技术领域
本发明涉及特斯多鲁单抗(tesidolumab)或其抗原结合片段，特别是在预致敏患者中，用于在预防或治疗移植排斥或其相关病症如抗体介导的排斥(AMR)中使用，并且涉及适当的基于体重的调节剂量和给药方案。
背景技术
由于预先存在针对供体细胞表面人白细胞抗原(HLA)的抗体，每年都有患者被禁止接受可能挽救生命的器官移植。这些患者被认为对其供体器官“致敏”或“预致敏”，该致敏可能是先前移植、妊娠和/或输血的结果。无论是否存在可能表明供体匹配的其他因素，某些供体特异性抗体(DSA)的存在都引起对移植的限制。在美国和欧洲，大约20％-40％的肾移植候选者具有针对来自潜在供体同种异体移植物的人白细胞抗原(HLA)的供体特异性抗体(DSA)(Süsal和Morath,2011,Matas等人,2015)。尽管使用了现代筛查方法、免疫抑制治疗方案、优先器官分配和配对捐赠计划，但预致敏的肾移植受者(KTR)很少接受肾同种异体移植物，这些受者不具有针对该肾同种异体移植物的DSA。对于对供体同种异体移植物具有抗HLA DSA的患者，预致敏的KTR中移植排斥的风险仍然很高，并且是该群体中移植的重要障碍。
对于许多预致敏患者的一种解决方案是借助于脱敏疗法在抗体耗尽后进行HLA不相容性肾移植。移植中心特异性脱敏方案包括通过血浆去除术(PP)或免疫吸附(IA)去除抗体，通过使用静脉内免疫球蛋白(IVIG)和/或其他免疫调节疗法的临时超适应症使用(例如用利妥昔单抗进行的B细胞耗竭或用蛋白酶体抑制剂硼替佐米进行的血浆-细胞耗竭)进行抗体调节。已经显示这些治疗策略足以降低DSA浓度以促进不相容的肾移植。然而，第一次肾移植或主要针对高致敏的候选者(对于这些候选者，相容性供体同种异体移植物不能被识别)的再移植的等待时间仍然是长期的或甚至是无限期的。对于那些留在移植等候名单上的患者，继续使用肾替代疗法(RRT)，即维持性血液透析，与发病率和总死亡率增加(包括与移植患者相比的心血管疾病进展加速、恶性肿瘤风险增加以及生活质量降低)相关(Montgomery等人,2011)。脱敏后肾移植与保持维持性透析相比具有死亡率方面的益处，这样使得对于脱敏KTR，患者存活率在1年时为90.6％，3年时为85.7％，5年时为80.6％并且8年时为80.6％，而只进行维持性透析的等候名单上的患者的不可接受的比率分别为91.1％、67.2％、51.5％和30.5％(Montgomery等人，同上)。尽管通过对预致敏候选者进行HLA不相容性肾移植实现了显著的存活益处，但由抗HLA抗体引起的移植后抗体介导的排斥(AMR)仍然是很大的负担，其与HLA相容的匹配对照相比具有高5.79倍的移植物失功(loss)的风险(95％CI:3.62-9.24；p<0.001)(Orandi等人,(2015)American Journal of Transplantation[美国移植杂志],15:489-498)。
AMR与长期同种异体移植物功能较差和移植物存活时间较短有关(Gloor等人,2010)。在接受HLA不相容性同种异体移植物的预致敏候选者中，通过与同种异体移植物内皮结合的DSA进行的补体固定和活化是AMR的关键机制，导致急性和慢性炎症、血管损伤和移植物功能障碍。在肾移植的背景下，补体激活是同种抗体介导的器官排斥和移植物失功潜在的公认效应机制。
没有批准的用于预防或治疗AMR的标准疗法。已经必然地发展出多种实验性治疗方法，并且因中心不同而异。这些方法可包括施用皮质类固醇、静脉内免疫球蛋白(IVIG)、血浆去除术、免疫吸附、抗淋巴细胞疗法和改变的维持性免疫抑制或任何这些方式的某种组合。
补体系统是先天免疫系统的主要组成部分，并且代表着重要的宿主防御。补体系统及其组成部分增强了抗体和吞噬细胞清除来自生物体的病原体的能力，从而通过连接适应性和先天性免疫以及处置免疫复合物和炎性损伤产物来保护免受感染。虽然对宿主防御很重要，但补体活性的调节异常也可能导致或至少促成各种疾病。进行移植之前的DSA或移植后从头合成的DSA(dnDSA)与同种异体移植物内皮细胞上的抗原的大量结合已显示在急性、亚临床和慢性AMR中起重要作用(Orandi等人，同上)。预致敏患者中急性AMR的病理机制被认为是由同种异体移植物血管内皮上的DSA介导的补体激活引起的，而慢性AMR中补体介导的损伤程度仍然是难以捉摸的。AMR发病机制中补体激活的三个关键关联包括(i)经由经典途径活化而形成膜攻击复合物(MAC)，这导致直接的细胞裂解和随后的血管损伤、炎症和移植物功能障碍；(ii)经由释放化学引诱物(C3a和C5a)以及募集和活化炎性细胞(例如，中性粒细胞和巨噬细胞)引起的急性移植物损伤；(iii)经由C3a和C5a介导的粘附分子、细胞因子和趋化因子的表达而引起的内皮细胞直接活化(Colvin和Smith 2005)。
在肾移植中，已经研究了通过施用抗C5抗体依库珠单抗进行的C5阻断作为预防或治疗难治性AMR的策略(Johnson CK,Leca N.(2015)Curr Opin Organ Transplant.[器官移植当前观点]20(6):643-51)。2011年，Stegall及其同事报道了第一项关于预防急性临床AMR中的短期依库珠单抗治疗(12周)的对照研究(Stegall等人,(2011)American Journal of Transplantation[美国移植杂志]11:2405-2413)。在该试验中，除标准免疫抑制和使用rATG的诱导疗法外，还登记了26个预致敏的T细胞和B细胞交叉配型阳性活体供体KTR并施用依库珠单抗疗法。与历史对照相比(44％；n＝22/48；P<0.01)，前12个月的结果包括急性AMR率的显著降低(7％；n＝2)。2015年，Cornell及其同事报告了原始试验延长的结果，包括更长期的结果(>2年)、4个额外KTR的治疗(n＝30)和12个月的依库珠单抗疗法的施用(n＝8/30，DSA>200)(Cornell等人,(2015)American Journal of Transplantation[美国移植杂志]15:1293-1302)。尽管进行依库珠单抗治疗，但移植物失功之前最常见的组织学异常(n＝5/30)是移植肾小球病(TG)。虽然丧失同种异体移植物的患者均未表现出临床AMR，但他们均在先前的活检中证实具有管周毛细管炎和晚期TG的抗HLA II级DSA，其中3人接受了12个月的依库珠单抗疗法。值得注意的是，该试验中最重要的观察结果是，在持续高DSA浓度的情况下，例如在那些接受长期依库珠单抗治疗的KTR中，依库珠单抗未能防止亚临床炎症和慢性微循环损伤的发展。然而，也显而易见的是，如果移植后抗体水平较低，则结果是有利的(Johnson等人,(2015)Curr Opin Organ Transplant.[器官移植当前观点]20(6):643-51)。由于该试验的结果不确定，未针对AMR治疗进一步开发依库珠单抗。
此外，依库珠单抗禁用于具有未解决的严重脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)感染患者或未接种过针对脑膜炎奈瑟氏菌的疫苗的患者中。长期施用依库珠单抗可能是有问题的，尤其是在对于对这类感染特别敏感的患者中，例如儿科患者或不能接种疫苗的患者，因此，在这些患者组中长期施用依库珠单抗可能增加感染脑膜炎奈瑟氏菌的风险。移植患者通常在其一生中进行免疫抑制治疗，因此容易感染机会性感染并且处于感染机会性感染的风险下。治疗移植患者中的这些感染也是困难的并且比非移植患者更复杂。因此，仍然需要用于预防或治疗AMR的安全且有效的疗法，该疗法将改善接受交叉配型阳性移植的患者的总体移植物存活率。特别地，这种疗法对于目前认为不适合移植的高致敏的患者是有效的。
提供这种用于预防或治疗AMR的疗法将使移植成为可能并改善预致敏肾移植受者的长期结果(即它将延长移植物功能和存活)。
发明内容
本发明的一个目的是提供延长同种异体移植物的存活的药剂。在一个方面，本发明提供了用于预防或治疗移植排斥或相关病症，例如抗体介导的排斥(AMR)，特别是急性AMR、亚临床AMR和/或慢性AMR或移植肾小球病(TG)的药剂。
根据本发明，已发现抗C5抗体特斯多鲁单抗或其抗原结合片段可有效预防或治疗移植排斥，特别是预防或治疗急性AMR、亚临床AMR、慢性AMR和/或TG。
此外，已经鉴定了适当的基于体重的特斯多鲁单抗(或其抗原结合片段)的调节剂量和给药方案。
本文描述了本公开的各种(列举的)实施例。应当认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定的特征组合以提供本公开的另外的实施例。
实施例1：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于预防或治疗例如在预致敏患者中的移植排斥。
实施例2：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于预防或治疗AMR，例如急性AMR，例如慢性AMR，或其相关病症。
实施例3：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于预防或治疗移植肾小球病(TG)。
实施例4：一种在有需要的患者(例如预致敏患者)中预防移植物排斥和/或延长移植物存活的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。
实施例5：一种在有需要的患者中预防或治疗AMR(例如急性AMR，例如亚临床AMR，例如慢性AMR)或其相关病症(例如TG)的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。
实施例6：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，针对补体依赖性细胞毒性交叉配型(CDC-xM)阴性的患者，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR。
实施例7：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，针对以如下为特征的患者：抗HLA抗体中值荧光强度(MFI)(如在移植当天确定的)等于或大于5000，或包含在2000和10000之间，例如在4000和10000之间，例如在2000和8000之间，例如在3000和8000之间，例如在3000和6000之间，例如在3000和5000之间，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR。任选地，该患者为CDC-xM阴性。
实施例8：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，针对以如下为特征的患者：B细胞流式细胞术交叉配型通道移位(BFXM)等于或大于250，或包含在150和500之间，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR。任选地，该患者为CDC-xM阴性。
实施例9：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，针对以如下为特征的患者：MFI包含在2000和10000之间，并且BFXM包含在150和500之间；或者以如下为特征的患者：MFI包含在4000和10000之间，并且BFXM包含在150和500之间，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR。
实施例10：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，针对以如下为特征的患者：MFI等于或大于5000且BFXM包含在150和500之间，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR。任选地，该患者为CDC-xM阴性。
实施例11：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，针对以如下为特征的患者：MFI等于或大于5000和/或(例如和)BFXM等于或者大于250，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR。任选地，该患者为CDC-xM阴性。
实施例12：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，针对以如下为特征的患者：MFI包含在2000和6000之间，例如包含在2500和5500之间，例如等于或大于3000且低于5000，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR。任选地，该患者为CDC-xM阴性。
实施例13：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，针对以如下为特征的患者：BFXM等于或小于250，例如包含在150和250之间，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR。任选地，该患者为CDC-xM阴性。
实施例14：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，针对以如下为特征的患者：MFI包含在3000和5000之间且BFXM小于250，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR。任选地，该患者为CDC-xM阴性。
实施例15：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，针对以如下为特征的患者：MFI等于或大于3000且小于5000，并且BFXM等于或大于150且小于250，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR。任选地，该患者为CDC-xM阴性。
实施例16：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段的给药方案，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防和/或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR，其中特斯多鲁单抗或其所述抗原结合片段是(例如，将是)以每周至少20mg/kg的剂量施用至少一个月，例如至少3个月，例如至少6个月，例如至少一年，例如终生。在另一个实施例中，特斯多鲁单抗或其所述抗原结合片段是(例如，将是)以每周至少20mg/kg的剂量施用治疗的第一周或前两周。
实施例17：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段的给药方案，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防和/或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR，其中特斯多鲁单抗或其所述抗原结合片段是(例如，将是)以每两周至少20mg/kg的剂量施用至少一个月，例如至少3个月，例如至少6个月，例如至少一年，例如终生。
实施例18：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR，其中特斯多鲁单抗或其所述抗原结合片段是(例如，将是)以至少20mg/kg的剂量重复施用，并且其中两次施用之间的间隔小于一个月，例如为2周。
实施例19：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR，其中特斯多鲁单抗或其所述抗原结合片段是(例如，将是)以每周至少20mg/kg的剂量施用至少2周至6个月，然后以每两周至少20mg/kg的剂量施用至少3个月。
实施例20：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR，其中特斯多鲁单抗或其所述抗原结合片段是(例如，将是)以移植前或者移植时至少约40mg/kg的至少一次(例如一次)诱导剂量施用，例如移植前至多12小时，例如至多10小时，例如至多8小时，例如移植前至多6小时。
实施例21：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于预防或治疗患者的AMR或其相关病症(例如TG)，其中施用特斯多鲁单抗或其所述抗原结合片段使得在稳态下总抗体的恒定血浆谷水平维持在10-100μg/mL，例如50-100μg/mL，例如55-100μg/mL，例如50-60μg/mL。在具体实施例中，该病症是急性AMR。在另一个实施例中，该病症是慢性AMR或TG。
实施例22：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗与移植排斥相关的病症，例如AMR，其中特斯多鲁单抗或其抗原结合片段是(例如，将是)以每周至少20mg/kg的剂量施用至少2周至6个月，然后以每两周至少20mg/kg的剂量施用至少3个月、6个月、9个月、1年、终生。
实施例23：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗AMR或其相关病症，其中所述抗体以至少20mg/kg的剂量施用，并且其中两次连续施用之间的间隔包含在1周和一个月之间，例如1周，然后在第二治疗期期间两次连续施用之间的间隔增加，例如增加两倍。
实施例24：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于延长同种异体移植物的存活或预防或治疗AMR，其中患者的MFI包含在2000和10000之间和/或BFXM在150和500之间，例如MFI大于5000和/或(例如，和)BFXM大于或等于250，其中特斯多鲁单抗或其所述抗原结合片段以每周至少20mg/kg的剂量施用至少1周，然后以每两周至少20mg/kg施用至少6周。总治疗持续时间可以是至少6个月或一年。
实施例25：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于延长同种异体移植物的存活或预防或治疗AMR，其中患者的MFI为3000至5000和/或(例如，和)BFXM小于250，其中特斯多鲁单抗或其所述抗原结合片段以每周至少20mg/kg的剂量施用至少1周，然后以每两周至少20mg/kg施用至少6周。总治疗持续时间可以是至少6个月或一年。
实施例26：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，用于延长同种异体移植物的存活或预防或治疗AMR，其中患者是实体器官移植患者，例如肾移植患者。特别地，患者的特征在于MFI为3000至5000和/或(例如，和)BFXM等于或小于250。或者患者的特征在于MFI大于5000和/或(例如，和)BFXM等于或大于250。
实施例27：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，在患者中用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗AMR或其相关病症，其中所述抗体以至少20mg/kg的剂量施用，并且其中两次连续施用之间的间隔包含在1周和一个月之间，例如1周，然后在第二治疗期期间两次连续施用之间的间隔增加，例如增加两倍，并且其中所述患者的特征在于MFI包含在3000和5000之间和/或(例如，和)BFXM等于或小于250。
实施例28：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，在患者中用于延长同种异体移植物的存活或用于预防或治疗AMR或其相关病症，其中所述抗体以至少20mg/kg的剂量施用，并且其中两次连续施用之间的间隔包含在1周和一个月之间，例如1周，然后在第二治疗期期间两次连续施用之间的间隔增加，例如增加两倍，并且其中所述患者的特征在于MFI大于5000和/或(例如，和)BFXM等于或大于250。
实施例29：特斯多鲁单抗或其抗原结合片段用于制造以下药剂的用途，该药剂(a)用于预防例如预致敏患者中的移植排斥，或(b)用于预防或治疗AMR，例如急性AMR，例如慢性AMR，或其相关病症，例如移植肾小球病(TG)。特别地，患者的特征在于MFI为3000至5000和/或(例如，和)BFXM小于250。或者患者的特征在于MFI大于5000和/或(例如，和)BFXM大于或等于250。
实施例30：一种在有需要的患者中防止移植排斥，或预防或治疗AMR(例如急性AMR，例如慢性AMR)或其相关病症(例如TG)的方法，该方法包括向所述患者施用至少20mg/kg的基于体重的调节剂量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。特别地，患者的特征在于MFI(如在移植当天确定的)为3000至5000和/或(例如，和)BFXM小于250。或者患者的特征在于MFI大于5000和/或(例如，和)BFXM大于或等于250。
具体实施方式
对于AMR病症，细胞途径和分子途径正在研究中；然而，目前的体液免疫生物学知识表明B细胞和浆细胞活化导致DSA的产生，该DSA与内皮上的HLA或非HLA分子结合。结合内皮的抗体和随后涉及补体依赖性和非依赖性途径的细胞活化导致自然杀伤(NK)细胞、多形核中性粒细胞和巨噬细胞的募集，这些细胞促成毛细管炎和最终的组织损伤(Farkash和Colvin(2012)Nat Rev Nephrol.[肾脏学自然评论],8:255-7；Sis和Halloran(2010)Curr Opin Organ Transplant.[器官移植当前观点],15:42-8；Hidalgo等人(2010)Am J Transplant.[美国移植杂志],10:1812-22)。
AMR分为急性、亚临床和慢性AMR。诊断需要来自表明急性或慢性组织损伤的肾活检的组织学证据，当前/最近抗体与血管内皮相互作用的证据，以及存在循环性DSA的血清学证据(Haas等人,2014)。临床上，肾功能的急性和/或慢性变化通常先于AMR的诊断。这些功能变化是获得同种异体移植物活检的基础，该同种异体移植物活检可能导致急性和/或慢性AMR的诊断。尽管Banff标准(Solez K等人,(1993)Kidney International[国际肾脏杂志],44:411-22)未将同种异体移植物功能纳入AMR的诊断，但移植团体已采用另外的术语来进一步区分急性和慢性AMR。
急性临床AMR：AMR的急性临床事件被定义为具有移植物功能障碍的证据的那些，表现为少尿/无尿，血清肌酸酐从基线增加超过20％，移植后需要血液透析超过7天，或在进行AMR定义的活检时新发作蛋白尿(根据Banff 2013分类；Haas等人(2014)Am J Transplant.[美国移植杂志]14(2):272-83)。
亚临床AMR：AMR的亚临床事件(scAMR)包括根据Banff 2013分类的急性AMR的所有组织病理学标志特征，没有移植物功能障碍的临床表现，主要为稳定的血清肌酸酐。
慢性AMR：慢性AMR由慢性血栓形成事件和炎性变化的重复模式引起，其导致细胞损伤和修复。它表现为晚期移植肾小球病(TG)并导致肾功能下降。根据Banff 2013分类，通过组织学参数测量慢性AMR，并定义为在肾移植后随时间进行的肾活检中移植肾小球病(TG)的存在(cg>1)或不存在(cg＝0)。
移植肾小球病(TG，或者也称为慢性同种异体移植肾小球病)是移植肾中肾小球的疾病。TG的特征在于肾小球系膜扩张和毛细血管基底膜(BM)加倍，如基底膜双轮廓或分裂所见。移植肾小球病的预后很差。在诊断的5年内，死亡截尾的移植物存活率低至20％(John R等人,(2010)Transplantation[移植]90:757-764)。TG通常与慢性AMR和DSA相关；然而，它也与丙型肝炎、慢性血栓性微血管病和自身免疫性病症相关。
显然需要适合于已接受移植的患者，特别是预致敏患者的安全治疗，这些治疗能够延长同种异体移植物的存活并提供与移植排斥相关的病症的有效预防或治疗，所述病症是例如抗体介导的排斥(AMR)，尤其是急性AMR、亚临床AMR、慢性AMR或移植肾小球病(TG)。如先前所讨论的，依库珠单抗治疗在AMR治疗中没有显示出疗效。
在本发明中，发现特斯多鲁单抗或其抗原结合片段可有效预防或治疗移植排斥、AMR或相关病症，尤其是预防或治疗急性AMR、慢性AMR，例如TG。
在一个方面，本发明涉及用于预防和/或治疗移植排斥的抗C5抗体特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。该患者可以是预致敏患者。本发明还涉及用于预防或治疗AMR或相关病症的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。在一个实施例中，本发明涉及用于预防或治疗急性AMR的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。在具体的优选实施例中，本发明涉及用于预防或治疗慢性AMR或其相关病症例如移植肾小球病(TG)的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。
因此如所定义的，“致敏”或“预致敏”患者是指具有预先存在的供体特异性抗体(DSA)的患者，并且尤其是具有针对供体细胞表面人白细胞抗原(HLA)的抗体的患者。
根据本公开的同种异体移植物可包括移植的器官、器官的一部分、组织或细胞。这些包括但不限于心脏、肾、肺、胰腺、肝、血管组织、眼、角膜、晶状体、皮肤、骨髓、肌肉、结缔组织、胃肠组织、神经组织、骨、干细胞、胰岛、软骨、肝细胞和造血细胞。在一个实施例中，该患者是实体器官移植患者，优选肾移植患者。如本文所使用的，术语“实体器官”是指内脏器官，其具有坚实的组织密度并且既不是中空的(例如胃肠道器官)也不是液体(例如血液)。这样的器官包括心脏、肾、肝、肺和胰腺。
特斯多鲁单抗是IgG1/λ同种型的重组的、高亲和力的人单克隆抗体，其与C5结合并中和C5在补体级联中的活性。如先前所述，C5充当产生C5a以及形成膜攻击复合物(MAC，C5b-9)所必需的中心节点。
特斯多鲁单抗描述于国际专利申请号WO 2010/015608“Compositions and Methods for Antibodies Targeting Complement Protein C5[用于靶向补体蛋白C5的抗体的组合物和方法]”和美国专利号8,241,628中。特斯多鲁单抗的CDR序列包括在本文的表1中：HCDR1序列(SEQ ID NO:1)、HCDR2序列(SEQ ID NO:2)、HCDR3序列(SEQ ID NO:3)、LCDR1序列(SEQ ID NO:4)、LCDR2序列(SEQ ID NO:5)和LCDR3序列(SEQ ID NO:6)，根据Kabat定义进行编号。VH和VL序列以及全长重链和轻链序列分别在表1中给出，如SEQ ID No:7-10。
在另一个实施例中，待施用的抗C5抗体是具有特斯多鲁单抗的CDR序列(如SEQ ID No:1-6中所述)或具有其至少95％同源性的任何抗体。
应注意，依库珠单抗和特斯多鲁单抗虽然都与人C5补体蛋白结合，但具有不同的核酸和氨基酸序列，而且不与人C5补体蛋白上的相同表位结合。依库珠单抗是人源化抗体，而特斯多鲁单抗是完整人单克隆抗体。卫生当局已经承认这些抗体不是类似的抗体。
如本文所使用的术语“进行治疗”或“治疗”包括施用抗体以预防或延迟疾病(例如AMR)的症状、并发症或生化标记的发作，缓解症状或者阻止或抑制疾病、病症或障碍的进一步发展。治疗可以是预防性的(以预防或延迟疾病的发作，或以防止其临床或亚临床症状的显现)或在疾病显现后对症状的治疗性抑制或缓解。在本发明的含义范围内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病发展或疾病恶化的风险。术语“预防”或“防止”是指部分或完全抑制疾病的发展或进展。
术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”可互换使用，是指作为治疗、观察和/或实验对象的人类患者。根据本发明，该患者是器官移植患者，例如实体器官移植患者，或者可以是等待移植的患者，例如移植候选者，例如实体器官移植候选者。例如，该患者是肾移植者或肾移植候选者。
该患者可以是“致敏”或“预致敏”的。如上文所定义，该患者可具有AMR的高风险或中等风险。在另一个实施例中，该患者可能之前已经接受了移植。
需要器官移植的患者数量与可用供体器官数量之间的日益扩大的差距已成为全世界的重大难题(Park WD等人(2003)Am.J Transplant[美国遗传杂志]3:952-960)。据说对已经形成抗HLA抗体的个体进行了免疫或致敏(Gloor(2005)Contrib.Nephrol.[肾脏学贡献]146:11-21)。由于形成严重的AMR，所以HLA致敏是临床移植中活体供体器官最佳利用的主要障碍(Warren等人(2004).Am.J Transplant.[美国遗传杂志]4:561-568)。例如，等待肾移植的所有个体中超过50％是具有升高水平的广泛反应性同种抗体的预致敏患者(Glotz D等人,(2002)Am.J.Transplant.[美国遗传杂志]2:758-760)，这是由多次输血、先前同种异体移植失败或妊娠引起(Kupiec-Weglinski,(1996)Ann.Transplant.[移植年鉴]1:34-40)。目前，AMR的作用是移植研究中最具活力的领域之一，因为认识到这种类型的排斥可能导致同种异体移植物功能的急性和/或慢性丧失(Mehra等人,(2003)Curr.Opin.Cardiol.[心脏病学当前观点]18:153-158)。循环DSA的数量(滴度)以及亲合力是影响AMR临床表达的主要因素，因此确定移植时的致敏水平是移植患者的关键纳入标准。
实验室可以使用多种方法来确定患者中DSA的存在。最近的发展使得利用以下能够更准确地预测移植成功：允许识别自身抗体和非HLA抗体的测定、更灵敏的交叉配型技术、流式细胞术以及固相免疫测定(SPI)(如单抗体珠(SAB)测定)的使用，从而以更高的精确度和灵敏度鉴定抗体特异性(Kerman RH等人,(1996)Transplantation[移植]62:201；Lee PA等人,(2007)在:Clinical Transplants.[临床移植]洛杉矶：寺崎基金会实验室(Los Angeles:The Terasaki Foundation Laboratory)第219页)。对于固相免疫测定，捕获所鉴定的HLA抗体特异性和抗体水平(平均荧光指数；MFI)是相关的。供体特异性抗体(DSA)浓度可以通过Luminex单抗原珠(SAB)测定来测量。珠上的MFI水平代表相对于珠上存在的总抗原而结合的抗体的量(饱和度)，其随单个珠子而变化。可以通过根据低、中或高的MFI范围列出抗体特异性来给出免疫风险评估。流式细胞术是一种敏感技术，可用于鉴定具有增加的风险的AMR和移植物排斥的弱DSA患者(Couzi等人(2011)Transplantation[移植],91:527)。B细胞流式细胞术交叉配型通道移位(BFXM)通过涉及荧光第二抗体的方法和经由流式细胞仪的定量来鉴定与靶淋巴细胞结合的抗体。
组合使用这两种系统，即通过单抗体珠测定而获得的MFI、和BFXM，允许测量样品中的DSA滴度，甚至较低滴度，同时确定DSA的亲合力。BFXM和SAB MFI测试的组合允许基于其AMR风险的患者之间的更好和更准确的分离，比通过单独使用每种方法更可能实现。
高风险候选者(高风险致敏水平)被定义为补体依赖性细胞毒性交叉配型(CDC-xM)阴性的那些候选者，其在移植当天的抗HLA SAB MFI(单一抗原最高)等于或大于5000，并且正平均BFXM通道移位等于或大于250。中度风险候选者(中度风险致敏水平)将被定义为CDC-xM阴性的那些候选者，其在移植当天的抗HLA抗体SAB MFI(单一抗原最高)等于或大于3000且小于5000，并且正平均BFXM通道移位小于250。
补体依赖性细胞毒性(CDC)是补体系统的功能。CDC是指在补体系统蛋白存在下裂解靶细胞。阳性补体依赖性细胞毒性交叉配型(CDC-xM)的存在通常被认为是肾移植的禁忌。
从历史上看，移植前DSA的存在是移植的禁忌，因此许多高致敏的患者由于与几乎所有供体的阳性血清学交叉配型而未接受移植。随着更敏感的SPI的引入，高致敏的患者数量增加；但是，DSA的存在不再被视为禁忌，而是被视为移植物排斥和失功的风险因素。因此，通过选择如下供体可以降低风险：患者对该供体不具有DSA或通过脱敏方案去除DSA。对于许多预致敏患者的一种解决方案是使用脱敏策略在抗体耗尽后进行HLA不相容性肾移植。移植中心特异性脱敏方案包括通过血浆去除术或免疫吸附去除抗体，通过使用静脉内免疫球蛋白(IVIG)和/或其他免疫调节疗法的临时超适应症使用(例如用利妥昔单抗进行的B细胞耗竭或用蛋白酶体抑制剂硼替佐米进行的血浆-细胞耗竭)进行抗体调节。已经显示这些疗法足以降低DSA浓度以促进不相容性肾移植(Legendre等人,(2013)Transplant Rev.[移植评论]27(3):90-2)。
在一个实施例中，本发明涉及用于预防或治疗如下疾病的特斯多鲁单抗或抗原结合片段，该疾病选自移植排斥、AMR(例如急性AMR，例如慢性AMR)或其相关病症(例如移植肾小球病(TG))，其中患者的特征在于MFI(如在移植当天确定的)包含在2000和10000之间和/或BFXM包含在150和500之间，例如MFI包含在3000和5000之间和/或BFXM小于250。在优选的实施例中，患者的特征在于MFI(如在移植当天确定的)包含在2000和10000之间并且BFXM包含在150和500之间，例如MFI包含在3000和5000之间，并且BFXM小于250。
在一个实施例中，该患者为CDC交叉配型阴性。
在一个实施例中，本发明涉及实体器官移植患者，优选地涉及肾移植患者。在另一个实施例中，本发明涉及实体器官移植患者，优选地涉及肾移植患者，其特征在于MFI(如在移植当天确定的)包含在2000和10000之间和/或BFXM包含在150和500之间，例如MFI包含在3000和5000之间和/或BFXM小于250。在优选的实施例中，本发明涉及实体器官移植患者，优选地涉及肾移植患者，其特征在于MFI(如在移植当天确定的)包含在2000和10000之间并且BFXM包含在150和500之间，例如MFI包含在3000和5000之间并且BFXM小于250。
术语抗C5抗体或其抗原结合片段的“有效量”或“治疗有效量”是指本公开的抗C5抗体或抗原结合片段的量，该量将引发患者中的生物学或医学应答，例如，减少或抑制蛋白质活性，或改善症状，减轻病症，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病等。本文对术语“有效量”或“治疗有效量”进行了定义，以指代足以提供相对于所治疗的病症的基线临床上可观察的体征和症状的可观察的改善的量。
术语“约”或“大致”应具有在给定值或范围的10％以内，更优选5％以内的含义。
在根据本发明的方法中，提供了维持剂量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段的施用，用于治疗或预防AMR或与其相关的病症，例如急性AMR，例如慢性AMR，例如TG。
该维持剂量包含在10mg/kg和50mg/kg之间，例如10mg/kg和40mg/kg之间，例如10mg/kg和30mg/kg之间，例如约15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg。
在某些实施例中，施用该维持剂量1次、2次、3次、4次、5次、6次或更多次，或1至3次、1至4次、2至4次、2至5次、2至6次、3至6次、4至6次、6至8次或更多次。
在一些实施例中，至少每周一次、至少每两周一次、至少每月一次施用该维持剂量。
向患者施用该维持剂量的时间段在本文中称为维持期。在维持期期间，维持剂量可以由至少一个补充剂量补充，如下文所述。
维持期可以在移植前、移植当天或移植后，例如移植后一周、两周或一个月开始。
维持剂量的施用的持续时间，例如维持期的持续时间，为至少6周，例如至少9周，例如至少3个月，例如至少6个月，例如至少9个月，例如至少一年，例如终生。维持期可以持续直至移植患者需要新的移植。
在一些实施例中，特斯多鲁单抗或其抗原结合片段按以下方式施用，该方式使得特斯多鲁单抗或其抗原结合片段的恒定血清谷水平达到至少约10μg/mL，例如至少约20μg/mL，例如至少约30μg/mL，例如至少约40μg/mL，例如至少约50μg/mL，例如至少约55μg/mL。
如上文所定义的，特斯多鲁单抗或其抗原结合片段的血清谷水平是指总抗体(或其抗原结合片段)、游离抗体或结合抗体的血清谷水平，例如是指总抗体(即，游离抗体加上与血清C5补体蛋白结合的抗体)的血清谷水平。
在一些实施例中，特斯多鲁单抗或其抗原结合片段按以下方式施用，该方式使得特斯多鲁单抗或其抗原结合片段的恒定血清谷水平维持为10-100μg/mL，例如20-100μg/mL，例如30-100μg/mL，例如40-100μg/mL，例如50-100μg/mL，例如55-100μg/mL，例如50-60μg/mL，例如约55μg/mL。
在其他实施例中，特斯多鲁单抗或其抗原结合片段按以下方式施用，该方式使得恒定血清谷浓度达到至少10μg/mL，例如至少20μg/mL，例如至少30μg/mL，例如至少40μg/mL，例如至少50μg/mL，优选至少55μg/mL，更优选至少100μg/mL，例如至少200μg/mL。
在具体的实施例中，如果患者中的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段(例如总抗体)的谷浓度(例如在血清中)低于10μg/mL，例如低于20μg/mL，例如低于30μg/mL，例如低于40μg/mL，例如低于50μg/mL，例如低于55μg/mL，例如低于60μg/mL，例如低于70μg/mL，例如低于80μg/mL，例如低于90μg/mL，或例如低于100μg/mL，则可以增加剂量。
在具体的实施例中，如果来自患者的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段(例如总抗体)的谷浓度(例如在血清中)高于50μg/mL，例如高于55μg/mL，例如高于100μg/mL，例如高于150μg/mL，例如高于200μg/mL，例如高于300μg/mL，例如高于400μg/mL，或例如高于500μg/mL，则降低剂量。
在具体的实施例中，如果来自患者的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段(例如总抗体)的谷浓度(例如在血清中)为10-100μg/mL，例如50-100μg/mL，例如55μg/mL至100μg/mL，则维持剂量。
根据本发明，将特斯多鲁单抗或其抗原结合片段以维持剂量至少每周一次、或至少每两周一次或至少每月一次施用于患者。
维持剂量可以经至少6周的时间段施用，例如至少9周，例如至少3个月，例如至少6个月，例如至少9个月，例如至少一年，例如终生。
在一个实施例中，将特斯多鲁单抗或其抗原结合片段在维持期期间每隔两周(例如作为输注)以约20mg/kg的剂量施用于患者。施用维持剂量的时间段持续至少6周，例如3个月，例如6个月，例如9个月，例如一年，例如终生。
如本文所使用的，术语“谷水平”和“谷浓度”是指一段时间内在来自患者的样品(例如，血清或血浆样品，例如血清)中游离抗C5抗体或其抗原结合片段的最低水平。在某些实施例中，所述时间段是在施用一个剂量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段与另一剂量的所述特斯多鲁单抗或其抗原结合片段之间的整个时间段。在一些实施例中，该时间段是在施用一个剂量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段之后和施用另一剂量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段之前的约24小时、约48小时、约72小时、约7天或约14天。
根据本发明，提供了一个剂量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，使得血清特斯多鲁单抗的浓度(例如在稳态下抗体的恒定血清谷水平，例如在稳态下总抗体的恒定血清谷水平)包含在10和100μg/mL之间，例如50和100μg/mL之间，例如55至100μg/mL，例如40至60μg/mL，例如45至55μg/mL。例如，总血清特斯多鲁单抗的浓度(例如在稳态下总抗体的恒定血清谷水平)为约100μg/mL，例如约60μg/mL，例如约55μg/mL，例如约50μg/mL。
根据本发明，重复施用特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。
如本文所使用的，术语“重复施用”是指以两次施用之间不超过一个月(例如不超过三周，例如不超过两周，例如不超过一周)的施用间隔施用本发明的抗C5抗体，例如特斯多鲁单抗，例如持续至少3个月，例如持续至少6个月，例如持续至少9个月，例如持续至少1年，例如持续终生。
根据本发明，在移植之前或之后，例如在移植时，例如移植后一周，例如移植后两周，向患者施用第一维持剂量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。
在一些实施例中，向患者施用诱导剂量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，例如在移植之前或之后，例如在移植时，例如在移植前，例如移植前至多12小时，例如至多10小时，例如至多8小时，例如至多6小时。
根据本发明，诱导剂量被定义为高于维持剂量的剂量。如上文所定义的，诱导期是治疗开始的时期，在该期间向患者施用的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段的剂量高于维持剂量。诱导期是任选的。它可以持续至少一周，例如一周，例如两周，例如一个月。它可以在移植前、移植当天或移植后开始，例如在移植当天开始。
特斯多鲁单抗或其抗原结合片段的诱导剂量在30mg/kg和100mg/kg之间，例如40-80mg/kg，例如40mg/kg，例如50mg/kg。在某些实施例中，施用该诱导剂量1次、2次、3次、4次、5次、6次或更多次，或1至3次、1至4次、2至4次、2至5次、2至6次、3至6次、4至6次或6至8次。在一些实施例中，经5至7天、5至10天、7至12天、7至14天、7至21天或14至21天的时间段施用该诱导剂量1次、2次、3次、4次、5次、6次或更多次，或1至3次、1至4次、2至4次、2至5次、2至6次、3至6次、4至6次或6至8次。
在某些实施例中，诱导剂量比维持剂量高1.2倍、1.25倍、1.3倍、1.35倍、1.4倍、1.45倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍或6倍，或比维持剂量高1.2至2倍、2至3倍、2至4倍、2至6倍、3至4倍、3至6倍或4至6倍。
在一些实施例中，维持剂量比诱导剂量低25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％、155％、160％、165％、170％、175％、180％、185％、190％、195％或200％。
根据本发明，提供了一种给药方案，该给药方案包括(a)向患者施用至少一个诱导剂量的本发明的抗C5抗体，例如特斯多鲁单抗；和(b)施用维持剂量的所述抗体。
在一个实施例中，本文提供了一种在有需要的患者中用于延长移植物存活或用于预防或治疗AMR或其相关病症(例如急性AMR，例如慢性AMR，例如TG)的方法，该方法包括：
(a)向患者施用至少一个诱导剂量的本发明的抗C5抗体，例如特斯多鲁单抗，例如在移植前或移植当天；和
(b)向患者重复施用维持剂量的所述抗体，例如特斯多鲁单抗，例如按以下方式，该方式使得所述抗体的恒定谷浓度为10-100μg/mL，例如50-100μg/mL，例如55-100μg/mL，例如50-60μg/mL，例如约55μg/mL。
在一个实施例中，该给药方案包括以如下向患者(例如移植候选者)施用特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，
(a)至少一个诱导剂量为至少约30mg/kg，优选至少约40mg/kg，例如约50mg/kg，例如约60mg/kg，例如约70mg/kg，例如约80mg/kg，例如约90mg/kg，例如约100mg/kg，在移植前例如至多12小时，例如至多10小时，例如至多8小时，例如移植前至多6小时，或在移植时；
(b)然后是至少约20mg/kg，例如约25mg/kg，例如约30mg/kg，例如约40mg/kg所述抗C5抗体的至少两个周维持剂量，例如三个周维持剂量，例如4个周维持剂量，例如5个周维持剂量，例如6个周维持剂量。
在优选的实施例中，该给药方案包括在从移植前至多六小时直至移植时的时间段内向患者(例如移植候选者)施用至少一个约40mg/kg的诱导剂量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，例如特斯多鲁单抗，然后是约20mg/kg的两个周维持剂量的所述抗C5抗体。
在一个实施例中，在所述维持期期间，经至少6周、至少9周、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少一年、终生的时间段，以约20mg/kg的剂量至少每周一次、至少每两周一次、至少每月一次向移植候选者施用特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，优选特斯多鲁单抗。在一个实施例中，在所述维持期期间，向患者施用特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，优选特斯多鲁单抗，以每两周施用约20mg/kg所述抗体，优选特斯多鲁单抗。维持期持续至少6周，例如3个月，例如6个月，例如9个月，例如一年，例如终生。
在实施例中，如下向患者(例如移植候选者)施用特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，在从移植前至多六小时直至移植时的时间段内至少一个(例如一个)40mg/kg的诱导剂量，然后是20mg/kg的两个周维持剂量，然后每两周施用20mg/kg所述抗体持续至少6周，例如3个月，例如6个月，例如9个月，例如一年，例如终生。
术语“施用”涵盖以单个或多个静脉内或皮下剂量施用本发明的特斯多鲁单抗或抗原结合片段，例如特斯多鲁单抗。
在一个实施例中，静脉内施用本发明的特斯多鲁单抗或抗原结合片段。例如，静脉内施用诱导剂量和/或维持剂量。
在具体的实施例中，如下向患者(例如移植候选者)静脉内施用特斯多鲁单抗或其抗原结合片段，在移植时的至少一个(例如一个)约40mg/kg的输注剂量，然后是20mg/kg的两个周维持剂量，然后是每两周施用20mg/kg所述抗体(优选特斯多鲁单抗)持续至少6周，例如3个月，例如6个月，例如9个月，例如一年，例如终生。
在另一个实施例中，皮下施用本发明的特斯多鲁单抗或抗原结合片段。应调整“诱导期”和“维持期”剂量以进行皮下施用。
在预致敏患者中，可以在移植后的前2-4周之前和期间使用抗体去除疗法，例如血浆交换(PE)或高剂量IVIG。最常见的PE类型是血浆去除术(PP)，其中白蛋白是最常用的置换液。它可以隔天进行，其中用白蛋白或新鲜冷冻血浆进行1-1.5倍体积交换。在多次治疗之后，通过稀释和不加选择地去除所有免疫球蛋白，可以有效地降低循环免疫球蛋白浓度。免疫吸附(IA)是可以使用(例如，美国以外)的另一种常见类型的抗体减少疗法；它在减少循环免疫球蛋白方面更具特异性和更有效，而不需要血浆置换。在一次治疗期间，IA仅有效去除IgG抗体并且能够去除>85％的所有循环IgG(Schwenger和Morath(2010),Nephrol Dial Transplant.[肾脏病与透析肾移植]25(8):2407-13)。虽然这种对IgG的高特异性可用于致病性IgG抗体，但内源性和治疗性IgG mAb之间缺乏区别将导致需要替换通过该疗法以及PP去除的治疗性单克隆抗体。因此，在一个实施例中，施用至少10mg/kg，例如至少20mg/kg，例如至少30mg/kg，例如至少40mg/kg，优选10mg/kg，更优选20mg/kg的补充剂量的特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。例如，在完成每次PP或IA治疗之后，例如在完成每次PP或IA治疗之后120分钟内，施用这样的补充剂量。例如，在移植后的前2-4周期间施用至少一个补充剂量。
根据本发明，可以向如下患者施用特斯多鲁单抗，该患者为治疗初治的患者，例如之前未接受任何抗C5抗体(例如特斯多鲁单抗或依库珠单抗)或其抗原片段治疗的患者。抗C5抗体初治患者的人群包括两个不同的组：(a)新诊断的病例；和(b)诊断出未获得抗C5抗体的患者。
在另一个实施例中，向如下患者施用特斯多鲁单抗，该患者先前接受了抗C5抗体或其抗原片段的治疗，特别是依库珠单抗治疗。在另一个实施例中，患者已经用不同于特斯多鲁单抗或其抗原结合片段的抗C5抗体(尤其是依库珠单抗)进行了治疗，并且其中该患者对所述先前治疗没有反应。
根据本发明，可以将特斯多鲁单抗或其抗原结合片段以药物组合物的形式施用于患者。在某些实施例中，特斯多鲁单抗或其抗原结合片段是施用于患者的唯一/单一药剂。
在另一个实施例中，特斯多鲁单抗或其抗原结合片段与一种或多种其他疗法组合施用，这些其他疗法例如选自由以下组成的组：环孢菌素、他克莫司、霉酚酸酯(MMF)、米芙(myfortic)、巴利昔单抗、甲氨蝶呤和皮质类固醇，例如，除了例如环孢菌素(或他克莫司)和霉酚酸酯(MMF)(或米芙)和皮质类固醇的三联疗法之外。
具体地，结合根据本发明的方法可以给出以下免疫抑制治疗：
·移植诱导疗法，例如：
ο抗胸腺细胞球蛋白(rATG；例如)，例如在用无菌注射用水重构之后，用于静脉内施用的15mg的冻干的小瓶；
ο巴利昔单抗(例如)，例如在用无菌注射用水重构之后，用于静脉内施用的20mg的冻干的小瓶。
·移植免疫抑制维持疗法，例如：
ο他克莫司，任选地与霉酚酸酯和/或皮质类固醇组合，例如局部施用，并根据局部标签按照局部的治疗方案给药。根据该标签可以使用基线免疫抑制；
ο他克莫司(例如)，0.5mg、1.0mg或5.0mg胶囊或片剂，或5mg/mL注射液；
ο霉酚酸酯(MMF，例如)，250mg或500mg薄膜包衣的片剂，或250mg胶囊，或500mg用于静脉内施用的小瓶，或呈180或360mg的片剂的肠溶包衣的霉酚酸钠(例如ECMPS；)；
ο环孢菌素
ο甲氨蝶呤
在另一个实施例中，在没有任何免疫抑制疗法或药物，例如没有移植诱导疗法和/或没有移植免疫抑制维持疗法的情况下，施用特斯多鲁单抗或其抗原结合片段。例如，施用特斯多鲁单抗或其抗原结合片段而不施用他克莫司(或环孢菌素)、霉酚酸酯和皮质类固醇。
以下实例阐明上述发明，但不意在以任何方式限制本发明的范围。对于相关领域技术人员而言本身已知的其他测试模型也可以确定所要求保护的发明的有益效果。
表1：序列
实例
实例1：
确定总特斯多鲁单抗的血清浓度与血清补体活性之间的关系。对这些数据的分析表明，低于55μg/mL的总特斯多鲁单抗浓度导致血清补体活性低于完全抑制。
通过使用建模，特斯多鲁单抗剂量和暴露之间的关系表明每两周20mg/kg的剂量足以确保补体活性的抑制。根据该模型，不到0.5％的患者在低于55μg/ml限度的谷水平下具有暴露值。
基于特斯多鲁单抗的总血清浓度与血清补体活性之间的关系，现已发现，<55μg/mL的总血清特斯多鲁单抗的浓度导致血清补体活性低于完全抑制。因此，55-100μg/mL的特斯多鲁单抗的最小总血清浓度足以确保补体活性的抑制。
实例2：
对于肾移植后预防抗体介导的排斥(AMR)的2期研究，将招募两组处于发生AMR的高或中度风险下的、预致敏肾移植受者(KTR)。将根据如通过其预先存在的供体特异性抗体浓度(DSA)和基于B细胞流式细胞术交叉配型(BFXM)的免疫风险功能评估所定义的免疫风险来登记48名KTR。这两组除了接受常规免疫抑制疗法以及局部移植前和移植后脱敏外，还将接受用特斯多鲁单抗进行的相同治疗方案。
在移植时，在同种异体移植物血管重建和脱夹之前，使用40mg/kg的体重调节剂量的特斯多鲁单抗，经由静脉内(IV)输注施用特斯多鲁单抗。该初始剂量之后是20mg/kg的两个(2)周剂量的静脉内特斯多鲁单抗，随后是每2周静脉内施用20mg/kg特斯多鲁单抗的维持期。核心治疗期将持续12个月，并且随后是24个月的无特斯多鲁单抗治疗的随访期，总研究持续时间长达36个月。特斯多鲁单抗在该2期试验中的功效将通过移植后12个月的急性和慢性AMR的发生率来测量。
人群
根据如通过商业上可获得的基于Luminex的固相多重珠测定(SAB)所测量的在移植时的移植前DSA和如通过当地HLA实验室所测量的B细胞流式细胞术交叉配型(BFXM)来选择预致敏的肾移植候选者。
高风险候选者被定义为CDC交叉配型阴性、SAB MFI(如在移植当天确定的)大于5000且BFXM大于250的那些人，而中度风险候选者将被定义为CDC交叉配型阴性、SAB MFI(如在移植当天确定的)为3000至5000且BFXM小于250的那些人。
给药方案
在血管重建之前将施用40mg/kg的诱导剂量的特斯多鲁单抗以在将同种异体移植物暴露于受者的预先形成的抗HLA抗体之前确保完全C5阻断。在移植时40mg/kg静脉内的该诱导剂量之后将是20mg/kg的两个(2)周剂量的特斯多鲁单抗以结合同种异体移植物中的任何剩余供体C5并抑制血清中的受者C5。此后，计划对所有登记的KTR进行使用每2周20mg/kg静脉内特斯多鲁单抗的维持方案，以结合新合成的受者C5并抑制末端补体激活。此外，在血浆交换疗法和/或IVIG之后可能需要补充施用特斯多鲁单抗，以便借助于这些治疗方法替换从血管腔隙去除的特斯多鲁单抗。在前三周，补充施用为20mg/kg。然后，补充施用为10mg/kg。
治疗持续时间
2期试验包括12个月的核心治疗期和24个月的随访期，总研究持续时间长达36个月。
主要和次要终点
在高风险和中度风险的KTR中评估相同的主要和次要终点。主要终点包括移植后第12个月，特斯多鲁单抗对AMR的安全性、耐受性和发病率的影响。次要终点包括移植肾小球病(TG)的发病率以及scAMR的发病率，并且复合功效失败终点被定义为：AMR，在有/无失访的情况下移植物失功或死亡连同TG，在移植后第12个月在有/无失访的情况下移植物失功或死亡。