物作为化 合物2表示于图1中。 非限制性的左旋谷氨酰胺盐及其衍生物具有以 下涉及化合物2的取代 基： 0015 R1是NH2； 0016 R2是NH2、 NH3+、 NH3Br、 NH3OPO3H、 NH3OC(O)CH3(即， 乙酸盐)、 0017 NH3OC(O)CHCHCO2H(即， 富马酸盐-反式烯烃)、 0018 NH3OC。
11、(O)CH(OH)CH(OH)CO2H(即， 酒石酸盐)、 0019 NH3OC(O)CHCHCO2H(即， 马来酸盐-顺式烯烃)、 0020 NH3OC(O)CH2-C(OH)(CO2H)CH2CO2H(即， 柠檬酸盐)、 0021 NH3OC(O)CO2H(即， 草酸盐)、 0022 NH3OS(O)2OH(即， 甲磺酸盐)、 0023 NH3OS(O)2C6H4CH3(即， 对甲苯磺酸盐)、 和 0024 NH3OC(O)C(O)CH2CH2CO2H(即， -酮戊二酸盐)。 0025 R3是OH、 O-、 ONa、 OK、 OCa、 OLi、 0026 ONH2(CH2C6H5)CH2C。
12、H2NHCH2C6H6(即， 苄星盐)、 0027 ON(CH2CH3)2CH2CH2OC(O)C6H3ClNH2(即， 氯普鲁卡因盐)、 0028 ON(CH3)3CH2CH2OH(即， 胆碱盐)、 0029 ONH2(CH2CH2OH)2(即， 二乙醇胺盐)、 0030 ONH3CH2CH2OH(即， 乙醇胺盐)、 0031 ONH3CH2CH2NH2(即， 乙二胺盐)、 0032 ONH2(CH3)CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH(即， 葡甲胺盐)、 0033 ONH3C(CH2OH)3(即， 氨丁三醇盐)、 0034 ONH3C(CH3)3(即， 叔丁胺。
13、盐)、 0035 ON(CH2CH3)2CH2CH2OC(O)C6H4NH2(即， 普鲁卡因盐)、 0036 NHCH(CH3)CO2H、 NHCH(CH(CH3)2)CO2H、 0037 NHCH(CH(CH3)(CH2CH3)CO2H、 NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2H、 0038 NHCH(CH2CH2SCH3)CO2H、 NHCH(CH2C6H5)CO2H、 0039 NHCH(CH2C6H5OH)CO2H、 NHCH(CH2C8H6N)CO2H、 NHCH2CO2H、 0040 NHCH(CH2CH2C(O)NH2)CO2H、 NHCH(CH2C(O)NH2)CO2H、 0。
14、041 NHCH(CH(OH)CH3)CO2H、 NHCH(CH2OH)CO2H、 说 明 书 2/4 页 4 CN 108354916 A 4 0042 NHCH(CH2CH2CO2H)CO2H,NHCH(CH2CO2H)CO2H。 0043 通常， 将单一化合物(即， 左旋谷氨酰胺)给药于寻求治疗糖尿病或其病 症的人。 然而， 在某些情况中， 可以给药两种或更多种化合物的混合物。 例如， 可以将左旋谷氨酰胺 与一种或多种左旋谷氨酰胺盐或衍生物一起给药。 0044 左旋谷氨酰胺、 其盐、 其衍生物或混合物可以以任意合适的方式给药。 例 如， 在某 些情况中， 其以水溶液方式给药。 该溶液可以。
15、只将左旋谷氨酰胺、 其 盐或衍生物作为溶解 成分， 或其可以包含其他药学上可接受的化合物。 该化合 物的非限制性例子包含缓冲液和 香料。 0045 另外， 可以给药左旋谷氨酰胺、 其盐、 衍生物或混合物的方式的非限制性 例子包 括： 作为液体中的悬浮液(例如， 水或果汁)； 作为固体， 或者作为粉 末或以其他形式(例如， 丸剂或胶囊剂)； 作为与食物的混合物(例如， 酸奶)。 如同以水溶液方式给药， 上述施用形 式可以包含其他药学上可接受的成分。 0046 根据本发明给药的左旋谷氨酰胺、 其盐或衍生物的量通常是在0.05g/kg 体重至 10.0g/kg体重的范围内。 时常地， 该量是在0.1。
16、0g/kg体重至8.0g/kg体 重的范围内。 在某些 情况中， 该量是在0.15g/kg体重至7.0g/kg体重的范围内。 0047 通常， 左旋谷氨酰胺、 其盐或衍生物每天向人给药一次。 然而， 根据说明 该化合物 可以每天给药多于一次。 0048 根据本发明的组合物可以用于治疗糖尿病， 该糖尿病由测量血糖水平的大 量不 同测试来确定。 在施用左旋谷氨酰胺、 其盐或衍生物至少一个月、 两个月 或三个月后， 先前 测试的空腹血糖水平为7.0mmol/L的人通常降至6.9 mmol/L。 时常地， 其降至 6.8mmol/L或6.7mmol/L。 0049 先前测试的血糖水平为11.1mmol。
17、/L的人在口服75g葡萄糖后两小时的血 糖水 平通常降至11.0mmol/L。 时常地， 该水平降至10.9mmol/L或10.8 mmol/L。 在某些情 况中， 其降至10.7mmol/L。 0050 先前测试的糖化血红蛋白水平为6.5的人的糖化血红蛋白水平通常降 至 6.4。 时常地， 该水平降至6.3或6.2。 在某些情况中， 其降至6.1。 0051 根据本发明的组合物也可以用于治疗某些糖尿病病症， 包含高甘油三酯血 症。 在 给药左旋谷氨酰胺、 其盐或衍生物至少一个月、 两个月或三个月后， 先 前测试的血液水平 超过500mg/dL的人的甘油三酯水平通常降至小于 200mg/dL。。
18、 在某些情况中， 甘油三酯血液 水平降至小于180mg/dL或160 mg/dL。 先前测试的血液水平超过200mg/dL的人的甘油三酯 水平通常降至小 于200mg/dL或小于190mg/dL。 时常地， 甘油三酯水平降至小于180mg/dL、 170mg/dL、 160mg/dL或150mg/dL。 0052 当将本发明的组合物用于治疗糖尿病时， 该组合物可以结合其他用于治疗 糖尿 病的方法。 例如， 该组合物可以与胰岛素增敏剂、 促分泌素和/或 -葡糖 苷酶抑制剂一起给 药。 胰岛素增敏剂的非限制性例子包含： 双胍类(例如， 甲 福明二甲双胍(Glucophage)、 噻 唑烷二酮类(例。
19、如， 罗格列酮(Avandia)， 匹格列酮(Actos)。 促分泌素的非限制性例子包 含： 磺脲类(例如， 甲磺丁 脲(Orinase)， 乙酰苯磺酰环己脲(Dymelor)， 甲磺吖庚脲 (Tolinase)， 氯磺 丙脲(Diabinese)， 格列吡嗪(Glucotrol)， 格列苯脲(Diabeta， Micronase， Glynase)， 格列美脲(Amaryl)和格列齐特(Diamicron)； 和非磺脲类(例如， 说 明 书 3/4 页 5 CN 108354916 A 5 瑞格列奈(Prandin)和那格列奈(Starlix)。 -葡糖苷酶抑制剂的非限制性例 子包含： 米 。
20、格列醇(Glyset)； 和阿卡波糖(Precose/Glucobay)。 0053 当将本发明的组合物用于治疗高甘油三酯血症时， 该组合物可以结合其他 用于 治疗高甘油三酯血症的方法。 例如， 该组合物可以与他汀类、 贝特类、 烟 酸、 鱼油和处方- 3酸乙酯一起给药。 他汀类的非限制性例子包含： 阿托伐他 汀(Lipitor)； 氟伐他汀 (Lescol)； 洛伐他汀(Mevacor)； 普伐他汀(Pravachol)； 罗素伐他汀(Crestor)； 和辛伐他 汀(Zocor)。 贝特类的非限制性例子包含： 非诺贝特(Tricor)； 和吉非罗齐(Lopid)。 处方 -3酸乙酯的非限制。
21、性例子包 含复方-3不饱和脂肪酸(O macor)。 0054 实验结果 0055 HA1C降低 0056 某人具有6.9测量的糖化血红蛋白水平(即， Hb A1C水平)。 该人以水 溶液的方 式每天摄取30g的左旋谷氨酰胺。 在给药三个月的左旋谷氨酰胺后， 测量该人的Hb A1C水 平为6.1。 0057 甘油三酯降低 0058 某人具有500mg/dL测量的甘油三酯血液水平。 该人以水溶液的方式每天 摄取30g 的左旋谷氨酰胺。 在给药三个月的左旋谷氨酰胺后， 测量该人的甘油 三酯血液水平为 150mg/dL。 说 明 书 4/4 页 6 CN 108354916 A 6 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 7 CN 108354916 A 7 。