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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510104167.7 (22)申请日 2015.03.10 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104758353 A (43)申请公布日 2015.07.08 (66)本国优先权数据 201410853691.X 2014.12.31 CN (73)专利权人 四川新绿色药业科技发展有限公 司 地址 610000 四川省成都市彭州市致和镇 东河东路279号 (72)发明人 周厚成 周翔 胡昌江 罗旭 (74)专利代理机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙。
2、) 51222 代理人 李高峡 张娟 (51)Int.Cl. A61K 36/537(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (56)对比文件 CN 1569160 A,2005.01.26, CN 104225217 A,2014.12.24, 徐明霞等.通脉口服液的制备及质量控制. 中国药房 .2005,第16卷(第15期), 审查员 张贵峰 (54)发明名称 一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制 备方法和用途 (57)摘。
3、要 本发明公开了一种治疗心血管疾病的药物 组合物， 它是包括如下重量配比的原料药制备而 成的制剂： 葛根25份、 川芎25份、 丹参25 份、 人参13份、 三七12份。 本发明药物组合物 起效快， 药物稳定性好， 功能主治补气复脉， 活血 止痛， 用于心气亏虚、 心血郁阻而致的心慌胸闷、 胸前区疼痛， 心律不齐， 脉微懒言， 对冠心病、 心 绞痛、 心肌梗塞、 瘀血性肺心病， 高血压、 高血脂、 风湿头痛等心血管疾病的疗效确切， 安全可靠， 成本低廉， 为临床用药提供了新的选择。 权利要求书1页 说明书6页 CN 104758353 B 2018.08.03 CN 104758353 B 1。
4、.一种治疗心血管疾病的药物组合物， 其特征在于： 它是由如下重量配比的原料药制 备而成的制剂： 葛根5份、 川芎5份、 丹参5份、 人参3份、 三七2份； 所述制剂是由原料药的药粉、 或原料药的水或乙醇提取物为活性成分， 加上药学上常 用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于： 所述制剂为片剂、 颗粒剂、 滴丸剂、 胶囊剂、 汤剂、 散剂、 丸剂、 口服液。 3.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于： 所述制剂中， 原料药的药粉、 或原料 药的水或乙醇提取物与辅料的重量之比1:(3.08.0)。 4.权利要求1-3任意一项所述药物组合物的制。
5、备方法， 其特征在于： 它包括如下步骤： a)按重量配比称取各原料药； b)取原料药的药粉、 或原料药的水或乙醇提取物， 加上药学上常用的辅料或辅助性成 分制备制剂。 5.权利要求1-3任意一项所述药物组合物在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。 6.根据权利要求5所述的用途， 其特征在于： 所述药物是治疗冠心病、 心绞痛、 瘀血肺心 病、 心肌梗塞、 高血压、 高血脂或风湿头痛的药物。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104758353 B 2 一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途。 背景技术。
6、 0002 随着现代生活水平的提高， 世界人口的老龄化及发病群体的年轻化， 心血管疾病 人逐年增加， 已经成为危害人类健康的第二大疾病。 0003 心血管类疾病主要包括冠心病、 心绞痛、 心肌梗塞、 瘀血性肺心病， 高血压、 高血脂 等。 这些疾病的主要发病原因， 主要是不能渗进动脉壁的血脂类物质如胆固醇、 甘油三脂沉 积在动脉的内壁上形成 “粥样斑块” 后血液中钙质的沉着， 使原富有弹性的动脉变硬， 随着 粥样斑块的范围变大， 造成管腔狭窄， 管道阻塞， 从而导致缺血、 缺氧， 才引起胸闷、 胸痛等 症状， 严重者可发生心肌梗塞。 心肌梗塞是指心肌的缺血性坏死， 为在冠状动脉病变的基础 上，。
7、 冠状动脉的血流急剧减少或中断， 使相应的心肌出现严重而持久地急性缺血， 最终导致 心肌的缺血性坏死。 0004 冠心病、 心绞痛属于中医 “胸痹”“真心痛” 之范畴， 本病的病因病机与气虚血瘀有 关。 中医学理论认为气血是机体最基本的物质基础， 气为血之帅， 气行则血行， 气虚则血弱， 劳累过度， 损伤心气， 心气不足， 胸阳不振， 则动血无力， 血滞心脉。 其病位在心， 多属本虚表 实之证， 故治其标， 当以 “通” 为主， 治本则以 “补” 为法， 常用补气活血化瘀通络之法调节机 体， 阻滞得通， 风火得清。 0005 川芎， 味辛， 性温， 为 “血中之气药” 。 中医药理论认为 “川。
8、芎” 辛香走窜而行气， 活血 祛瘀以止血， 上行头目而祛风， 下入血海以调经， 并旁通四肢， 为 “血中之气药” ， 含有川芎嗪 和阿魏酸等有效成分， 具有抑制血管平滑肌收缩， 增强冠脉血流量， 改善心肌缺血的功效。 葛根， 味甘、 辛， 凉。 解肌退热， 升阳止泻， 通经活络， 含有葛根素及总黄酮类有效成分， 具有 抗血小板聚集， 抗心律失常， 降压， 及抗氧化作用。 丹参， 苦， 微寒。 归心、 肝经。 活血祛瘀， 通 经止痛。 丹参中的丹参酮及水溶性酚酸类等有效成分， 有提高机体抗缺氧能力， 改善微循 环， 抑制血小板聚集， 促进纤维蛋白溶解， 降低血粘滞度的作用。 人参， 甘、 微苦，。
9、 微温。 大补 元气， 复脉固脱， 补脾益肺， 有增强机体补气和安神的作用。 三七， 甘、 微苦， 温。 散瘀止血， 消 肿定痛。 所含的人参皂苷类成分， 研究表明具有降低胆固醇、 血脂、 抗动脉粥样硬化等作用。 0006 经过长期的临床研究发现， 中医认为心血管疾病多是由于 “阴阳失调、 气机逆乱导 致心血淤滞、 心脉痹阻、 不通则痛” ， 根据上述原则， 有必要发明一种有效成分确定、 疗效显 著的中药处方并做成制剂来治疗缺血性心血管类疾病。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途。 0008 本发明采用葛根、 川芎、 丹参、 人参、 三七有。
10、效成分组成的方来治疗心血管类疾病， 减轻心血管疾病患者痛苦。 0009 本发明治疗心血管疾病的药物组合物， 由包括如下重量配比的原料药制备而成的 说 明 书 1/6 页 3 CN 104758353 B 3 制剂： 葛根25份、 川芎25份、 丹参25份、 人参13份、 三七12份。 0010 优选地， 由如下重量配比的原料药制备而成的制剂： 葛根25份、 川芎25份、 丹 参25份、 人参13份、 三七12份。 0011 进一步优选地， 由如下重量配比的原料药制备而成的制剂： 葛根3份、 川芎3份、 丹 参3份、 人参2份、 三七1份。 0012 其中， 该制剂由原料药的药粉、 或原料药的水。
11、或乙醇提取物为活性成分， 添加药用 辅料或辅助性成分制备而成的制剂。 0013 其中， 所述制剂为片剂、 颗粒剂、 滴丸剂、 胶囊剂、 汤剂、 散剂、 丸剂、 口服液。 0014 所述制剂中， 原料药的药粉、 或原料药的水或乙醇提取物与辅料的重量之比为1: (3.08.0)。 0015 本发明还提供了前述药物组合物的制备方法， 它包括如下步骤： 0016 a)按重量配比称取各原料药； 0017 b)取原料药的药粉、 或原料药的水或乙醇提取物， 加上药学上常用的辅料或辅助 性成分制备制剂。 0018 本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。 0019 其中， 所述药物是治。
12、疗冠心病、 心绞痛、 瘀血肺心病、 心肌梗塞、 高血压、 高血脂或 风湿头痛的药物。 0020 川芎， 始载于 神农本草经 ， 性味辛， 温。 既能活血化瘀又能行气止痛， 为 “血中之 要药” ， 具通达气血的功效， 故治气滞血瘀之胸、 腹部诸痛。 现代药理证明具有扩张冠状动 脉、 增加冠状动脉血流量， 改善心肌的血氧供应， 并降低心肌的耗氧量等多种药理作用。 丹 参， 性味苦， 微寒。 归心、 肝经。 善能通行血脉， 祛瘀止痛， 广泛用于各种瘀血病症， 又能清热 凉血， 又可除烦安神的作用。 现代药理证明具有扩张冠脉、 增加冠脉血流量， 改善心肌缺血， 并降低心肌的缺血损伤的恢复， 缩小心肌。
13、梗死范围， 对心肌缺氧有保护作用， 同时改善微循 环， 促进血液流速， 能扩张血管， 降低血压等多种药理作用。 葛根， 甘、 辛， 凉。 解肌退热， 生津 止渴， 通经活络。 主要含黄酮类有效物质， 现代药理证明能对抗垂体后叶素引起的急性心肌 缺血。 葛根总黄酮又能扩张血管降压， 增加血流量， 并具有轻微的降血糖作用。 人参， 甘、 微 苦， 微温。 大补元气， 复脉固脱， 补脾益肺气。 具有扶正祛邪之效。 根据中医理论， 气能行血， 人参与上述物配伍， 推动血液流行， 治疗心肌缺血。 同时人参具有降低血糖的功能。 三七， 甘、 微苦， 温。 入肝经血分， 功善止血， 又能化瘀生新， 有止血不。
14、留瘀， 化瘀不伤正的特点。 用 于外伤出血， 胸腹刺痛， 跌扑肿痛等， 现代药理证明， 具有抗血小板聚集及溶栓作用； 造血作 用； 能降低血压和减慢心率及降低心肌耗氧和氧利用率； 扩张脑血管及增加脑血流量； 提高 免疫力功能等多种药理作用。 0021 本发明药物组合物中各组分具有协同增效的作用， 起效快， 药物稳定性好， 功能主 治补气复脉， 活血止痛。 用于心气亏虚、 心血郁阻而致的心慌胸闷、 胸前区疼痛， 心律不齐， 脉微懒言， 尤其对冠心病、 心绞痛、 心肌梗塞、 高血压、 高血脂、 风湿头痛等疾病有很好的疗 效， 同时， 本发明药物组合物简单易得。 0022 以下通过实施例的具体实施方。
15、式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。 但不 应该理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。 凡基于本发明上述内容所实现的 技术均属于本发明的范围。 说 明 书 2/6 页 4 CN 104758353 B 4 具体实施方式 0023 实施列1本发明药物组合物的制备 0024 取以下中药材： 葛根18g， 丹参15g， 川芎12g， 人参10g， 三七5g。 将上述5种药材打成 粗粉后用一定浓度的乙醇渗滤后， 乙醇液回收后， 浓缩至一定密度的浸膏再与一定比例的 聚乙二醇6000混合后， 滴制成80120g滴丸。 包衣后再进行外包装。 0025 实施列2本发明药物组合物的制备 0026 取。
16、以下中药材： 葛根15g， 丹参15g， 川芎15g， 人参10g， 三七5g。 将上述5种药材打成 粗粉后用一定浓度的乙醇渗滤后， 乙醇液回收后， 浓缩至一定密度的浸膏再与一定比例的 聚乙二醇6000混合后， 滴制成80120g滴丸。 包衣后再进行外包装。 0027 实施列3本发明药物组合物的制备 0028 取以下中药材： 葛根18g， 丹参18g， 川芎18g， 人参9g， 三七9g。 直接打粉， 制成散剂。 0029 实施列4本发明药物组合物的制备 0030 取以下中药材： 葛根15g， 丹参15g， 川芎15， 人参9g， 三七6g。 将上述5种药材打成粗 粉后用一定浓度的乙醇渗滤后，。
17、 乙醇液回收后， 浓缩至一定密度的浸膏再与一定比例的聚 乙二醇6000混合后， 滴制成80120g滴丸。 包衣后再进行外包装。 0031 以下通过临床试验证明本发明的有益效果。 0032 试验例1本发明药物治疗心血管疾病的临床疗效观察实验 0033 1、 临床资料 0034 56例心血管类疾病的病例皆符合心血管病的诊断标准， 经县级以上的医院CT、 核 磁共振、 心电图及各种化验检查确诊。 0035 心血管病变56例， 其中冠心病21例子， 心肌梗塞16例， 心绞痛19例。 男性29例， 女性 27例。 年龄最大72岁， 最小45岁， 4050岁11例， 5160岁26例， 6171岁19例。。
18、 0036 2、 治疗方法 0037 为以上病例均给予本发明实施例4制备的的滴丸剂， 每日3次， 每次20丸， 饭后口 服。 20天为一疗程。 连续服用23疗程。 0038 3、 疗效观察 0039 3.1疗效标准 0040 疗效判定标准： 根据国家 临床诊断依据治愈好转标准 。 0041 治愈： 经治疗23疗程后， 症状及客观检查阳性征象消失， 已恢复正常的工作及生 活能力， 连续观察三年以上无复发。 0042 好转： 经治疗23疗程后， 症状及客观检查阳性及主要症状消失， 已恢复一定的工 作及生活能力， 连续观察二年以上无复发。 0043 无效： 经治疗23疗程症状及特征无明显改善。 00。
19、44 3.2治疗结果 0045 92例临床观察结果如下表1所示： 0046 如表1所示： 0047 表1治疗心血管病变56例疗效统计 说 明 书 3/6 页 5 CN 104758353 B 5 0048 0049 如表1所示， 本发明药物组合物对心血管疾病的有显著的作用， 对冠心病， 心肌梗 塞和心绞痛的疗效确切， 治愈率为76.8， 总有效率高达94.6。 0050 试验例2本发明药物治疗心血管疾病的临床疗效典型病例 0051 1、 张清红， 女， 61岁， 退休职工， 四川省都江堰市人。 0052 患者是2010年8月头痛， 头晕， 胸闷， 失眠， 肢体麻木， 走路欠稳。 经市人民医院检。
20、查 确诊高血压， 收缩压高达200以上， 服降压西药后降至180/110左右。 服用本发明实施例4制 备的的滴丸剂后第一个疗程20天后， 血压降至160/100左右,上述症状减轻； 服第二疗程， 血 压降至140/90左右， 症状消失； 服第三疗程， 血压降至正常130/80左右范围， 以后不用服任 何降压药。 患者注意饮食结构， 加强体质锻炼， 保持心态平衡， 随访至今5年， 不服降压西药， 血压基本现正常。 0053 2、 杨利强， 男， 68岁， 农民， 四川省彭州市人。 0054 患者2009年10月头昏， 神疲乏力， 失眠健忘， 肢体麻木， 胸闷， 心悸， 多尿， 口渴， 体 重减轻。
21、等症状， 到医院检查结果是血压168/105， 甘油三脂8.01， 总胆固醇6.92， 高密度脂蛋 白胆固醇0.32， 低密度脂蛋白胆固醇4.68， 血糖13.54。 血压， 血脂， 血糖三高， 在医院治疗效 果不佳。 给患者服用本发明实施例1制备的的滴丸剂第一疗程20天后， 血压降至135/82左 右， 甘油三脂降至3.4， 服药第二疗程， 血脂正常， 血糖降至9， 服药第三疗程， 血糖降至6.7左 右， 胸闷、 心悸等症状消除， 至今2年未发病。 0055 3、 赵廷芳， 女， 71岁， 退休干部， 四川成都市人。 0056 患者有十年的冠心病， 表现经常头昏， 头痛， 心慌， 胸闷， 气。
22、短， 心律异常， 高血脂， 高血压185/80以上， 左边手脚不听使唤， 头重脚轻， 腿脚抽筋， 走路欠稳， 易跌倒， 经医院治 疗没有好转。 5月11日开始服用本发明实施例4制备的的滴丸剂1疗程后， 左边手脚有知觉， 麻木减轻， 头昏头痛也减轻。 继续服用， 患者手脚弯曲比较灵活， 胸闷， 心慌， 气短减轻， 血压 降至155/62。 服第二疗程后， 血压缓缓下降至140/80左右， 血脂基本正常， 走路稳， 胸闷、 心 律基本正常。 0057 4、 李红梅， 女， 73岁， 农民， 四川省宣汉县人。 0058 患者是2009年12月头痛， 头昏， 胸闷， 胀痛， 心慌， 气短， 心律异常，。
23、 手脚抽筋， 不能 握拳， 到市医院检查确诊为冠心病， 高血脂， 高脂肪肝， 高血压， 血压185/110以上， 经治疗效 说 明 书 4/6 页 6 CN 104758353 B 6 果不佳。 患者服用本发明实施例4制备的的滴丸剂一疗程20天后， 头痛， 头昏， 手脚麻木消 失， 心慌， 胸闷气短减轻， 血压下降至160/100左右。 服用第二疗程后， 上述症状消失， 血脂， 血压正常， 唯脂肪肝尚存。 嘱其继续服用， 上述症状消除， 恢复正常。 0059 5、 杨永康， 男， 58岁， 职工， 四川省成都市人。 0060 患者是反复发作胸前区闷疼、 气短1年， 加重一周。 患者近日因劳累后。
24、在工作中自 感心前区阵阵隐痛， 疼痛时牵至左肩背部， 每日发作23次， 每次持续13分钟， 并伴有胸 闷气短、 动则喘息、 心悸且慌、 懒言、 面色白、 全身凉汗， 舌暗紫有瘀斑， 舌下血脉青紫， 脉细 涩或结代。 血脂检查胆固醇、 甘油三脂与 脂蛋白均增高。 中医诊断为胸痹， 证属心气不 足、 瘀血痹阻。 给患者服用本发明实施例4制备的的滴丸剂第一疗程20天后， 胸部疼痛、 胸闷 气短、 心悸且慌等症状渐渐消失， 服用第二疗程后胆固醇、 甘油三脂等达到正常水平， 至今2 年未发病。 0061 6、 张辉房， 男， 58岁， 企业干部， 四川省成都市人。 0062 患者有多年的高血脂， 高血压。
25、病吏。 2011年8月， 患者头昏， 甚则天眩地转晕倒， 经 四川省人民医院检查， 确诊有2根脑血管粥样硬化极度狭窄， 保守服药治疗无效。 求服本发 明实施例4制备的的滴丸剂2个疗程后， 头昏眩晕消除， 再服1个疗程， 血脂， 血压调正常， 至 今未发病。 0063 可以看出， 本发明药物组合物对高血压、 高血脂有明确的疗效。 0064 试验例3本发明药物组合物与单味药药效活性的对比 0065 一、 动物模型： 0066 Wistar品系雄性大鼠， 麻醉开胸， 维持呼吸， 于左心耳与肺动脉圆锥间环绕左冠状 动脉， 并进行结扎。 0067 二、 方法： 0068 将大鼠随机分为9组： 0069 。
26、(1)假手术组(sham-operated control),生理盐水灌胃， 1ml/天， 共4天； 0070 (2)心肌缺血再灌注组(M-IR),灌胃方法同上； 0071 (3)复方丹参片组(参照中国药典2010年版复方丹参片之方法制备) 0072 (4)本发明药物组(按实施例4方法制备)， 以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐水中， 灌 胃方法同上。 0073 (5)川芎组(原料药为川芎， 按实施例4方法制备)， 以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐 水中， 灌胃方法同上。 0074 (6)三七组(原料药为三七， 按实施例4方法制备)， 以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐 水中， 灌胃方。
27、法同上。 0075 (7)丹参组(原料药为丹参， 按实施例4方法制备)， 以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐 水中， 灌胃方法同上。 0076 (8)葛根组(原料药为葛根， 按实施例4方法制备)， 以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐 水中， 灌胃方法同上。 0077 (9)人参组(原料药为人参， 按实施例4方法制备)， 以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐 水中， 灌胃方法同上。 0078 假手术组不结扎； 其它组在结扎1小时后再灌注。 在动物处死前再次结扎左冠脉， 说 明 书 5/6 页 7 CN 104758353 B 7 心室内注入1的伊文氏后取出， 以PBS漂洗， 冰冻1小时。 去。
28、除多余组织后， 于1TTC中染色 30分钟(37)。 以称重计算心肌缺血危险区(伊文氏未染区)、 梗死区(TTC未染区)。 0079 三、 结果 0080 1、 心肌梗死范围的变化结果 0081 结果见表2： 0082 表2各组心肌梗死范围的变化 0083 0084 注： 与M-IR组比较， *P0.05， *P0.01； 与复方丹参片组比较， P0.05， P0.01。 0085 假手术7小时未见心肌梗死现象； 模型组心肌缺血1小时再灌注6小时后心肌梗死 明显； 本发明药物与阳性对照组均能明显缩小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范围， 显示本发 明药物对缺血心肌细胞再灌注心肌细胞坏死性变化有良好的保护作用； 而其他各味原料单 独使用则无明显保护作用， 本发明组合物组明显优于相同剂量条件下的其他各味原料单独 使用， 说明本发明药物中各组分具有协同增效的作用。 0086 综上， 本发明药物组合物中各组分具有协同增效的作用， 药物起效快， 药物稳定性 好， 功能主治补气复脉， 活血止痛。 用于心气亏虚、 心血郁阻而致的心慌胸闷、 胸前区疼痛， 心律不齐， 脉微懒言， 尤其对冠心病、 心绞痛、 心肌梗塞、 高血压、 高血脂、 风湿头痛等疾病有 很好的疗效， 同时， 本发明药物组合物简单易得。 说 明 书 6/6 页 8 CN 104758353 B 8 。