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1、10申请公布号CN104127893A43申请公布日20141105CN104127893A21申请号201410294101422申请日20140627A61K51/12200601A61K51/00200601A61K41/00200601A61K31/337200601A61K47/34200601A61P35/0020060171申请人南京奥图医药技术有限责任公司地址210006江苏省南京市秦淮区应天大街388号（1865创业园）72发明人邵国强王自正王峰杜同信54发明名称一种类零级缓释放化疗联合应用粒子及制备方法和应用57摘要本发明公开了一种类零级缓释放化疗联合应用粒子的制备方法，包。
2、括以下步骤A、在每1ML无水乙醇加入100500MG的三硫化紫杉醇、含纯射线核素的放射性标记物如32P磷酸铬胶体、90Y玻璃微球、90Y胶体、188RE锡硫胶体和177LU、89SR等、50300MG生物可降解材料粉末、23ML吐温80、25MG氯化钠和37MG碳酸氢钠，匀速搅拌并超声乳化13小时；B、将经过步骤A制得的混合物放入5060的干燥箱内恒温干燥12H24H；C、在步骤B制得的粉末中加入重量百分比12的硬脂酸镁；D、成品成型。本发明能够改进现有技术的不足，增加肿瘤粒子植入后局部疗效并降低全身剂量和毒副作用。本发明还公开了一种使用上述制备方法制成的类零级缓释放化疗联合应用粒子及其在制备。
3、抗肿瘤药物中的应用。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图2页10申请公布号CN104127893ACN104127893A1/1页21一种类零级缓释放化疗联合应用粒子的制备方法，其特征在于包括以下步骤A、在每1ML无水乙醇加入100500MG的三硫化紫杉醇、具有10300MCI辐射量的含纯射线核素的放射性标记物如32P磷酸铬胶体、90Y玻璃微球、90Y胶体、188RE锡硫胶体和177LU、89SR等、50300MG生物可降解材料粉末、23ML吐温80、25MG氯化钾和37MG碳酸氢钠，匀速搅拌并超声乳化13小。
4、时；B、将经过步骤A制得的混合物放入5060的干燥箱内恒温干燥12H24H；C、在步骤B制得的粉末中加入重量百分比12的硬脂酸镁；D、成品成型。2根据权利要求1所述的类零级缓释放化疗联合应用粒子的制备方法，其特征在于步骤A中，三硫化紫杉醇中的硫原子使用35S替代，放射性药物包括32P磷酸铬胶体、90Y玻璃微球、90Y胶体、188RE锡硫胶体、177LU、89SR或者它们的混合物，以及放射性鸟嘌呤，其中放射性鸟嘌呤通过使用14N标记鸟嘌呤中的N元素制成。3根据权利要求1所述的类零级缓释放化疗联合应用粒子的制备方法，其特征在于步骤D中，通过自动压制成型设备，获得圆柱型放化疗药物粒子。4根据权利要求。
5、1所述的类零级缓释放化疗联合应用粒子的制备方法，其特征在于步骤D中，将成品原料加热至150200，使之成为熔融状态，植入模具中熔融成型，冷却脱模得到放化疗药物粒子。5一种类零级缓释放化疗联合应用粒子，其特征在于使用上述权利要求14中任意一项所述的制备方法制成。6根据权利要求5所述的类零级缓释放化疗联合应用粒子，其特征在于所述粒子为圆柱体，圆柱体直径为1102MM、长度为2510MM，干重为3015MG，硬度为5711N，粒子放射性活度为925370MBQ/枚，化疗药物荷载量1532MG。7权利要求5或6所述的类零级缓释放化疗联合应用粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。权利要求书CN104127893。
6、A1/5页3一种类零级缓释放化疗联合应用粒子及制备方法和应用技术领域0001本发明涉及化疗药物技术领域，尤其是一种类零级缓释放化疗联合应用粒子及制备方法和应用。背景技术0002目前，全世界每年约600万人死于恶性肿瘤，中国现有癌症患者约450万，死亡率逾30。如何提高肿瘤部位的药物浓度和疗效并降低其全身分布和毒副作用是肿瘤放化疗面临的挑战，以受体、抗体、基因等介导靶向药物递送系统靶向特异性、体内稳定性差。随着影像介导植入技术和三维治疗计划系统的优化，被动靶向给药系统，逐渐成为肿瘤治疗的有效手段，其中药物载体和剂型是核心内容。0003永久滞留型载体主要适于放射性药物，如125I粒子、103PD粒。
7、子等，对化疗药物不适用，瘤内插植局部发挥作用，对转移灶无效，插植治疗复发者难以再次应用，体内永久滞留、异位迁徙等所致并发症多。以生物可降解材料如壳聚糖、高分子量聚L乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PLGA）、聚乳酸/乙醇酸共聚物（PLGA）等为载体的缓释制剂成为研究热点，增加了药物靶向性，而荷载药物缓释动力学直接决定其体内生物学效应和安全性。荷载药物的缓释动力学达到类零级，即药物缓慢恒速持续释放，在实体瘤、引流淋巴内达到治疗浓度并维持足够时间，同时减少全身分布和毒副作用，仍是目前亟待解决的难题。0004缓释制剂荷载药物的疗效和毒副作用取决于荷载药物本身、高聚物载体及缓释制剂几何结构。荷载药物分子量、。
8、组织中扩散性和药物清除参数是决定药物组织中渗透特性的重要因素，细胞毒性决定其生物学效应；生物相容性良好和生物可降解的高聚物如PLA、PLGA、PLGA、壳聚糖等是缓释剂型的较佳选择，低分子量PLA、PLGA等高聚物降解快且机械强度差，高、中分子量高聚物降解慢，通过改变其缓释剂型的几何结构、表面积/体积比或高聚物的降解是调整药物释放动力学的关键手段。0005紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶等抗肿瘤化疗药物细胞毒性强，应用广泛，其分子量大，组织中渗透扩散慢且清除快，静脉应用靶向性和疗效低，毒副作用大。以高聚物为载体制备的缓释制剂能有效提高其肿瘤靶向性和生物学效应，但其释放动力学仍难达到类零级，如荷载紫杉醇的。
9、高聚物纳米粒和微球，表面积/体积比大，突释效应明显，释放快，对周围组织毒副作用强，粒径大小不易控制，肝、脾、骨髓及肺等聚集多，间质内应用可沿淋巴引流，利于转移灶的治疗；立方体胶冻状埋植剂、圆盘状、微纤维圆盘、片状剂，水凝胶包被紫杉醇微球的埋植剂等，明显减轻突释效应，但高聚物降解和药物扩散表面积小，药物释放慢，影响疗效，且多于肿瘤术后腔内埋植，对深在实体瘤单纯插植仍难实施。0006发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种类零级缓释放化疗联合应用粒子及制备方法和应用，能够解决现有技术的不足，通过核素短程辐射作用导致高聚物分子链的断裂及交联，调节粒子高聚物降解进而调控荷载化疗药物释放时相（扩散相和零。
10、级释放相），获得类零级缓释的放化疗联合应用生物可降解粒子，增加肿瘤粒子植入后局部疗效并降低全身剂量和说明书CN104127893A2/5页4毒副作用。0007为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。0008一种类零级缓释放化疗联合应用粒子的制备方法，包括以下步骤A、在每1ML无水乙醇加入100500MG的三硫化紫杉醇、具有10300MCI辐射量的放射性药物、50300MG生物可降解材料粉末、23ML吐温80、25MG氯化钠和37MG碳酸氢钠，匀速搅拌并超声乳化13小时；B、将经过步骤A制得的混合物放入5060的干燥箱内恒温干燥12H24H；C、在步骤B制得的粉末中加入重量百分比12的硬。
11、脂酸镁；D、成品成型。0009作为优选，步骤A中，三硫化紫杉醇中的硫原子使用35S替代，放射性药物包括32P、90Y，177LU、89SR、188RE或者它们的混合物。以及放射性鸟嘌呤，其中放射性鸟嘌呤通过使用14N标记鸟嘌呤中的N元素制成。0010作为优选，步骤D中，通过自动压制成型设备，获得圆柱型放化疗药物粒子。0011作为优选，步骤D中，将成品原料加热至150200，使之成为熔融状态，植入模具中熔融成型，冷却脱模得到放化疗药物粒子。0012本发明还公开了一种使用上述制备方法制成的类零级缓释放化疗联合应用粒子。0013作为优选，粒子为圆柱体，圆柱体直径为1102MM、长度为2510MM，干。
12、重为3015MG，硬度为5711N，粒子放射性活度为925370MBQ/枚，化疗药物荷载量1532MG。0014本发明还公开了上述类零级缓释放化疗联合应用粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。0015采用上述技术方案所带来的有益效果在于本发明通过核素短程辐射作用导致高聚物分子链的断裂及交联，调节粒子高聚物降解进而调控荷载化疗药物释放时相（扩散相和零级释放相），获得类零级缓释的放化疗联合应用生物可降解粒子，增加肿瘤粒子植入后局部疗效并降低全身剂量和毒副作用。为难治性实体瘤及淋巴转移灶的治疗提供新思路，为新的放化疗联合应用的植入用缓释粒子的开发奠定基础，具有较好的应用前景。附图说明0016图1是本发明实施。
13、例1中三硫化紫杉醇的释放曲线。0017图2是本发明实施例1中放射性的释放曲线。0018图3是不同粒子植入后肿瘤体积变化曲线。0019图4是不同粒子植入后第8天病理检查结果。具体实施方式0020实施例1一种类零级缓释放化疗联合应用粒子的制备方法，包括以下步骤A、在每1ML无水乙醇加入230MG的三硫化紫杉醇、具有160MCI辐射量的放射性混合物、260MG生物可降解材料、25ML吐温80、43MG氯化钾和31MG碳酸氢钠，匀速搅拌并超声乳化2小时；其中生物可降解材料为壳聚糖和PLA（分子量10000）以重量比11的比例说明书CN104127893A3/5页5混合；B、将经过步骤A制得的混合物放入。
14、56的干燥箱内恒温干燥20H；C、在步骤B制得的粉末中加入重量百分比12的硬脂酸镁；D、将成品原料加热至180，使之成为熔融状态，植入模具中熔融成型，冷却脱模得到放化疗药物粒子。0021步骤A中，三硫化紫杉醇中的硫原子使用35S替代，放射性混合物包括32P、90Y，177LU、89SR、188RE以及放射性鸟嘌呤，其中放射性鸟嘌呤通过使用14N标记鸟嘌呤中的N元素制成，其中32P、90Y，177LU、89SR、188RE制备成类零级缓释放化疗联合应用粒子之后与放射性鸟嘌呤混合，对应以重量比为613215。0022本发明还公开了一种使用上述制备方法制成的类零级缓释放化疗联合应用粒子。粒子为圆柱体。
15、，圆柱体直径为115MM、长度为29MM，干重为25MG，硬度为55N，粒子放射性活度为267MBQ/枚，化疗药物荷载量21MG。0023本发明还公开了上述类零级缓释放化疗联合应用粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。0024实施例2一种类零级缓释放化疗联合应用粒子的制备方法，包括以下步骤A、在每1ML无水乙醇加入100MG的三硫化紫杉醇、具有10MCI辐射量的放射性混合物、50MG生物可降解材料粉末、2ML吐温80、2MG氯化钾和3MG碳酸氢钠，匀速搅拌并超声乳化1小时；其中生物可降解材料为PGA（分子量15000）和PLA（分子量10000）以重量比13的比例混合；B、将经过步骤A制得的混合物放入。
16、50的干燥箱内恒温干燥12H；C、在步骤B制得的粉末中加入重量百分比1的硬脂酸镁；D、通过自动压制成型设备，获得圆柱型放化疗药物粒子。0025步骤A中，三硫化紫杉醇中的硫原子使用35S替代，放射性混合物包括32P、90Y，177LU、89SR、188RE以及放射性鸟嘌呤，其中放射性鸟嘌呤通过使用14N标记鸟嘌呤中的N元素制成。其中32P、90Y，177LU、89SR、188RE制备成类零级缓释放化疗联合应用粒子之后与放射性鸟嘌呤混合，对应以重量比为613215。0026本发明还公开了一种使用上述制备方法制成的类零级缓释放化疗联合应用粒子。粒子为圆柱体，圆柱体直径为09MM、长度为15MM，干重。
17、为15MG，硬度为46N，粒子放射性活度为925MBQ/枚，化疗药物荷载量15MG。0027本发明还公开了上述类零级缓释放化疗联合应用粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。0028实施例3一种类零级缓释放化疗联合应用粒子的制备方法，包括以下步骤A、在每1ML无水乙醇加入500MG的三硫化紫杉醇、具有300MCI辐射量的放射性混合物、300MG生物可降解材料粉末、3ML吐温80、5MG氯化钾和7MG碳酸氢钠，匀速搅拌并超声乳化3小时；其中生物可降解材料为羟乙基淀粉、褐藻胶和PLA以重量比311的比例混合；B、将经过步骤A制得的混合物放入60的干燥箱内恒温干燥24H；说明书CN104127893A4/5页。
18、6C、在步骤B制得的粉末中加入重量百分比2的硬脂酸镁；D、将成品原料加热至200，使之成为熔融状态，植入模具中熔融成型，冷却脱模得到放化疗药物粒子。0029步骤A中，三硫化紫杉醇中的硫原子使用35S替代，放射性混合物包括32P、90Y，177LU、89SR、188RE以及放射性鸟嘌呤，其中放射性鸟嘌呤通过使用14N标记鸟嘌呤中的N元素制成。其中32P、90Y，177LU、89SR、188RE以及放射性鸟嘌呤的重量比为371234。0030本发明还公开了一种使用上述制备方法制成的类零级缓释放化疗联合应用粒子。粒子为圆柱体，圆柱体直径为13MM、长度为35MM，干重为45MG，硬度为68N，粒子放。
19、射性活度为370MBQ/枚，化疗药物荷载量32MG。0031本发明还公开了上述类零级缓释放化疗联合应用粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。0032相关实验过程54只BALB/C雌性荷人乳腺癌（MCF7）裸鼠，分别经皮瘤体间质植入类零级释放的放化粒子1枚/只，各选择30MIM和6H、1、3、5、10、20D取血后断颈椎处死（N6），解剖瘤体、瘤周组织及主要脏器称湿重，取血、瘤体（按距粒子远近不同3等分）、瘤周组织及重要脏器等匀浆，处理并采用HPLC和液体闪烁计数器进行三硫化紫杉醇、放射性定量，动态监测两者体内动态生物分布，计算其在血液、瘤体中有效半减期。0033结果放化粒子实体瘤内植入后不同时间点，三。
20、硫化紫杉醇的释放特性与粒子体外释放率无统计学差异，而放化粒子溶蚀降解释放的放射性主要在实体瘤组织内滞留，且随着距离粒子的远近不同，呈明显梯度性降低，而瘤周组织的放射性处于较低水平。考虑与从粒子释放出来的放射性核素主要以纳米、微米颗粒形式存在有关，从粒子内部释放后，在实体瘤组织内向外周被动扩散缓慢，并得到电镜结果证实，因此，放射性在局部调节粒子荷载的化学药物缓释的同时，自身在瘤内发挥辐射杀伤作用，且不引起周围正常组织及正常脏器的明显损伤。肝脾等重要脏器均未见明显放射性分布。放射性核素在实体瘤内生物半减期为135天。HPLC定量分析结果显示，粒子植入后10天内，三硫化紫杉醇在瘤内的浓度较稳定，20。
21、天是增加，考虑与瘤体体积缩小有关。003448只荷人乳腺癌（MCF7）移植瘤裸鼠。实验组（放化粒子组）瘤体植入类零级缓释的类零级缓释的放化粒子各一枚（N16）；对照组瘤内植入相同放射性活度的放射性粒子一枚，同时腹腔注射等剂量紫杉醇，空白对照组瘤内植入无放射性和化疗药物的空白粒子一枚，进行以下指标观测每组取3只分别在给药后2、4、6，8，10,12,14，16D体表测量各组瘤体两个最大垂直径（A、B），计算瘤体体积；给药后第8D和16D每组分别处死3只，取肿瘤行病理学检查。0035结果粒子植入后肿瘤体积变化曲线见图3。放化粒子组及对照组在粒子植入后出现体积轻度增加，考虑与局部创伤和放射性炎性反应。
22、有关，而后体积轻度减小，其中对照组在粒子植入后第10天，肿瘤体积大于放化粒子组，考虑与单纯放射性治疗仍难于有效控制肿瘤生长有关，尤其核素发射射线的射程短，对肿瘤边缘肿瘤细胞辐射杀伤作用弱，而放化疗粒子通过紫杉醇的恒速释放有空减少治疗盲区，空白对照组肿瘤体积在空白粒子植入后可见逐渐增加。0036病理结果见图4（A、放化粒子组，B、对照组，C、空白粒子组），在粒子植入后第8天，说明书CN104127893A5/5页7放化粒子组肿瘤组织体积变化不明显，但组织存活肿瘤细胞较少；对照组肿瘤组织可见粒子周围明显组织坏死，肿瘤外周仍见正常肿瘤组织存在；而空白对照组未见明显异常，考虑与粒子材料的生物相容性相关。
23、。粒子植入后第16天，放化粒子组肿瘤可见结痂，而对照组除体积轻度增加外，与第8天相比无明显变化，空白对照组肿瘤体积明显增大，内部出现自然坏死，肿瘤边缘大量正常肿瘤组织存在。0037以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。说明书CN104127893A1/2页8图1图2说明书附图CN104127893A2/2页9图3图4说明书附图CN104127893A。